眾所周知，隨著年齡的增長，神經干細胞 (NSC) 會發生與年齡相關的變化，包括代謝異常、蛋白質穩態失衡、線粒體功能障礙、遺傳穩定性降低，更明顯的是增殖和分化能力下降。這些變化可能導致與年齡相關的神經退行性疾病的發展，如阿爾茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)。在這些情況下，疾病特異性病理變化可能與與年齡相關的NSC改變相互作用，導致神經發生受損，從而進一步導致認知、情緒和運動能力下降。

基于這些變化，針對神經發生的潛在療法和基于干細胞的療法可能會恢復NSC的功能并替換退化的神經元，旨在改善這些神經退行性疾病中的功能衰退。

從浙大二院的文獻看神經干細胞移植，如何改寫衰老與神經退行性疾病的未來

近期，浙大二院在國際知名期刊雜志“Ageing and Neurodegenerative Diseases”（衰老與神經退行性疾病）發表了一篇“Advances in neural stem cells in aging and age-related neurodegenerative diseases”（神經干細胞在衰老及年齡相關神經退行性疾病中的研究進展）的文獻綜述。

先前研究表明干細胞療法（包括干細胞移植和干細胞分泌體療法）在神經退行性疾病治療中顯示出巨大潛力，本篇文章旨在深度解析神經干細胞在衰老過程中的動態變化，以及其在阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神經退行性疾病中的潛在治療作用。

背景及意義

干細胞，作為生命微觀世界里的神奇 “種子”，在人體多種組織類型，從柔軟的皮膚到復雜的肝臟，乃至最為神秘的大腦的發育、更新與再生進程中，都扮演著無可替代的關鍵角色。

不過，干細胞家族內部并非整齊劃一。不同類型的干細胞，在自我更新能力與分化潛力上，存在著顯著的差異。其中，神經干細胞（NSC）就顯得尤為特別。與皮膚、肝臟等組織中活躍的干細胞不同，神經干細胞通常處于相對靜止的狀態，就像安靜沉睡的 “睡美人”，在正常條件下極少分裂，甚至長時間不分裂 。

曾經，神經發生僅存在于早期發育階段是主流觀點。然而，科學的探索總是不斷打破固有認知。越來越多的證據表明，神經發生其實會持續到成年期，盡管其發生的速度相較于早期發育階段大幅降低，并且僅局限于特定的大腦區域。在這些特定區域中，神經干細胞默默發揮著作用。它們在原位分裂，為海馬齒狀回（DG）的顆粒下區（SGZ）和側腦室的腦室下區（SVZ）帶來新的神經元。

隨年齡增長，神經干細胞積累損傷，數量與功能下降，包括代謝、線粒體功能等改變及增殖分化減少。深入研究其年齡相關變化機制，或為神經退行性疾病提供新治療靶點。

在此，我們將神經干細胞研究領域的最新進展分為兩個部分進行總結。

• 第一部分 “健康老齡化中神經發生與神經干細胞變化的調控”，主要探討了在健康老齡化進程里，成體神經發生以及神經干細胞所發生變化的調控機制。
• 第二部分 “衰老與年齡相關神經退行性疾病中的衰老和神經干細胞”，著重闡述了與年齡增長以及疾病相關聯的神經干細胞變化情況，同時還涵蓋了針對阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎縮側索硬化癥（ALS）和亨廷頓病（HD）等神經退行性疾病，以NSC為核心的潛在治療方法。

期望通過這樣的總結，能夠為后續關于神經干細胞的機制研究以及臨床治療的進一步發展，提供全新的思路與深刻的見解。

健康衰老過程中神經發生和神經干細胞變化的調控

一、成年神經發生的調控機制

內在調控因素：

• 轉錄因子（如ZEB1、KLF9、BCL6）調控干細胞增殖分化
• 細胞周期調控蛋白（周期素/CDK/Rb蛋白）控制神經干細胞退出細胞周期
• 表觀遺傳修飾（DNA甲基化/組蛋白修飾）通過基因沉默影響神經發生

外在調控網絡：

• 微環境影響：神經遞質（5-HT/多巴胺/乙酰膽堿）、生長因子（BDNF/VEGF）、激素（性激素/皮質醇）
• 外部環境因素：咖啡因/腸道菌群/運動/環境刺激促進神經發生
• 病理狀態抑制：慢性壓力/抑郁癥/神經退行性疾病（AD/PD）

