前言：帕金森病是繼阿爾茨海默病之后的第二大神經退行性疾病，主要影響中老年人群。其病理特征在于大腦黑質區域多巴胺能神經元的喪失，導致運動功能障礙及其他非運動癥狀。近年來，干細胞療法作為潛在治愈帕金森病的方法之一，受到了廣泛關注。2024年，在這一領域取得了多項突破性進展，為患者帶來了新的治療希望。

帕金森病（PD），是一種神經系統變性疾病（或神經退行性疾病），可見于青少年到老年的各個年齡段，男性略多于女性，老年人更多見，平均發病年齡為60歲左右，其中50歲以前發病的患者比例接近20%。

隨著社會人口結構的老齡化，帕金森病的發病率和患病率都在逐年上升，帕金森病已成為又一威脅我國中老年人身心健康的重要疾病。

帕金森病的癥狀包括運動癥狀和非運動癥狀，其中運動癥狀是人們最熟悉的“抖、慢、硬、摔”。

• 詳情請瀏覽：帕金森病的體征和癥狀是什么？及其治療方法

目前對于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術兩種。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制帕金森癥狀，但到了晚期會因多種因素失效且有副作用、成癮性。

?更重要的是，傳統的治療手段均無法逆轉神經變性，無法增加多巴胺能神經細胞的數目。只能緩解癥狀，不能根治疾病。

因此近年來，研究人員將目光轉向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，并認為使用干細胞療法來替換疾病發生過程中丟失的多巴胺神經元是根治這項疾病的療法。以下是2024年度干細胞治療帕金森病的一些最新研究進展：

2024年干細胞治療帕金森病最新研究進展盤點

2024年1月，士澤生物醫藥有限公司與上海市東方醫院合作開展的“臨床級iPSC衍生多巴胺能神經前體細胞治療中重度帕金森病”的項目獲得了國家衛生健康委員會和國家藥品監督管理局的正式批準，并開展了相應的臨床研究。^[1]

據悉，這是中國首例臨床級iPS衍生細胞移植治療帕金森病，也是中國首例、世界第二例自體iPS衍生細胞替代性移植治療帕金森病。

• 首例受試者接受臨床級iPS衍生細胞移植后，無手術及圍術期的并發癥或其他不良安全事件;
• 各項檢測指標正常且已順利出院，平穩度過觀察期并進入正式隨訪期。

2024年4月19日，阿斯彭神經科學公司 (Aspen Neurosciences)在美國開展了一項ASPIRO1/2a期臨床試驗 (NCT06344026)。^[2]

ANPD001是阿斯彭神經科學公司 (Aspen Neurosciences)的研究性干細胞療法，旨在替代因疾病而丟失的神經細胞。

研究評估了ANPD001對多達9名中度至重度帕金森病成人（年齡50至70歲）的安全性和耐受性。該試驗于4月份開始對患者進行給藥，得到了加州再生醫學研究所向阿斯彭提供的800萬美元資助。

• 在ANPD001的1/2a期臨床試驗中，第一批完成給藥的帕金森病患者表現出了合理的安全性。
• 接受治療的三名成年人在全身麻醉下接受了兩次連續劑量遞增的直接腦部注射治療。一至三個月后，他們沒有出現嚴重并發癥，手術期間也沒有人出現嚴重失血，即所謂的術中出血。

2024年5月10日，北京協和醫院神經外科王任直教授、包新杰教授和神經內科萬新華教授團隊從5年前啟動了一項《人類神經干細胞鼻腔內移植治療帕金森病的安全性及初步療效的1期研究（ANGE-S003）》的臨床研究成果在國際期刊《Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry》上發表。^[3]

研究納入了18名患病5年以上的中晚期帕金森病患者。患者被分為3個劑量組，分別經鼻粘膜途徑接受每次150萬、500萬和1500萬人源神經干細胞治療。

• 從第3個月開始一直持續到第12個月，在所有時間點均觀察到運動障礙協會統一帕金森病評定量表總分顯著改善。
• 最顯著的改善出現在第6個月，平均減少了19.9分。臨床結果指標的改善與細胞劑量水平之間無關聯。
• 在安全性評估中，研究團隊未發現與治療相關的、有臨床意義的安全問題或嚴重不良事件，影像學檢查也未發現腫瘤或其他異常。經鼻黏膜途徑移植神經干細胞的安全性和有效性得以證實。

研究得出結論，人類神經干細胞鼻腔內移植治療是可行、通常安全且耐受性良好，與臨床結果的功能改善相關，在第6個月達到峰值療效。神經干細胞鼻內移植代表了治療帕金森病的新途徑。

