核心速覽：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）通過免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化、促再生及鐵死亡調(diào)控四重機(jī)制，在肝病治療中展現(xiàn)獨(dú)特價(jià)值。臨床研究證實(shí)，MSC可改善酒精性肝硬化患者Child-Pugh評分（下降2-3分）及白蛋白水平（提升15%-20%）；在肝衰竭中，異體MSC輸注將24周生存率從55.6%提升至73.2%；病理研究亦提供了纖維化逆轉(zhuǎn)的直接組織學(xué)證據(jù)（Laennec評分顯著降低）。安全性良好，未見致瘤性報(bào)告。當(dāng)前瓶頸在于歸巢效率低與細(xì)胞異質(zhì)性，工程化細(xì)胞外囊泡、基因編輯及AI標(biāo)準(zhǔn)化策略正推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化。

南方醫(yī)科大學(xué)最新綜述：間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)肝臟的核心機(jī)制與臨床進(jìn)展

01 引言：肝病治療的未滿足需求與MSC的潛力

肝病（包括肝硬化、病毒性肝炎、酒精性肝病、肝衰竭等）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一。終末期肝病的唯一根治手段是肝移植，但供體短缺、免疫排斥及高昂費(fèi)用限制了其廣泛應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞憑借其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性、多向分化潛能與旁分泌功能，在肝組織修復(fù)與疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出重要潛力。MSC并非作為“細(xì)胞替代物”直接分化為肝細(xì)胞，而是以“藥用信號細(xì)胞”的身份，通過協(xié)同網(wǎng)絡(luò)重塑病理微環(huán)境。

近期，由廣州南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院牽頭，聯(lián)合深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院、西安國際大學(xué)醫(yī)學(xué)院共同完成的研究綜述發(fā)表于《Frontiers in Medicine》（洛桑版），題為《利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病：從機(jī)制發(fā)現(xiàn)到臨床突破》^[1]。本文基于該綜述及其他關(guān)鍵臨床證據(jù)，系統(tǒng)梳理MSC治療肝病的機(jī)制、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及未來轉(zhuǎn)化策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在肝病治療中的作用并非依賴單一通路，而是通過協(xié)同網(wǎng)絡(luò)重塑病理微環(huán)境。MSCs并非僅作為細(xì)胞替代物，而是以“藥用信號細(xì)胞”的身份，通過四個(gè)層級協(xié)調(diào)組織修復(fù)：免疫調(diào)節(jié)、直接抗纖維化干預(yù)、促進(jìn)再生與新興代謝調(diào)控。

02 間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)肝臟修復(fù)的四大機(jī)制

一、免疫調(diào)節(jié)：重塑肝臟免疫微環(huán)境（圖1A）

MSCs通過固有免疫調(diào)節(jié)能力重塑肝臟微環(huán)境，其核心機(jī)制在于將巨噬細(xì)胞由促炎M1表型極化為抗炎修復(fù)型M2表型，這一過程依賴TSG-6、IL-10等可溶性因子。在IFN-γ與TNF誘導(dǎo)的炎癥環(huán)境下，MSCs上調(diào)PD-L1與IL-10，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生成，并通過IDO降解色氨酸抑制CD4+T細(xì)胞活化與增殖，同時(shí)下調(diào)CXCL9等趨化因子，阻斷T細(xì)胞遷移。

此外，MSC來源的細(xì)胞外囊泡（MSC-EVs）通過抑制MAPK/NF-κB通路中斷B細(xì)胞活化級聯(lián)反應(yīng)，而MSCs本身則通過Fas/FasL通路誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，并以IL-6/HGF依賴方式抑制單核細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞。上述機(jī)制形成正反饋回路，放大IL-10的生成，最終恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)（圖1A）。

二、抗纖維化活性：直接靶向肝星狀細(xì)胞（圖1B）

作為纖維化發(fā)生的核心驅(qū)動(dòng)因素，活化的肝星狀細(xì)胞（HSC）是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的主要治療靶點(diǎn)。

MSCs通過直接干預(yù)纖維化級聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對活化肝星狀細(xì)胞（HSCs）的抑制作用。MSCs及其細(xì)胞外囊泡可下調(diào)α-SMA、Col1α1及波形蛋白的表達(dá)，促使活化的HSCs恢復(fù)靜止?fàn)顟B(tài)，這一作用通過旁分泌FSTL1、HGF等因子進(jìn)一步增強(qiáng)。