神經回路調控：

• 海馬依賴性學習任務通過長時程增強促進新生神經元整合
• 下丘腦等腦區神經元活動可遠程調控海馬神經發生

二、神經干細胞與健康老齡化

衰老相關退行特征：

• 增殖能力下降：靜止期延長/自我更新受損
• 分化失衡：星形膠質細胞分化傾向增加
• 代謝異常：線粒體功能障礙/氧化應激累積

分子層面改變：

• 表觀遺傳失調：啟動子可及性降低/神經發生關鍵基因沉默
• 蛋白質穩態破壞：自噬功能受損導致異常蛋白聚集
• 微環境惡化：神經營養因子減少/慢性神經炎癥加劇

功能衰退后果：

• 新生神經元整合能力下降（突觸傳遞異常/突觸丟失）
• 損傷修復響應能力減弱

此外，腦中的NSC功能和神經發生受到嚴格調控。衰老的NSC具有增殖減少、分化不平衡、表觀遺傳變化、代謝改變和微環境神經炎癥等特點。這些變化導致神經發生減少，從而影響學習、記憶、情緒調節以及腦損傷或患病后的細胞修復和補充（圖1）。了解這些機制對于制定干預措施以減輕神經退行性疾病的功能衰退至關重要。

神經發生的調節包括內在因素（轉錄因子、細胞周期調節劑、表觀遺傳修飾）、外在因素（神經遞質、神經營養和生長因子、激素、神經炎癥和其他外部因素）、神經回路活動和病理狀況。在衰老過程中，NSC表現出增殖減少、分化不平衡（有利于神經膠質生成并阻止神經發生）、與年齡相關的表觀遺傳修飾、利基信號改變（支持因素減少和慢性炎癥）、蛋白質穩態和自噬改變以及對損傷和疾病的反應下降。

三、干預策略與研究前沿

新型檢測技術：

• CRISPR-Cas9結合譜系追蹤實現干細胞動態可視化
• 單細胞測序解析衰老微環境異質性

再生醫學策略：

• 飲食/運動干預調節代謝-免疫軸
• 微生物組移植改善神經營養微環境
• 部分重編程技術逆轉細胞衰老表型

基因編輯應用：

• 靶向修正AD相關APP基因突變
• 導入神經營養因子基因增強再生能力
• 當前挑戰：脫靶效應/倫理問題待解決

年齡相關神經退行性疾病中的神經干細胞（NSCs）變化

在與年齡相關的神經退行性疾病中，NSC隨年齡的變化可能與這些疾病中的不同病理變化相互作用或受其影響。更好地了解疾病狀態下NSC的變化、其機制以及潛在療法的優缺點將有利于治療這些疾病。

目前有針對神經發生的藥物和非藥物干預措施，以及基于干細胞的療法。目前基于干細胞的療法包括細胞移植、干細胞分泌組療法和干細胞基因編輯。

干細胞移植治療：

細胞移植是將干細胞或分化細胞移植到腦內，直接替代受損的神經元或神經膠質細胞。近年來，干細胞移植治療神經退行性疾病取得了巨大進展，正在成為最有前途的治療方法之一。

首先，干細胞移植根據細胞來源可分為兩類：

• 同種異體移植：胎兒多能胚胎干細胞（ESCs）為主，但面臨供體稀缺、免疫排斥及倫理爭議。
• 自體移植：誘導多能干細胞（iPSCs）可降低免疫風險，但體外擴增可能改變細胞免疫原性。

輸送方式：

• 其次，干細胞移植的給藥方式主要依靠直接注射。腦內或神經內注射靶向性強，但有神經并發癥或神經損傷的風險；鞘內或腦室內注射雖然可以直接進入腦脊液，但存在細胞滯留和脫靶效應的問題。此外，可采用微創手術減少損傷。鼻腔給藥干細胞是非侵入性的，但吸收率不穩定。

安全性評估：

• 第三，干細胞移植的安全性和有效性評估在臨床試驗中具有重要意義。
• 手術后立即密切監測死亡和其他急性嚴重并發癥，并在12個月或更長時間內持續檢查致瘤性和不良分布等慢性并發癥。使用特異性示蹤劑的成像技術評估移植后細胞的存活率和功能。可以通過臨床量表和認知或運動功能測量以及一系列影像學和液體生物標志物檢查來評估治療的長期療效。