2024年7月22日，中國人民解放軍聯勤保??障部隊第921醫院在國際期刊《軍事醫學研究》上發表了一篇關于《TGF-β1介導缺氧預處理的嗅粘膜間充質干細胞改善帕金森病模型和患者的神經功能恢復》的臨床研究成果。^[4]

研究展示了I期首次人體臨床試驗中一組患者的研究結果，該試驗評估了將低氧預處理的嗅黏膜間充質干細胞（hOM-MSC）移植到重度帕金森病患者脊柱內移植的安全性和有效性。共有5名患者接受了hOM-MSCs椎管內植入，移植后進行血清和腦脊液分析，隨后的隨訪期為1至6個月。

病例1：是一名67歲患帕金森病（PD）20年的女性。

• 接受hOM-MSCs植入后，左旋多巴口服維持劑量從1.0g/d降至0.5g/d，情緒、日常生活、運動和治療并發癥改善。
• 治療1個月后，UPDRS總分從79分降至51分，Hoehn和Yahr評分量表從3級降至2級，Schwab和England日常活動量表從50%恢復到70%；
• 6個月隨訪時，UPDRS總分為69分，Hoehn和Yahr量表為2.5級，Schwab和England量表為60%，且手術耐受性良好，術后無嚴重不良事件。

病例2：是一名79歲患PD 10年的男性。

• 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從0.75g/d降至0.25g/d，情感、日常活動和運動功能增強。
• 治療1個月后，UPDRS總分從89分降至61分，Hoehn和Yahr評分量表從3級提高到2級，Schwab和England日常活動量表恢復率從50%提升到70%；
• 術后6個月隨訪，UPDRS總分為78分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為60%，手術耐受性極好且無嚴重不良事件。

病例3：是一名67歲患PD 20年的男性。

• 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從1.0g/d降至0.25g/d，情緒、生活活動、運動和治療并發癥明顯改善。
• 治療1個月后，UPDRS總分從85分降至59分，Hoehn和Yahr評分量表從3級提高到2級，Schwab和England日常活動量表從50%恢復到70%；
• 術后6個月隨訪，UPDRS總分為80分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為50%，手術耐受性極好且無嚴重不良事件。

病例4：是一名71歲患PD 4年的男性。

• 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從1.5g/d降至0.25g/d，情緒、生活活動、運動和治療并發癥改善。
• 治療1個月后，UPDRS總分從101分降至55分，Hoehn和Yahr評分量表從4級提高到2級，Schwab和England日常活動量表恢復率從30%提升到60%；
• 術后6個月隨訪，UPDRS總分為81分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為50%，對手術耐受性良好且無嚴重不良事件。

病例5：是一名62歲患PD 13年的女性。

• 植入hOM-MSCs后，左旋多巴口服維持劑量從1.5g/d降至0.5g/d，情緒、日常生活和運動測試改善。
• 治療1個月后，UPDRS總分從75分降至53分，Hoehn和Yahr評分量表從3級提高到2級，Schwab和England日常活動量表從50%恢復到70%；
• 術后6個月隨訪，UPDRS總分為70分，Hoehn和Yahr量表為3級，Schwab和England量表為60%，對手術耐受性良好且無嚴重不良事件。

總體而言，5名帕金森病患者在接受hOM-MSCs治療后神經功能得到有效改善，術后未出現任何嚴重不良事件。

2024年11月13日，iNSC-DAP（誘導神經干細胞來源的多巴胺能神經前體細胞）治療帕金森病首例患者治療后12個月的療效評估會在首都醫科大學宣武醫院召開。^[5]

與會專家們對iNSC-DAP治療所取得的顯著成效給予了高度認可。此項iNSC-DAP治療帕金森病項目，不僅標志著國際上首次將iNSC-DAP應用于帕金森病治療的臨床研究，也彰顯了我國科學家在干細胞治療領域攻克底層關鍵技術的突破。

首例患者已罹患帕金森病8年，在術前遭受著嚴重的運動并發癥困擾。在藥物起效時（開期），患者尚能活動；但藥效消失后（關期），則無法獨自站立，生活無法自理。經過系統評估，該患者符合入組條件。