與此同時(shí)，MSCs通過阻斷Notch信號通路、恢復(fù)STAT1/STAT3穩(wěn)態(tài)平衡，并下調(diào)Smo表達(dá)以抑制Hedgehog/SMO通路，從信號層面拮抗纖維化進(jìn)程。在基質(zhì)重塑方面，MSCs分泌MMP-1、MMP-9并下調(diào)TIMP，促進(jìn)已形成的膠原沉積降解（圖1B）。

三、促進(jìn)血管生成與肝細(xì)胞再生（圖1C）

為了促進(jìn)功能恢復(fù)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）提供關(guān)鍵的營養(yǎng)支持，刺激內(nèi)源性修復(fù)過程。它們釋放大量生物活性介質(zhì)，包括肝細(xì)胞生長因子（HGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和細(xì)胞外囊泡（EVs），這些介質(zhì)協(xié)同作用，刺激肝細(xì)胞增殖并促進(jìn)新生血管形成。

在急性肝衰竭中，該旁分泌功能可迅速抑制炎癥并阻止肝損傷進(jìn)展；經(jīng)基因工程過表達(dá)VEGF的MSCs可進(jìn)一步增強(qiáng)上述療效。此外，MSC-EVs通過富集lncEEF1G作為競爭性內(nèi)源RNA，調(diào)控miR-181a-5p/HGF軸，增強(qiáng)HSCs中HGF的表達(dá)，從而間接促進(jìn)肝細(xì)胞再生（圖1C）。

四、新興機(jī)制：鐵死亡調(diào)控與線粒體轉(zhuǎn)移（圖1D）

近期研究進(jìn)展揭示了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）與肝細(xì)胞之間復(fù)雜的代謝和細(xì)胞器水平相互作用，為治療提供了精準(zhǔn)的新靶點(diǎn)。

一方面，MSCs經(jīng)隧道納米管將功能性線粒體轉(zhuǎn)移至受損肝細(xì)胞，恢復(fù)GPX4活性與線粒體穩(wěn)態(tài)，抑制脂質(zhì)過氧化；另一方面，MSCs在鐵死亡調(diào)控中呈現(xiàn)雙重作用——臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（UC-MSC-EVs）通過外泌體BECN1通路選擇性誘導(dǎo)活化的HSCs發(fā)生鐵死亡，降低xc?/GPX4系統(tǒng)活性，而健康肝細(xì)胞不受影響。這種“鐵死亡-線粒體軸”既阻斷HSCs活化，又避免全身性鐵代謝紊亂，實(shí)現(xiàn)了肝細(xì)胞保護(hù)與纖維化靶向清除之間的平衡（圖1D）。

03、間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病的臨床試驗(yàn)

基于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的臨床試驗(yàn)已覆蓋多種主要肝臟疾病，包括肝硬化、病毒性肝炎、酒精性肝病、肝衰竭及肝移植并發(fā)癥（表1）。

細(xì)胞來源與給藥方案

目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的MSCs主要來源于骨髓、臍帶與脂肪組織。其中臍帶MSCs應(yīng)用最為廣泛，原因在于其取材無創(chuàng)、倫理爭議小、細(xì)胞活性強(qiáng)、增殖能力高，且免疫原性低，異體使用時(shí)基本無需配型，便于實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化批量制備，成本與質(zhì)量控制均優(yōu)于骨髓來源。

給藥方式以靜脈輸注為主，操作簡便，但肝臟歸巢效率有限。部分研究選擇肝動(dòng)脈或門靜脈直接輸注，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞向肝臟的“定向投放”，理論療效更優(yōu)，但操作風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，需介入科配合。劑量范圍跨度較大，從5×10?至5×10?個(gè)細(xì)胞/公斤不等，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各中心仍處于經(jīng)驗(yàn)積累階段。

不同肝病的療效數(shù)據(jù)

酒精性肝硬化：NCT03838250II期試驗(yàn)采用自體骨髓MSCs，結(jié)果顯示Child-Pugh評分平均下降2至3分，血清白蛋白提升15%至20%。長期隨訪至75個(gè)月，生存率明顯優(yōu)于對照組，為終末期肝病提供了較為堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支持。

病毒性肝炎：該類試驗(yàn)中MSCs通常聯(lián)合抗病毒藥物使用，主要效果體現(xiàn)在炎癥控制方面，IL-6、TNF-α等炎癥因子水平顯著下降，但病毒載量未受明顯影響，提示MSCs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)而非抗病毒作用。

肝衰竭：NCT01322906試驗(yàn)采用異體骨髓MSCs，24周生存率為73.2%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的55.6%，差異近18個(gè)百分點(diǎn)。值得注意的是，該療效在聯(lián)合血漿置換基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)，提示MSCs在肝衰竭等急重癥中更適合作為綜合治療策略的一部分。