干細胞分泌組治療：

• 干細胞分泌體療法利用神經干細胞分泌的各種生物活性分子，如生長因子、細胞因子和細胞外囊泡，促進神經修復、再生、抗炎，增強血腦屏障功能。
• 挑戰：活性分子提取困難、劑量標準化難、分泌物穩定性差導致療效波動。

干細胞基因編輯治療：

• 干細胞基因編輯是指干細胞治療與基因編輯技術的結合，如上文所述，可將特定基因引入NSC，使其在移植后表達治療性蛋白或因子，從而提高治療的精準度或降低免疫攻擊的可能性。

在下一部分中，我們將詳細討論神經干細胞在針對與年齡相關的神經退行性疾病的神經發生的潛在治療方法。

神經干細胞移植治療阿爾茨海默病

AD是老年人群中最常見的一種癡呆癥，臨床表現為進行性認知衰退和行為異常，病理特征為β淀粉樣蛋白（淀粉樣β）斑塊、過度磷酸化的tau神經原纖維纏結和神經元丟失。

一、阿爾茨海默病（AD）的病理特征

臨床與病理標志：

• 進行性認知衰退與行為異常
• 腦內β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊、過度磷酸化tau蛋白形成的神經原纖維纏結、神經元大量丟失

神經發生的衰退：

• 海馬神經發生隨年齡顯著下降（早于Aβ斑塊或tau纏結出現）
• 神經母細胞（DCX+/PCNA+）數量減少，新生神經元成熟受阻
• 神經干細胞（NSCs）分化失衡：偏向膠質細胞生成而非神經元生成

二、AD病理機制與神經發生的關聯

Aβ毒性作用：

• 通過下調miR-132抑制神經前體細胞增殖與分化
• APP/γ-分泌酶系統異常促進膠質分化（如早老素1突變通過Notch信號缺陷導致神經發生過早終止）

Tau蛋白病理：

• 過度磷酸化tau在GABA能中間神經元積累→局部神經網絡過度激活→神經發生缺陷與星形膠質增生
• Tau缺失或抗聚集突變可促進神經發生

神經炎癥：

• Aβ/tau激活膠質細胞→促炎因子（IL-1β、IL-6）釋放→抑制神經發生的各階段（增殖/分化/突觸形成）
• 外周炎癥（如新冠病毒感染）亦可損害海馬神經發生

表觀遺傳異常：

• AD患者海馬DNA甲基化模式改變（涉及神經發育相關基因）
• 類器官模型中胎兒期組蛋白標記區域5-羥甲基胞嘧啶顯著變化

微環境惡化：

• 神經營養因子（BDNF/IGF-2/TGF-β）水平失調
• 血管功能障礙（內皮異常/血漿成分改變）加劇神經發生抑制

三、靶向神經發生的AD治療策略

藥物干預：

• Aβ靶向：γ-分泌酶調節劑（CHF5074）恢復神經發生
• 抗炎：NLRP3抑制劑（JC124）減少小膠質激活
• 營養支持：姜黃素（激活Wnt/BDNF）、維生素D、Ω-3脂肪酸

非藥物干預：

• 運動療法：通過釋放組織蛋白酶B/鳶尾素等提升BDNF，血漿移植實驗顯示認知改善
• 光生物調節：促進CD4+ T細胞釋放IFN-γ/IL-10調控神經發生
• 光遺傳刺激：激活下丘腦乳頭體上核增強海馬神經發生

神經干細胞移植

• NSC移植已被用于補充海馬中減少的NSC庫，以改善AD中的認知障礙。旨在改善微環境或采用不同給藥方法的治療方法，如藥理學抑制天冬酰胺內肽酶、納米材料制劑和鼻內移植，可用于提高NSC移植的療效。
• 國內外臨床研究：干細胞治療阿爾茨海默病患者癥狀具有積極作用
• 分泌組治療：NSC來源細胞外囊泡（含抗炎/神經營養因子）作為“無細胞療法”，這些細胞外囊泡中的RNA和蛋白質具有抗凋亡、抗氧化、抗炎和神經發生特性，可能增強海馬神經發生，減輕Aβ積累，防止突觸丟失，改善AD大腦的認知功能。