• 2023年7月，趙國光教授帶領團隊利用手術機器人與立體定位技術，成功將iNSC-DAP精準移植至患者腦內紋狀體區域。
• 術后一年來，患者的開期時間明顯延長，關期癥狀也顯著改善，能夠獨自站立及行走，姿勢穩定性大幅提升，整體生活質量得到了顯著提升。
• 陳彪教授指出，該患者在移植治療前已接受了長達2年多的密切隨訪，這為移植后療效的縱向比較提供了有力證據，展示了細胞移植的顯著效果。
• 影像學分析進一步證實，移植的多巴胺能神經細胞在患者體內成功存活并釋放神經遞質，有效修復了神經功能。同時，患者術后未出現任何嚴重不良反應，充分證明了該治療方法的安全性。

項目團隊后期將嚴格遵照研究方案，加快更多入組患者的移植和評估，推進后續研究，完善帕金森病的細胞治療體系。

另悉，利用該技術獲得的其他類型神經前體細胞也在同步開發中，有望為帕金森病以外的神經系統疾病提供全新的治療手段和策略。

2024年11月19日，韓國領先的生物技術公司Nature Cell Co., Ltd.宣布，已確認一種涉及靜脈和脊髓腔內注射自體脂肪間充質干細胞的新療法取得成功。該療法由該公司與日本Angel Stem Cell (JASC) 和R Bio合作開發，利用了Nature Cell生產和供應的干細胞培養基。這種新療法在帕金森病的治療中顯示出了良好的效果。^[6]

這也是世界上首個利用新型干細胞方法的治療案例。

11月18日下午，日本東京銀座診所召開新聞發布會，討論為期一年的干細胞治療帕金森病案例取得的成功結果。 該治療方法在世界上首次使用了新型干細胞方法，因而備受矚目。

治療方法包括靜脈注射2億個脂肪間充質干細胞，以及向帕金森病患者的脊髓腔注射5000萬個細胞。 這些細胞是利用自然細胞公司的研究合作伙伴–韓國Biostar干細胞研究所的專利技術培養出來的。

負責此次治療的荒木義雄博士介紹了過去一年的治療成果，重點介紹了患者治療的進展和效果。荒木博士強調：“這次治療是日本再生醫學的重要轉折點，是基于科學研究驗證安全性和有效性的典范。”

• 過去一年，共有136位病患接受治療，共注射473次干細胞。接受治療的病患身體機能顯著改善，包括手部震顫減輕、行走穩定性增強、癱瘓癥狀減輕等。
• 此外，心理及心理健康也顯著改善，如睡眠質量恢復、情緒穩定性提高、抑郁癥狀減少等。這些變化使病患的整體生活質量（QOL）顯著提高。
• 治療期間的副作用主要是輕微和暫時的。有些病患表示注射部位有頭痛或不適，但這些癥狀通常在采取止痛措施和充分休息后三天內消失。

三位患者在發布會上分享了成功治療的經歷。

1. 英國64歲商人布萊恩·沃克講述了自己的轉變，他說：“三年前我被診斷出患有帕金森病，生活受到了很大影響。但這次治療帶來了深刻的變化。我現在可以輕松行走，顫抖也消失了。感覺就像重生了一樣。”他還說：“朋友們經常說我像15年前的自己，我發現自己又開始思考積極的未來。”
2. 70歲的韓國患者Eun Seo Kwon表示：“隨著病情的惡化，手部震顫和平衡問題使日常生活變得困難，抑郁癥使我難以離開家門。然而，在開始干細胞治療后，我經歷了顯著的恢復，特別是在接受心內注射后。我感覺身體狀況良好，可以不用輪椅出行，我喜歡打鼓、吹薩克斯、打高爾夫球，甚至游泳。這種轉變給了我一種煥然一新的感覺。”
3. 另一位患者，69歲的金京玲說：“確診后，我的癥狀逐漸惡化，走路都困難重重，好像有人在拉我。我的身體向一側傾斜，我不得不拖著鞋子慢慢走路。但現在我可以自由地使用筷子了。”我的孫女說：“她不再慢了。”

綜上所述，靜脈和脊柱內給藥的安全性和有效性在全球范圍內得到確認，這是一項重大進步，也是通過過去一年的大量臨床經驗建立起來的。這一新型干細胞治療方法的成功，為帕金森病的治療帶來了新的希望。

2024年11月26日，韓國首爾–(BUSINESS WIRE)– S.BIOMEDICS公司公布了其TED-A9干細胞療法治療帕金森病的1/2a期臨床試驗的移植后一年數據，結果令人鼓舞。數據顯示，在為期一年的隨訪中，TED-A9對試驗低劑量組和高劑量組的6名參與者的療效概況。^[7]

