脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是一種表現(xiàn)為損傷平面以下感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者的自理能力和生活質(zhì)量。多見(jiàn)于車禍，跌倒和墜下，運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷、擠壓傷和槍傷。

并且脊髓損傷是當(dāng)今世界最重要的致殘因素，常遺留嚴(yán)重的殘疾，包括運(yùn)動(dòng)功能喪失（癱瘓），感覺(jué)障礙、膀胱排尿功能紊亂，肌痙攣，關(guān)節(jié)攣縮、疼痛、褥瘡、心理障礙、性功能不全，甚至呼吸障礙。

脊髓損傷（SCI）的臨床治療手段包括手術(shù)、藥物（激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥）和物理治療（高壓氧、針灸、康復(fù)訓(xùn)練）等。

目前SCI的治療方法主要用來(lái)緩解疼痛和控制癥狀，而非干預(yù)其病理生理學(xué)，難以滿足神經(jīng)再生和功能恢復(fù)的需求。神經(jīng)發(fā)生在生理?xiàng)l件下受到時(shí)間和空間的限制，在病理?xiàng)l件下則更為困難。一些先進(jìn)的研究使用外源性細(xì)胞或生物材料替代受損的神經(jīng)元和改善損傷后微環(huán)境來(lái)促進(jìn)神經(jīng)的再生和修復(fù)。

干細(xì)胞移植是治療SCI最有前途的策略之一。移植的干細(xì)胞在SCI 后神經(jīng)重塑過(guò)程中類似于“種子”，適宜的再生微環(huán)境和有效的細(xì)胞性能調(diào)控策略如同“土壤”和“肥料”。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其多向分化能力和旁分泌效應(yīng)成為極具吸引力的種子細(xì)胞。

目前已報(bào)道了幾項(xiàng)使用自體培養(yǎng)的骨髓MSCs治療SCI的臨床試驗(yàn)。然而，這些先前研究中的MSCs是通過(guò)髓內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射來(lái)輸送的，而不是像本研究中那樣通過(guò)靜脈注射。在此，我們?cè)敿?xì)描述了13個(gè)病例進(jìn)行靜脈注射干細(xì)胞治療脊髓損傷患者的安全性和神經(jīng)系統(tǒng)量表評(píng)分，包括AIS等級(jí)、AIS運(yùn)動(dòng)評(píng)分、AIS感覺(jué)評(píng)分和SCIM-III評(píng)分。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療13例脊髓損傷患者：12例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)改善！

本研究由日本札幌醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)院前沿醫(yī)學(xué)研究所神經(jīng)再生醫(yī)學(xué)系主導(dǎo)，并在國(guó)際知名期刊《Clinical Neurology and Neurosurgery》上發(fā)表了題為《脊髓損傷患者靜脈輸注自體血清擴(kuò)增的自體間充質(zhì)干細(xì)胞：13例病例系列》的臨床研究成果。

方法：臨床方案如圖1所示。倫理、試驗(yàn)注冊(cè)、患者、研究程序、評(píng)估和統(tǒng)計(jì)分析在補(bǔ)充文件中有詳細(xì)說(shuō)明。該初始隊(duì)列的觀察結(jié)果并非盲法，也沒(méi)有安慰劑對(duì)照。

結(jié)果

MSC輸注后六個(gè)月，13名患者中有12名根據(jù)ASIA等級(jí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)改善。

MSC輸注前被歸類為ASIA A的6名患者中有5名改善為ASIA B(3/6)或ASIA C (2/6)，2名ASIA B患者改善為ASIA C (1/2) 或ASIA D(1/2)，5名ASIA C患者改善并達(dá)到 ASIA D (5/5) 的功能狀態(tài)。

值得注意的是，這5名患者在MSC輸注后一天就從ASIA C改善為ASIA D。與所有患者間充質(zhì)干細(xì)胞輸注前的評(píng)分相比，ISCSCI-92和SCIM-III的評(píng)估也顯示MSC輸注后六個(gè)月的功能有所改善。

案例1

是一名34歲男性因從1.5米高處墜落導(dǎo)致C5脊髓損傷，被評(píng)定為AIS A級(jí)。MRI檢查發(fā)現(xiàn)C3-C4處有牽拉性伸展損傷和脊髓高強(qiáng)度區(qū)域。患者未接受急性手術(shù)，評(píng)分穩(wěn)定，臥床不起。

脊髓損傷47天后，患者接受了1.0×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）靜脈輸注。

• 輸注后，患者運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能出現(xiàn)輕微改善，8天后AIS評(píng)分提升至B級(jí)，兩周后下肢出現(xiàn)自主運(yùn)動(dòng)，AIS評(píng)分達(dá)到C級(jí)。
• 在MSC輸注后184天的期末檢查時(shí)，患者能夠使用上肢矯形器進(jìn)食、駕駛輪椅行駛約100米，并在助行器支撐下行走。（見(jiàn)圖2）