其他針對神經干細胞的年輕化策略也應用于阿爾茨海默病（AD）的治療。例如，達沙替尼和槲皮素，這兩種經美國食品藥品監督管理局批準的 “衰老細胞裂解劑” 組成的合劑，據報道可用于選擇性清除與β- 淀粉樣蛋白（Aβ）相關的衰老少突膠質前體細胞，減輕神經炎癥和Aβ 負擔，并最終改善AD小鼠的認知缺陷。圖2展示了AD中神經干細胞的年齡相關變化、針對神經干細胞的潛在療法及其優缺點。

藥理學（針對Aβ和tau、神經炎癥和改善微環境信號的藥物）、非藥物干預（運動、光生物調節、光遺傳刺激）和基于干細胞的療法顯示出改善AD神經發生的潛力。

神經干細胞移植治療帕金森病

帕金森病的臨床特征是帕金森病運動癥狀，包括運動遲緩、肌肉僵硬、靜止性震顫、姿勢和步態障礙，以及非運動癥狀，例如嗅覺功能障礙、認知障礙、精神癥狀、睡眠障礙等。

帕金森病的臨床癥狀：

• 運動癥狀：運動遲緩、肌肉強直、靜止性震顫、姿勢和步態障礙。
• 非運動癥狀：嗅覺功能障礙、認知障礙、精神癥狀、睡眠障礙等。

帕金森病的神經發生相關情況：部分研究表明患者及嚙齒動物模型大腦存在成體神經發生失調，也有研究稱神經干細胞增殖無變化。患者大腦特定細胞密度增加、形態異常且新生神經元成熟有缺陷。不同腦區神經發生缺陷可能與非運動癥狀相關。

帕金森的發病機制：

• 多巴胺信號缺陷與α-突觸核蛋白毒性：黑質致密部多巴胺能神經元缺失，多巴胺信號對神經發生重要，其缺陷減少神經干細胞增殖；α-突觸核蛋白異常聚集，影響細胞過程、神經元分化及存活，還影響嗅覺系統神經發生。
• 遺傳因素：SNCA、LRRK2、Parkin、PINK1等基因是發病遺傳風險因素，影響突觸、線粒體功能及神經發生，如LRRK2-G2019S突變、Parkin 基因敲除、PINK1缺陷各有相應不良影響。
• 神經炎癥：與發病機制有關，錯誤折疊的α-突觸核蛋白激活小膠質細胞引發炎癥。同時，炎癥在調節神經發生和多巴胺能分化中起關鍵作用。
• 生態位信號受損：接觸農藥等環境因素是風險因素，影響神經發生；循環激素如未酰化胃饑餓素可調節神經發生，且在帕金森病癡呆患者中水平失調。

針對帕金森病神經發生的潛在療法

• 藥物治療：調節多巴胺能系統、激素信號或提供神經保護作用的藥物增強神經發生，如多巴胺D2/D3受體激動劑、合成雌激素相關受體γ配體、胰高血糖素樣肽1、神經節苷脂GD3和GM1、富含miR-124-3p的小細胞外囊泡等。
• 非藥物干預：運動、環境富集（體育鍛煉、認知刺激、社交互動）、電針等調節神經發生。

干細胞移植在帕金森病（PD）治療中的應用

間充質干細胞療法：缺氧預處理的嗅黏膜間充質干細胞通過脊髓內移植，分泌TGF-β改善PD動物模型和患者的神經功能恢復，機制可能與抗炎及神經營養支持相關。

2024年干細胞治療帕金森病最新研究進展盤點

多巴胺神經元替代治療：

• 干細胞來源：利用人類胚胎干細胞（ESC）或誘導多能干細胞（iPSC）分化的多巴胺能祖細胞/神經元，可修復黑質紋狀體回路，顯著改善動物模型的運動功能。

• 安全性驗證：腹側中腦祖細胞經39周毒性研究證實無致瘤性及不良反應，已進入中度PD患者的臨床試驗階段。
• 轉分化技術突破：將中腦星形膠質細胞原位轉化為多巴胺能神經元，直接重建神經回路、恢復多巴胺水平，展現逆轉運動障礙的潛力。圖3顯示了神經干細胞在帕金森病中的改變和針對神經干細胞的潛在療法及其優缺點。