• 利用評估帕金森病運動癥狀嚴重程度的關鍵參數Hoehn和Yahr量表，
  • 3名低劑量患者平均改善了19.4%（從3.7級到3.0級），
  • 而3名高劑量患者的改善更為顯著，達到44.4%（從3.7級到2.0級），表明疾病狀態從嚴重明顯轉變為較輕。
• 通過MDS-統一帕金森病評分量表第三部分（關閉） (MDS-UPDRS 第三部分（關閉）)
  • 觀察到了另一個積極趨勢，該趨勢表明參與者的行為顯著恢復，證實了治療的有效性。
  • 低劑量患者改善了22.7%（減少了12.7分），而高劑量患者改善了25.3%（減少了13分）。
• 值得注意的是，步態凍結（一種導致暫時停止運動的副作用）
  • 在2名低劑量患者中的1名（改善50%）和所有3名高劑量患者（改善100%）中完全消失，表明已恢復正常。
  • 此外，患者的藥效減退也有所改善。
• 使用FP-CIT PET評估行為恢復機制，這是一種評估多巴胺能移植和突觸形成的神經成像技術。
  • 它檢測移植細胞形成的突觸中多巴胺轉運體 (DAT) 的增加。
  • TED-A9顯示FP-CIT PET總體增加，高劑量組的增加幅度高于低劑量組，進一步證實了潛在機制。
• TED-A9在非運動評估中也表現出了積極的結果，包括：
  • 非運動癥狀量表 (NMS)、帕金森病問卷-39 (PDQ-39)、MDS-UPDRS第II部分以及施瓦布和英格蘭日常生活活動量表 (SEADL)。
• 在安全性方面，沒有觀察到與移植細胞相關的問題。12名參與者中有一名在與移植部位無關的區域出現輕微出血，但沒有觀察到特定的神經系統異常或其他副作用。

干細胞治療帕金森病的作用機制

1. 細胞替代作用：在帕金森病中，干細胞能夠分化成多巴胺能神經元，以替代因疾病而喪失的那些神經元。通過直接移植這些新生成的多巴胺能神經元到大腦受損區域，可以恢復正常的多巴胺水平，從而緩解運動癥狀。
2. 免疫調節作用：間充質干細胞（MSCs）能夠分泌多種抗炎因子，如TGF-β1、PGE2等，并且能夠抑制促炎細胞因子如IL-6、TNF-α的產生，從而減輕腦內的炎癥反應。
3. 神經保護與抗凋亡作用：干細胞分泌的生長因子和神經營養因子，例如BDNF、GDNF、VEGF等，能夠提供一個有利于神經元存活和功能維持的微環境。這些因子有助于減少氧化應激、抑制神經元凋亡通路，并促進受損神經元的修復和再生。
4. 促進神經血管生成：脂肪來源的人類間充質干細胞已被證明能夠促進血管生成，增強局部血供，支持神經元生存。此外，干細胞還可以通過旁分泌信號激活內源性修復機制，如神經發生和血管生成，進一步促進神經組織的恢復
5. 改善細胞代謝：線粒體功能障礙被認為是帕金森病發病機制中的關鍵因素之一。研究表明，干細胞不僅能夠減輕由氧化應激引起的線粒體損傷，而且還能通過傳遞健康的線粒體給受損細胞來改善其能量代謝狀態。這種線粒體轉移現象對于恢復神經元功能尤為重要。

結論

2024年，干細胞治療帕金森病的研究取得了顯著進展，包括iPSC技術的應用、非侵入性移植方法的探索、基因工程化干細胞的開發等成果。這些重要進展不僅增強了我們對這種疾病的理解，同時也為開發更為有效的治療手段提供了堅實的基礎。

盡管仍面臨諸多挑戰，但科學家們正不斷努力優化干細胞制備工藝、提高移植效率并降低相關風險，以期早日實現帕金森病的根本性治療。未來，我們可以期待更多創新性的研究成果問世，為全球數百萬帕金森病患者帶來福音。

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參考資料：

[1]http://www.xellsmart.com/news9/245.html

[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1

[3]Jiang S, Wang H, Yang C, et alPhase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s disease Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2024;95:1102-1111.

[4]Zhuo, Y., Li, WS., Lu, W. et al. TGF-β1 mediates hypoxia-preconditioned olfactory mucosa mesenchymal stem cells improved neural functional recovery in Parkinson’s disease models and patients. Military Med Res 11, 48 (2024). https://doi.org/10.1186/s40779-024-00550-7

[5]原文刊于《健康報》

[6]Stemcell Bio, Inc.

[7]https: //www.businesswire.com/news/home/20241126606645/en/

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