神經(jīng)退行性疾病嚴重侵蝕患者生活質(zhì)量，然其有效療法仍如晨星般稀缺。傳統(tǒng)治療多聚焦于癥狀緩解，難以觸及疾病根源。間充質(zhì)干細胞，因其兼具自我更新與多向分化潛能，成為再生醫(yī)學領(lǐng)域，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中備受矚目的候選者。

從76項研究看未來：MSC如何加速推進阿爾茨海默病、帕金森病的臨床轉(zhuǎn)化

為精準評估間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用價值，2026年2月21日，《Biomedicines》期刊發(fā)表了一項系統(tǒng)性綜述，題為“間充質(zhì)干細胞療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用”[1]。

該綜述通過對過往文獻的全面梳理，勾勒出該領(lǐng)域的核心圖景：總體而言，現(xiàn)有證據(jù)一致表明，間充質(zhì)干細胞及其衍生物對多種神經(jīng)退行性疾病具有疾病修飾作用。在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床前研究中，科學家們反復觀察到行為學結(jié)局的改善、神經(jīng)炎癥的減輕以及神經(jīng)保護效應(yīng)——這些獲益主要由MSCs的旁分泌信號所介導，而非源于直接的細胞替代。

該綜述并非簡單的羅列，而是旨在構(gòu)建一座從實驗室通往病床的認知橋梁。其對基于MSC的療法在上述四種疾病中的應(yīng)用進行了比較與轉(zhuǎn)化視角下的剖析，尤其著力于厘清兩條線索：一是區(qū)分確鑿的臨床前證據(jù)與仍顯單薄的早期臨床試驗結(jié)果；二是評估基于完整細胞的療法與基于分泌組的新型策略；三是探討旨在突破當前轉(zhuǎn)化障礙的前沿技術(shù)方案。

研究方法：循證篩選，嚴控標準

本研究恪守系統(tǒng)綜述的方法論圭臬，嚴格遵循PRISMA指南進行文獻檢索與篩選。研究團隊在PubMed數(shù)據(jù)庫中，針對2010年至2025年間發(fā)表的文獻展開系統(tǒng)檢索，通過構(gòu)建包含“間充質(zhì)干細胞”與“阿爾茨海默病”、“帕金森病”、“亨廷頓病”、“肌萎縮側(cè)索硬化癥”四大關(guān)鍵詞的檢索策略，初步鎖定485篇相關(guān)文獻（圖1）。

圖1：PRISMA流程圖，概括了選擇過程。

篩選過程采用多階段、標準化的流程。借助Rayyan網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序剔除重復文獻后，經(jīng)過標題與摘要的初步篩選，排除338篇；再經(jīng)由全文復篩，剔除71篇，最終將符合全部預(yù)設(shè)標準的76項研究納入分析。納入標準極為嚴格，僅限于涉及原始間充質(zhì)干細胞或其分泌組的體內(nèi)動物研究及臨床試驗，明確排除了體外研究、綜述、非英文發(fā)表，以及涉及基因修飾或分化干細胞的研究。

間充質(zhì)干細胞靶向神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療策略

干細胞因其自我更新、復制、再生與分化的內(nèi)在稟賦，正驅(qū)動著科學家探尋其干預(yù)神經(jīng)退行性疾病的有效方案。下文將分述MSC在四種典型疾病中的研究進展。

間充質(zhì)干細胞與阿爾茨海默病：從病理靶向到臨床曙光

阿爾茨海默病（AD）是神經(jīng)退行性疾病中最常見的類型之一，主要影響老年人群。臨床上，AD與癡呆癥相關(guān)，其特征是進行性記憶喪失和一個或多個認知領(lǐng)域的損害。退行性變主要影響海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元，包括谷氨酸能和膽堿能神經(jīng)元群，導致記憶喪失和認知能力下降（圖2）。

圖2：主要神經(jīng)退行性疾病的病理生理機制和臨床特征。側(cè)邊欄概述了從細胞功能障礙到特定神經(jīng)元丟失以及隨后臨床表現(xiàn)的進展過程。