終末期肝病：NCT01224327試驗(yàn)采用異體臍帶MSCs經(jīng)肝動(dòng)脈輸注，結(jié)果顯示MELD評分明顯下降，凝血功能改善，且療效與自體MSCs相當(dāng)。該發(fā)現(xiàn)表明，異體細(xì)胞在終末期患者中同樣有效，并可規(guī)避自體細(xì)胞功能受損的問題。

纖維化逆轉(zhuǎn)：NCT01741090試驗(yàn)從病理層面進(jìn)行評估，肝硬化患者接受自體骨髓MSCs后，Laennec纖維化評分顯著降低，提供了組織學(xué)上纖維化逆轉(zhuǎn)的直接證據(jù)，終點(diǎn)指標(biāo)較為堅(jiān)實(shí)。

安全性數(shù)據(jù)

安全性是MSCs臨床研究中較為一致的領(lǐng)域。超過90%的試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)主要為短暫性發(fā)熱（發(fā)生率約5%至10%）及注射部位不適。嚴(yán)重不良事件少見，目前所有公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)中均未觀察到致瘤性，這對細(xì)胞治療領(lǐng)域而言是一項(xiàng)關(guān)鍵優(yōu)勢。

療效差異的影響因素

不同試驗(yàn)間的療效差異較為明顯，主要原因包括：一是細(xì)胞來源不同，骨髓、臍帶與脂肪來源的MSCs生物學(xué)特性存在差異，難以直接比較；二是患者狀態(tài)不同，代償期與失代償期肝硬化對治療的反應(yīng)存在顯著差異；三是劑量與給藥方式缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，靜脈與肝動(dòng)脈輸注、單次與多次給藥、劑量從數(shù)百萬至數(shù)千萬不等，均導(dǎo)致療效難以橫向?qū)Ρ取?/p>

自體與異體移植的選擇

從現(xiàn)有臨床實(shí)踐看，選擇傾向大致如下：代償期肝硬化患者自體骨髓或脂肪來源MSCs功能通常正常，自體移植可規(guī)避免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，無需配型與供體問題，為首選方案。

失代償期肝硬化或肝衰竭患者自身處于嚴(yán)重炎癥狀態(tài)，自體MSCs功能常受損，異體MSCs更具優(yōu)勢。從病種來看，肝炎與肝硬化以自體移植為主，肝衰竭則以異體移植為主。

目前MSCs治療肝病面臨兩大瓶頸：歸巢效率低——靜脈輸注后多數(shù)細(xì)胞滯留于肺部，抵達(dá)肝臟者甚少；細(xì)胞異質(zhì)性——同一批次中不同亞群療效差異顯著，質(zhì)量控制難度較大。

04 當(dāng)前瓶頸與臨床轉(zhuǎn)化新興策略

促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化的新興策略包括：

第一，以工程化細(xì)胞外囊泡為核心的無細(xì)胞療法精準(zhǔn)化策略：間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（MSC-EVs）是間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌效應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。它們通過攜帶包括miRNA和細(xì)胞因子在內(nèi)的生物活性分子來調(diào)節(jié)肝臟免疫穩(wěn)態(tài)。這一過程抑制IL-6和IL-1β等促炎因子，同時(shí)平衡Th17/Treg細(xì)胞比例，最終緩解慢性肝臟炎癥和纖維化。

研究表明，靜脈注射的MSC-EVs主要積聚在肝臟中，其小尺寸（<200nm）有利于穿透組織屏障。這一特性表明其在肝硬化和脂肪性肝炎模型中具有治療潛力（圖2A）。早期臨床試驗(yàn)（ChiCTR2300075676）已初步證實(shí)其安全性。然而，仍需進(jìn)行大規(guī)模療效驗(yàn)證。

與天然分泌的間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（MSC-EVs）相比，后者本身就具有良好的生物分布和低免疫原性，而工程化細(xì)胞外囊泡則經(jīng)過人為修飾，以提高其治療的精準(zhǔn)性和療效。這些修飾包括用靶向配體（例如RGD或GE11肽）進(jìn)行表面功能化，以改善組織特異性遞送；或負(fù)載核酸（例如siRNA或lncRNA）以調(diào)控受體細(xì)胞的基因表達(dá)。這些策略性的改進(jìn)凸顯了工程化細(xì)胞外囊泡作為下一代無細(xì)胞療法的巨大潛力，使其具有更強(qiáng)的靶向性和再生能力。