藥理學（針對多巴胺信號傳導缺陷、改善微環境信號的藥物）、非藥物干預（運動、環境豐富、電針）和基于干細胞的療法顯示出改善PD神經發生的潛力。

神經干細胞移植治療漸凍癥

ALS是一種致命的神經退行性疾病，其特征是上、下運動神經元功能障礙，導致參與肢體運動、吞咽、言語和呼吸功能的隨意骨骼肌進行性無力。ALS的病理標志是轉錄反應DNA結合蛋白43 (TDP-43) 蛋白病。

神經發生改變：研究表明患者及動物模型中SVZ、SGZ 和嗅球的NSC增殖改變，TDP-43 Q331K敲入致DG未成熟神經元減少，表明成體神經發生受損。

2024年干細胞治療漸凍癥最新研究進展，距離治愈更近一步？

治療方法：

• 候選藥物GM6可上調Notch和Hedgehog信號，增加相關基因表達；
• 體育鍛煉能改善多項生理功能；
• 干細胞移植的臨床試驗已經進行并顯示出對ALS的治療潛力。最近的臨床試驗表明，鞘內注射的間充質干細胞可能通過分泌神經營養因子對減緩疾病進展產生有益作用。

神經干細胞移植治療亨廷頓舞蹈癥

病癥特點：亨廷頓舞蹈癥是一種常染色體顯性神經退行性疾病，由HTT基因CAG重復擴增引起，GABA能中棘神經元易受突變HTT毒性影響，導致運動、認知和精神癥狀，病情呈緩慢進行性衰退。

神經發生改變：R6/2小鼠模型顯示成人神經發生缺陷，發育中神經發生的染色體不穩定性致前腦神經元形態缺陷，擾亂神經回路功能。

治療方法：環境豐富和鍛煉可通過改善線粒體功能等對神經發生產生有益影響；從胎兒大腦中提取的NSC、iPSC、ESC以及從這些細胞衍生的祖細胞被用作亨廷頓氏病的細胞療法。這些細胞有望分化為中等棘狀神經元，從而改善亨廷頓氏病的運動功能。基因工程干細胞過度表達BDNF也被用于改善干細胞治療的效果。

總結

隨著年齡的增長，神經干細胞會發生一系列與年齡相關的變化，例如增殖減少、分化不平衡、表觀遺傳修飾改變、微環境信號受損、蛋白質穩態受損以及對損傷的反應降低。這些NSC變化可能在與年齡相關的神經退行性疾病（包括AD、PD、ALS和HD）的發展中發揮重要作用。這些疾病中的病理變化會影響NSC的增殖和分化，并導致表觀遺傳學改變、神經炎癥失調和神經營養因子水平下降，進一步導致認知、情緒和運動癥狀。

潛在的治療方法包括針對疾病特異性病理的藥物、神經營養調節劑、非藥物干預和基于干細胞的療法，它們可以調節大腦中的神經發生以替換退化的神經元并重建功能回路，從而減輕認知或運動衰退。

對于干細胞療法，表1總結了與年齡相關的神經退行性疾病的臨床試驗。

在浙大二院這篇文獻的指引下，我們看到了神經干細胞研究領域的蓬勃希望。從對衰老與神經退行性疾病發病機制的深入剖析，到為疾病治療策略帶來的全新突破，神經干細胞的研究成果正逐步重塑我們對這些疾病的認知與應對方式。

盡管目前仍面臨諸多挑戰，如干細胞移植的安全性、分化調控的精準性以及臨床轉化的復雜性等，但每一次探索與突破都在拉近我們與攻克這些疾病的距離。

隨著科研的不斷深入，徹底掌握這些治療方法的機制、優點和缺點對于明智的治療選擇至關重要，并且對于指導創新治療策略的開發至關重要。我們有理由相信，在不久的將來，神經干細胞技術將成為衰老與神經退行性疾病治療領域的中流砥柱，真正改寫患者的命運，為無數深受病痛折磨的人們帶來治愈的曙光，讓他們重獲健康與生活的美好，開啟人類對抗衰老與神經退行性疾病的嶄新時代。

參考資料：[1]:Zhong R, Huang W, Chen C, Zhang B, Pu J, Zhang F. Advances in neural stem cells in aging and age-related neurodegenerative diseases. Ageing Neur Dis. 2025;5:2. http://dx.doi.org/10.20517/and.2024.32

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