針對AD的治療，MSC的切入點直指其兩大核心病理特征：β-淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑，以及Tau蛋白過度磷酸化纏結(jié)而成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。這些病理改變不僅直接破壞突觸通訊，更激活小膠質(zhì)細胞與星形膠質(zhì)細胞，誘發(fā)慢性神經(jīng)炎癥，釋放炎癥因子與活性氧，加劇神經(jīng)元損傷。

此外，可溶性Aβ與Tau寡聚體亦具顯著神經(jīng)毒性，可引致線粒體功能障礙與膜通透性改變。鑒于現(xiàn)有療法僅能緩解癥狀，而針對Aβ與Tau的靶向藥物臨床試驗尚未取得理想突破，MSC療法因其多靶點作用的潛力而備受矚目。

豐富的臨床前研究為MSC治療AD提供了堅實的證據(jù)鏈。在多種AD動物模型中，無論通過海馬內(nèi)、腦室內(nèi)、鼻腔或靜脈途徑給予不同來源的MSCs或其衍生物，研究者均觀察到一致的治療效果：Aβ負荷降低、斑塊形成減少、神經(jīng)炎癥得到調(diào)節(jié)（小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉(zhuǎn)變）、Tau蛋白過度磷酸化水平下降，最終體現(xiàn)為動物空間學習與記憶能力的改善。

機制研究表明，這些獲益主要依賴于MSC的旁分泌效應(yīng)——通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)分子與細胞外囊泡，發(fā)揮神經(jīng)保護、突觸維持與促進神經(jīng)發(fā)生的作用，而非依賴細胞的長期植入與替代（圖3）。

圖1：MSC來源及其在神經(jīng)退行性疾病 (ND) 中的治療機制示意圖。給藥后，MSC 主要通過釋放生物活性分泌組發(fā)揮作用，該分泌組由細胞外囊泡 (EV)、生長因子和免疫調(diào)節(jié)細胞因子組成。深藍色曲線箭頭表示從不同來源獲取MSC，而綠色箭頭表示MSC或其分泌組的作用機制。

在臨床轉(zhuǎn)化方面，針對AD的MSC療法已從早期安全性試驗邁向更高級的研究階段。

2021年，一項針對阿爾茨海默病的I期臨床試驗顯示，通過Ommaya儲液囊向側(cè)腦室重復注射三次人臍帶血間充質(zhì)干細胞 (hUCB-MSCs) 是可行的，且相對安全，耐受性良好。目前，我們正在對參與IIa期試驗的患者進行一項長期隨訪研究，希望在研究完成后，能夠更深入地了解MSC阿爾茨海默病療法的臨床療效。

向阿爾茨海默病癡呆患者腦室內(nèi)注射人臍帶血間充質(zhì)干細胞：一項 I 期臨床試驗

2025年，一項針對同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）療法Laromestrocel的IIa期隨機對照試驗，在49名輕度AD患者中證實了其安全性，并初步觀察到療效信號，包括聯(lián)合治療組腦與海馬萎縮減緩以及臨床評分改善，且這種結(jié)構(gòu)保護與認知功能相關(guān)。然而，該試驗樣本量較小且持續(xù)時間僅為39周。

必須正視的是，當前從早期臨床試驗中獲得的證據(jù)強度，尚無法與臨床前模型的豐碩成果相媲美。大量動物研究在高度可控條件下一致證實MSC能改善認知、減輕病理，但這些發(fā)現(xiàn)未必能完全外推至復雜的人類疾病。目前的臨床證據(jù)仍主要集中于以評估安全性與可行性為首要目標的I期和早期II期試驗，樣本量小。

盡管認知功能穩(wěn)定、腦萎縮減緩等信號令人鼓舞，但仍處于探索階段，無法得出關(guān)于確切療效的確定結(jié)論。因此，在解讀臨床前研究的積極結(jié)果時須保持審慎，同時必須強調(diào)開展更大規(guī)模、更具針對性且長期隨訪的臨床試驗，以驗證該療法在AD中的轉(zhuǎn)化潛力。