案例2

是一名56歲女性因額頭撞墻失去意識(shí)并頸部過(guò)度伸展，導(dǎo)致C5脊髓損傷，評(píng)定為AIS A級(jí)。MRI顯示因混合型后縱韌帶骨化（OPLL）導(dǎo)致脊髓壓迫。脊髓損傷后2天進(jìn)行椎板成形術(shù)（C2-C7），手術(shù)后因氣管切開，SCIM-III評(píng)分下降。

脊髓損傷49天后，患者接受了1.02×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）靜脈輸注。

• MSC輸注后，患者運(yùn)動(dòng)功能迅速改善，2周后停止使用氣管切開管，SCIM-III評(píng)分有所提升。
• 最終在MSC輸注后181天，患者的AIS評(píng)分改善至C級(jí)。

案例3：

是一名47歲男性在潛水事故中遭受C5脊髓損傷，評(píng)定為AIS A級(jí)。MRI顯示C3-C4處有牽拉性伸展損傷和脊髓高強(qiáng)度區(qū)域。患者未接受急性手術(shù)，AIS評(píng)分穩(wěn)定在C級(jí)，臥床不起。

脊髓損傷47天后，患者接受了1.26×10⁸自體人類間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后一天，患者運(yùn)動(dòng)功能迅速改善，AIS評(píng)分升至D級(jí)，SCIM-III評(píng)分也迅速改善。
• 患者在輸注后第一天就能自行駕駛輪椅，之后2周內(nèi)獲得行走和爬樓梯能力，8周時(shí)能獨(dú)立進(jìn)食，12周時(shí)能自我導(dǎo)尿。
• 在最終檢查（MSC輸注后167天）時(shí)，患者能夠執(zhí)行多項(xiàng)獨(dú)立生活任務(wù)，包括穿衣和梳洗。

案例4：

是一名57歲男性從2米高處墜落，頸部過(guò)度伸展，導(dǎo)致C4脊髓損傷（AIS B級(jí)）。MRI顯示頸管狹窄和C3-C4信號(hào)強(qiáng)度變化，無(wú)骨損傷。患者未接受急性手術(shù)治療，MSC治療前AIS評(píng)分穩(wěn)定在C級(jí)，臥床不起。

脊髓損傷49天后，患者接受了1.44×10⁸自體人類間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）注射。

• 注射后第1天，運(yùn)動(dòng)功能迅速改善，AIS評(píng)分提升至D級(jí)，SCIM-III評(píng)分逐漸改善。患者能夠使用輪椅參加站立訓(xùn)練，兩周后能佩戴上肢矯形器進(jìn)食，三周后在步態(tài)訓(xùn)練器的幫助下進(jìn)行行走訓(xùn)練。
• MSC輸注后170天，患者能夠使用單尖拐杖行走。
• MSC輸注后209天，SCIM-III評(píng)分因自我護(hù)理能力、括約肌管理和活動(dòng)能力的提高而增加到79。

案例5：

是一名23歲男性因潛水事故導(dǎo)致C5脊髓損傷（AIS A級(jí)）。MRI顯示C5處有壓縮性屈曲損傷和脊髓高強(qiáng)度區(qū)域。脊髓損傷后2天進(jìn)行了后脊柱融合術(shù)（C4-C6）。手術(shù)后患者四肢癱瘓，需要?dú)夤芮虚_術(shù)和呼吸機(jī)，AIS評(píng)分穩(wěn)定在B級(jí)，臥床不起。

脊髓損傷后54天，患者接受了1.38×10⁸自體人類間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注。

• 輸注后1周運(yùn)動(dòng)功能迅速改善，10天后拔除氣管切開管并縫合切口，SCIM-III評(píng)分得到改善。四周后AIS評(píng)分提升至C級(jí)。
• 輸注MSC后169天，患者能夠駕駛輪椅。
• 輸注后526天，SCIM-III評(píng)分增加到66分，自我護(hù)理能力、括約肌管理和活動(dòng)能力均有所改善。

案例6：

是一名36歲男性因自行車事故導(dǎo)致C4脊髓損傷（AIS B級(jí)）。MRI顯示脊髓高強(qiáng)度區(qū)域，無(wú)骨損傷。脊髓損傷13天后進(jìn)行了擴(kuò)大性椎板成形術(shù)（C3-C6）。MSC輸注前評(píng)分穩(wěn)定在AIS C級(jí)，患者臥床不起。