第二，結(jié)合基因編輯與生物材料工程的細(xì)胞功能強(qiáng)化與遞送系統(tǒng)優(yōu)化策略：利用CRISPR/Cas9等工具對MSCs進(jìn)行預(yù)編輯（如敲除Smad7或?qū)隝L-12），可從源頭增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)或抗腫瘤功能；誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的MSCs則為標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化生產(chǎn)提供了可復(fù)制的細(xì)胞平臺。與此同時(shí)，生物材料工程（如脫細(xì)胞ECM水凝膠、MSCs球體培養(yǎng)）通過模擬肝臟微環(huán)境，顯著提升工程化MSCs及其分泌的SpEVs在體內(nèi)的存活率、滯留時(shí)間與生物學(xué)功能。

這種“細(xì)胞內(nèi)源工程化+外源微環(huán)境模擬”的組合有望通過協(xié)同效應(yīng)放大治療效果，但其長期安全性（如插入突變風(fēng)險(xiǎn)）及材料免疫原性的精細(xì)調(diào)控仍是臨床轉(zhuǎn)化前必須攻克的關(guān)鍵問題。

第三，依托跨學(xué)科技術(shù)整合與標(biāo)準(zhǔn)化體系的全鏈條創(chuàng)新策略：人工智能通過解析多組學(xué)數(shù)據(jù)與動(dòng)態(tài)分子網(wǎng)絡(luò)，正在解決MSCs異質(zhì)性這一核心生產(chǎn)痛點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)從培養(yǎng)參數(shù)優(yōu)化（如缺氧預(yù)處理時(shí)間）到高效批次篩選的智能化質(zhì)控。納米技術(shù)與機(jī)械灌注等前沿手段進(jìn)一步拓展治療場景：前者通過表面修飾提升EVs靶向性，后者聯(lián)合EV脫細(xì)胞療法直接應(yīng)用于移植器官修復(fù)。

然而，上述技術(shù)的臨床落地高度依賴建立從EV分離鑒定到CRISPR遞送的全流程GMP標(biāo)準(zhǔn)化體系，并通過多學(xué)科驗(yàn)證機(jī)制確保跨技術(shù)整合（如AI+納米材料、機(jī)械灌注+細(xì)胞療法）的療效穩(wěn)定性與安全性，最終為實(shí)現(xiàn)基于患者疾病分型的個(gè)性化聯(lián)合治療奠定基礎(chǔ)。

05 結(jié)論與研究展望

核心結(jié)論

本研究明確，間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病最核心且證據(jù)最為充分的機(jī)制與療效在于：其作用主要依賴旁分泌因子介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)與基質(zhì)重塑，而非直接分化。

具體而言：

• 抑制肝星狀細(xì)胞活化并誘導(dǎo)其凋亡
• 將巨噬細(xì)胞由促炎M1型極化為抗炎M2型
• 調(diào)控膠原降解相關(guān)酶系

上述機(jī)制在多種動(dòng)物模型及I/II期臨床試驗(yàn)中持續(xù)降低纖維化指標(biāo)并改善肝功能合成指標(biāo)，是MSC發(fā)揮肝臟修復(fù)作用最可重復(fù)且臨床證據(jù)最堅(jiān)實(shí)的核心機(jī)制。

未來三大轉(zhuǎn)化方向

方向	具體策略	目標(biāo)
優(yōu)化細(xì)胞來源	推進(jìn)iPSC-MSCs；探索肝臟駐留MSCs	解決供體短缺，提高肝臟相容性
提高靶向特異性	CRISPR介導(dǎo)歸巢受體過表達(dá)；EV表面修飾；生物材料支架	實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送與局部滯留
評估長期安全性	大規(guī)模、多中心、長期隨訪（≥5年）臨床試驗(yàn)	系統(tǒng)評估致瘤性與慢性免疫風(fēng)險(xiǎn)

研究強(qiáng)調(diào)，只有系統(tǒng)性地填補(bǔ)上述知識空白并推進(jìn)相關(guān)方向，基于MSC的療法才能最終成為安全、可及的終末期肝病常規(guī)治療手段。

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06 常見問題解答（FAQ）

參考資料：

[1]：Huang Y, Cheng R, Wang G, Xu Z, Liu S, Wan Y, Hou X, Wang J. Harnessing mesenchymal stromal cells for liver disease therapy: from mechanistic discoveries to clinical breakthroughs. Front Med (Lausanne). 2026 Feb 4;12:1677021. doi: 10.3389/fmed.2025.1677021. PMID: 41717346; PMCID: PMC12913439.

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