間充質(zhì)干細胞與帕金森病：療效信號與試驗困局

MSC在帕金森病治療中的潛力，根植于針對其核心病理機制的廣泛臨床前探索。PD的主要特征是由α-突觸核蛋白異常積聚所導致的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元進行性喪失，進而引發(fā)運動功能障礙。

大量來自毒素誘導與基因修飾動物模型的證據(jù)表明，基于MSC的療法能有效減輕多巴胺能神經(jīng)元退化、減少神經(jīng)炎癥并改善運動表現(xiàn)。這種治療效果主要歸因于MSC的旁分泌作用——通過釋放腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等分子，保護神經(jīng)元、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，并減少α-突觸核蛋白聚集，從而對疾病的多重病理特征產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

基于這些臨床前發(fā)現(xiàn)，早期人體臨床試驗已初步驗證了MSC療法在PD患者中的安全性與可行性。

2021年，一項單中心、開放標簽、劑量遞增的I期臨床試驗，納入20名輕度至中度PD患者，評估單次靜脈輸注的安全性與耐受性。該研究達到了主要安全性終點，表明輸注安全、耐受性良好且無免疫原性。在探索性療效方面，最高劑量組顯示出最顯著的臨床獲益，第52周時統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）運動評分持續(xù)降低。從生物學角度看，這種臨床改善伴隨著外周炎癥標志物減少與BDNF水平升高的強效免疫調(diào)節(jié)作用。

基于I期結(jié)果，2025年，研究者進一步開展了一項II期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入45例患者，評估重復靜脈輸注異體BM-MSC的療效。受試者被隨機分配接受3次活性藥物、2次活性藥物（首次為安慰劑）或3次安慰劑輸注，每次間隔18周，持續(xù)36周。該研究達到了主要終點，再次證實安全性，未報告嚴重不良事件或免疫原性。

然而，該II期試驗揭示了一個令人困惑的矛盾：接受兩次輸注的組別，其療效顯著差于安慰劑組，改善甚微。此外，對照組中觀察到的顯著安慰劑效應(yīng)，使結(jié)果解讀更為復雜。其他局限性包括單中心設(shè)計限制了結(jié)果的普遍適用性，以及樣本量較小。

這一現(xiàn)象深刻揭示了當前研究的復雜性：盡管高頻輸注組呈現(xiàn)積極結(jié)果，但劑量-反應(yīng)關(guān)系的非線性、安慰劑效應(yīng)的干擾，以及患者異質(zhì)性、給藥方案標準化不足等問題，都使得現(xiàn)有臨床證據(jù)難以與高度一致的臨床前研究相匹配。因此，盡管臨床前與早期臨床研究均顯示積極信號，但MSC治療PD的確切療效，仍需通過更大規(guī)模、設(shè)計更嚴謹、隨訪時間更長的多中心隨機對照試驗來加以驗證與確認。

亨廷頓病：臨床前潛力與轉(zhuǎn)化斷層

間充質(zhì)干細胞在治療亨廷頓病方面的研究策略，并非直接針對其根本的遺傳病因——突變的亨廷頓蛋白，而是致力于減輕由其引發(fā)的下游病理過程。HD是由HTT基因CAG重復序列擴增導致的顯性遺傳病，主要引起紋狀體GABA能神經(jīng)元進行性退化，并伴隨興奮性毒性、線粒體功能障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏及神經(jīng)炎癥等多重機制。

因此，基于MSC的治療旨在通過其旁分泌作用，提供神經(jīng)營養(yǎng)支持、調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥環(huán)境，從而延緩神經(jīng)元死亡與疾病進展，而非修正潛在的基因缺陷。

來自多種HD轉(zhuǎn)基因動物模型的臨床前研究為MSC療法的有效性提供了證據(jù)。研究表明，通過紋狀體內(nèi)移植或鼻內(nèi)給藥等方式施用MSCs，可在一定程度上保護紋狀體結(jié)構(gòu)、改善運動協(xié)調(diào)性，并延緩疾病進展。其作用機制主要與減少細胞凋亡和神經(jīng)炎癥、上調(diào)BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子水平有關(guān)。然而，研究結(jié)果亦顯示出一定異質(zhì)性，例如對認知功能的改善效果通常有限，這可能與動物模型、細胞來源及給藥策略的差異有關(guān)。