脊髓損傷53天后，患者接受了0.84×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注。

• 輸注后一天，運(yùn)動(dòng)功能迅速改善，AIS評(píng)分提升至D級(jí)。SCIM-III評(píng)分逐漸改善，兩周后患者能在步態(tài)訓(xùn)練器幫助下行走，12周后能自行導(dǎo)尿。
• MSC輸注后169天，患者能使用單尖拐杖行走，無(wú)需矯形器。
• 輸注后379天的期末檢查中，SCIM-III評(píng)分增至89分，自我護(hù)理能力、括約肌管理和活動(dòng)能力均有所改善。

案例7：

是一名52歲男性在棒球比賽中與另一名球員相撞，導(dǎo)致C5脊髓損傷（AIS B級(jí)）。MRI顯示高強(qiáng)度區(qū)域，無(wú)骨損傷。脊髓損傷兩天后進(jìn)行了椎板成形術(shù)（C3-C6）。在MSC輸注前，患者評(píng)分穩(wěn)定在AIS C級(jí)，臥床不起。

脊髓損傷后46天，他接受了1.44×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注。

• 一天后，運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能迅速改善，AIS評(píng)分提升至D級(jí)。SCIM-III評(píng)分逐漸改善，患者在輸注后3周能在步態(tài)訓(xùn)練器幫助下行走，12周時(shí)能自行導(dǎo)尿。
• MSC輸注后184天，患者能使用單尖拐杖行走，無(wú)需矯形器。
• 期末檢查（輸注后363天）時(shí)，SCIM-III評(píng)分增至84分，自我護(hù)理能力、括約肌管理和活動(dòng)能力略有改善。

案例8：

是一名55歲男性從2米高處墜落，頸部過(guò)度伸展，導(dǎo)致C4脊髓損傷（AIS C級(jí)）。MRI顯示脊髓高強(qiáng)度區(qū)域，無(wú)骨損傷。未進(jìn)行急性外科治療，MSC輸注前評(píng)分穩(wěn)定在AIS C級(jí)，患者臥床不起。

脊髓損傷52天后，患者接受了1.04×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后一天，運(yùn)動(dòng)功能迅速改善，AIS評(píng)分提升至D級(jí)。SCIM-III評(píng)分逐漸改善，三周后患者能在步態(tài)訓(xùn)練器幫助下行走，12周后能自行導(dǎo)尿。
• MSC輸注后169天，患者能使用單尖拐杖行走，無(wú)需矯形器。

案例9：

一名43歲男性在滑雪時(shí)摔倒，頸部過(guò)度伸展，導(dǎo)致C5脊髓損傷（AIS B級(jí)）。MRI顯示頸管狹窄和脊髓高強(qiáng)度區(qū)域，無(wú)骨損傷。脊髓損傷一天后，患者接受了擴(kuò)大椎板成形術(shù)（C3-C6）。MSC輸注前，患者AIS評(píng)分穩(wěn)定在B級(jí)，臥床不起。脊髓損傷51天后，患者接受了1.06×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注。

• 輸注后一天，患者運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能迅速改善，AIS評(píng)分從B升至C。
• 18周后，AIS評(píng)分進(jìn)一步改善至D級(jí)。
• 在MSC輸注后189天的最終檢查中，患者正在步態(tài)訓(xùn)練器的幫助下進(jìn)行行走訓(xùn)練。

案例10：

是一名65歲男性在家中從梯子上摔下，頸部過(guò)度伸展，導(dǎo)致C4脊髓損傷（AIS A級(jí)）。MRI顯示混合型OPLL導(dǎo)致的脊髓壓迫和C2-C4信號(hào)強(qiáng)度改變。脊髓損傷后立即進(jìn)行了椎板成形術(shù)（C2-C6），但四肢癱瘓未改善，需要?dú)夤芮虚_術(shù)和呼吸機(jī)支持。MSC輸注前，患者評(píng)分穩(wěn)定在AIS A級(jí)，臥床使用呼吸機(jī)。

脊髓損傷43天后，患者接受了1.3×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后一天，感覺(jué)功能迅速改善，AIS評(píng)分提升至B級(jí)，運(yùn)動(dòng)評(píng)分幾乎無(wú)改善。
• SCIM-III評(píng)分因呼吸功能改善而提高，三周后停止使用氣管切開管并縫合切口。
• 在MSC輸注后497天的最終檢查中，AIS評(píng)分提升至C級(jí)，運(yùn)動(dòng)功能有所改善（運(yùn)動(dòng)評(píng)分從零增至八）。SCIM-III評(píng)分增至17分，患者開始獨(dú)立呼吸無(wú)需設(shè)備，并能獨(dú)立完成兩項(xiàng)活動(dòng)，如重新定位上身和臀部減壓。