肌萎縮側(cè)索硬化癥：短暫改善與重復給藥的需求

間充質(zhì)干細胞在治療肌萎縮側(cè)索硬化癥方面的應(yīng)用，主要基于其針對運動神經(jīng)元進行性死亡的神經(jīng)保護與免疫調(diào)節(jié)作用。

ALS是一種致死性極高的神經(jīng)退行性疾病，其特征為運動神經(jīng)元選擇性喪失，導致肌肉無力、萎縮直至呼吸衰竭。盡管其確切機制尚不完全明確，但基于SOD1等動物模型的研究表明，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應(yīng)激、谷氨酸興奮性毒性和神經(jīng)炎癥等均參與其中。

因此，MSC治療策略并非直接修復遺傳缺陷，而是利用其旁分泌功能，通過分泌BDNF、GDNF和抗炎細胞因子，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞和T細胞的異常活化，保護運動神經(jīng)元免受興奮性毒性與氧化應(yīng)激的損害。

來自ALS轉(zhuǎn)基因動物模型的臨床前研究為MSC療法的有效性提供了豐富證據(jù)。系統(tǒng)評價與薈萃分析顯示，MSC移植能夠顯著延緩疾病發(fā)病、減緩臨床進展并延長生存期。這些益處在鞘內(nèi)、腦室內(nèi)、鼻內(nèi)和靜脈等多種給藥途徑后均被觀察到，其作用機制主要涉及免疫調(diào)節(jié)、減少神經(jīng)炎癥以及促進脊髓血管修復。

在臨床轉(zhuǎn)化方面，早期人體試驗已初步證實了MSC療法在ALS患者中的安全性與可行性。

2016年，一項II期開放標簽臨床試驗表明，重復鞘內(nèi)注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞安全且耐受性良好。在療效方面，該研究觀察到部分患者疾病進展速度顯著降低，且臨床獲益與給藥頻率相關(guān)，提示需重復給藥以維持效果。其他早期臨床試驗亦證實，脊髓內(nèi)自體BM-MSC輸注在數(shù)月至數(shù)年的隨訪期間未出現(xiàn)嚴重移植相關(guān)毒性或腫瘤形成。此外，26例患者接受鞘內(nèi)BM-MSC輸注后，疾病進展暫時減緩，且許多患者的用力肺活量在數(shù)月內(nèi)保持穩(wěn)定。

2021年P(guān)etrou等人開展的一項單中心、開放標簽II期臨床試驗，納入20名患者，評估重復鞘內(nèi)注射自體BM-MSC的安全性與有效性。結(jié)果表明，該療法安全且耐受性良好，未發(fā)生與MSC給藥直接相關(guān)的嚴重不良事件。療效方面，研究報告稱疾病進展速度顯著降低；許多患者被歸類為有效應(yīng)答者，與治療前導入期相比，他們的ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）評分斜率改善更為顯著，部分患者甚至表現(xiàn)出實際的臨床改善。

值得注意的是，該研究強調(diào)，臨床獲益似乎是短暫的，并且與給藥頻率相關(guān)，注射間隔越短，療效越顯著，這表明需重復給藥周期以維持治療效果。類似的重復鞘內(nèi)注射方案在12個月內(nèi)亦顯示出可接受的安全性。

臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸：為何MSC療法遲遲未能普及？

盡管間充質(zhì)干細胞在臨床前研究與早期臨床試驗中展現(xiàn)出良好的安全性與多靶點生物活性，但其向臨床的規(guī)模化轉(zhuǎn)化仍橫亙著多重屏障。

其一，生物利用度不足。MSCs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的存活率低、歸巢效率差，全身給藥后大量細胞滯留于外周器官，且難以穿透血腦屏障，導致抵達靶區(qū)的細胞數(shù)量遠不足以發(fā)揮預(yù)期效應(yīng)。

其二，產(chǎn)品異質(zhì)性顯著。MSCs本身存在顯著的異質(zhì)性——不同組織來源、供體特征、培養(yǎng)條件等因素均會影響其分泌譜與治療效力，使得各研究結(jié)果難以直接比較，臨床療效也因此出現(xiàn)較大差異。

其三，給藥策略缺乏標準化。臨床前研究中給藥方案缺乏系統(tǒng)的劑量-反應(yīng)評估，導致人體試驗的劑量與途徑多為經(jīng)驗性選擇，進一步削弱了轉(zhuǎn)化研究的可靠性。

其四，機制理解與監(jiān)管框架尚不完善。由于對MSCs作用機制的理解尚不完全，缺乏能夠反映其功能異質(zhì)性的效力檢測方法和統(tǒng)一的監(jiān)管框架，這使得MSCs作為復雜生物制品的臨床開發(fā)難以獲得可比性數(shù)據(jù)。這些因素共同導致目前尚無足夠證據(jù)支持MSCs在神經(jīng)退行性疾病中的確切療效，因此遲遲未能實現(xiàn)大范圍臨床應(yīng)用。

未來方向：聚焦關(guān)鍵環(huán)節(jié)，突破轉(zhuǎn)化壁壘

為突破上述瓶頸，未來研究需從多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)協(xié)同發(fā)力。

一是優(yōu)化細胞的存活與靶向能力。通過預(yù)處理或基因修飾等技術(shù)，增強MSCs在病變微環(huán)境中的適應(yīng)性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)歸巢效率，從根本上提升其生物利用度。

二是推動從細胞療法向分泌組療法的轉(zhuǎn)變。基于細胞外囊泡的療法可規(guī)避細胞存活與歸巢的限制，同時保留旁分泌效應(yīng)，有望實現(xiàn)更微創(chuàng)、更可控的治療。

三是建立標準化的研究框架。明確不同來源MSCs的“適用性”特征，根據(jù)疾病病理機制合理選擇細胞類型，并系統(tǒng)評估劑量-反應(yīng)關(guān)系，以優(yōu)化給藥方案。

四是開發(fā)機制驅(qū)動的效力檢測方法。將免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)營養(yǎng)等核心功能與具體疾病通路關(guān)聯(lián)，形成統(tǒng)一的監(jiān)管評估體系，為臨床開發(fā)提供可比性數(shù)據(jù)。

五是擴大臨床試驗規(guī)模。注重患者分層與長期隨訪，驗證療效并推動治療方案的標準化與可擴展性，為最終臨床應(yīng)用奠定堅實基礎(chǔ)。

總結(jié)與展望

本綜述系統(tǒng)梳理了間充質(zhì)干細胞在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病與肌萎縮側(cè)索硬化癥等神經(jīng)退行性疾病中的研究脈絡(luò)。盡管早期臨床試驗證實了MSCs的安全性，并觀察到一些生物學效應(yīng)，但后期試驗匱乏，臨床療效有限，主要受限于細胞存活率低、歸巢效率差、產(chǎn)品異質(zhì)性大、劑量方案不明確以及缺乏效力檢測標準等問題。

展望未來，隨著對MSCs作用機制理解的深入，結(jié)合預(yù)處理、基因修飾、分泌組技術(shù)以及標準化研究框架的建立，有望開發(fā)出更精準、高效且微創(chuàng)的治療策略。特別是基于細胞外囊泡的療法與非侵入性給藥途徑的探索，將為神經(jīng)退行性疾病的干預(yù)提供新的可能。

最終，通過多學科協(xié)作與規(guī)范化臨床轉(zhuǎn)化，MSCs及其衍生物或?qū)⒊蔀檫@類復雜疾病治療圖景中的重要組成部分。

參考資料：

[1]:Trabulo, A.; Sousa, P.; Alvites, R.; Maurício, A.C. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies Applied in Neurological Diseases: A Systematic Review. Biomedicines 2026, 14, 475. https://doi.org/10.3390/biomedicines14020475

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