案例11：

是一名66歲男性從挖掘機(jī)座位摔下，導(dǎo)致C4脊髓損傷（AIS A級(jí)）。MRI顯示C4處有壓縮性伸展損傷和脊髓高強(qiáng)度區(qū)域，未進(jìn)行急性手術(shù)治療。由于呼吸需要氧氣和氣管插管管理，患者在發(fā)病3周后（MSC輸注前1個(gè)月）SCIM-III評(píng)分下降，臥床不起，AIS評(píng)分穩(wěn)定在A級(jí)。

脊髓損傷54天后，患者接受了1.3×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后，運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能迅速改善，AIS評(píng)分在一個(gè)月后提升至B級(jí)。
• 20周后，因呼吸功能改善，SCIM-III評(píng)分提高4分。
• 在MSC輸注后476天的最終檢查中，運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)一步改善，SCIM-III評(píng)分增至14，氣管切開插管被移除，患者能夠在沒(méi)有幫助或設(shè)備的情況下獨(dú)立呼吸。

案例12：

是一名55歲男性在車禍中遭受C3脊髓損傷（AIS A級(jí)），原因是C4-C5關(guān)節(jié)突單側(cè)骨折，由壓縮性伸展損傷引起。MRI顯示脊髓中有高強(qiáng)度區(qū)域，同時(shí)伴有胸椎骨折（T4-T6），但脊髓未受壓迫。脊髓損傷16天后，患者接受了后路減壓（C4-C5）和融合（C3-C6）以及后路脊柱融合（T3-T7）。MSC輸注前，患者AIS評(píng)分穩(wěn)定在A級(jí)，臥床不起。

脊髓損傷51天后，患者接受了1.54×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后1周，運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能改善。
• 10周后，AIS評(píng)分提升至B級(jí)。SCIM-III評(píng)分改善，3周后呼吸功能改善，18周后能在輔助下操作手動(dòng)輪椅。
• MSC輸注168天后，患者能夠駕駛輪椅并使用iPad。

案例13：

是一名21歲男性在車禍中遭受C4脊髓損傷（AIS A級(jí)），原因是C4-C5處雙側(cè)小關(guān)節(jié)脫位，由牽拉性屈曲損傷造成。車禍后第二天進(jìn)行了氣管切開術(shù)，兩天后接受了復(fù)位和后路減壓融合術(shù)，但四肢癱瘓未改善，感覺(jué)評(píng)分因脊髓水腫下降。MRI顯示從延髓到腰部脊髓廣泛高強(qiáng)度信號(hào)。MSC輸注前患者AIS評(píng)分穩(wěn)定在A級(jí)，臥床不起并依賴呼吸機(jī)。

脊髓損傷43天后，患者接受了1.6×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后3天開始感覺(jué)功能有所改善，呼吸功能逐漸改善，需要較低水平的壓力支持通氣。
• 在MSC輸注后170天的最終檢查中，患者AIS評(píng)分仍為A級(jí)，但感覺(jué)評(píng)分略有改善。

討論

本病例系列研究表明，向13名脊髓損傷（SCI）患者靜脈輸注自體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），這些細(xì)胞是在自體血清中擴(kuò)增的，這一過(guò)程是安全且可行的。所有患者均未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、異常細(xì)胞生長(zhǎng)或神經(jīng)功能惡化的情況。詳細(xì)的個(gè)人臨床記錄超出了一般臨床實(shí)踐指南（GCP）數(shù)據(jù)范圍，并在審議結(jié)果報(bào)告中提供。

盡管該初步研究是非盲法且無(wú)對(duì)照組的設(shè)計(jì)，但觀察到SCI患者在接受MSC輸注后幾天內(nèi)即顯示出相對(duì)快速的神經(jīng)功能改善趨勢(shì)。

關(guān)于神經(jīng)功能早期顯著改善的具體機(jī)制尚不完全清楚。然而，動(dòng)物模型的研究提示，MSCs可能通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）來(lái)促進(jìn)這種快速改善。BDNF的作用機(jī)制主要包括：修復(fù)血脊髓屏障以減輕水腫；提高三磷酸腺苷（ATP）合成效率，穩(wěn)定靜息膜電位；以及影響神經(jīng)元興奮性和突觸傳遞，包括鉀通道動(dòng)力學(xué)的變化，使動(dòng)作電位發(fā)放恢復(fù)正常。此外，急性SCI后靜脈輸注MSCs可在數(shù)天內(nèi)引起腦內(nèi)基因表達(dá)瞬時(shí)變化，觸發(fā)下游基因表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致早期功能改善。

結(jié)論

綜上所述，我們報(bào)告了在脊髓損傷患者中輸注自體、自體血清擴(kuò)增MSC的詳細(xì)臨床記錄。我們的觀察結(jié)果支持安全性和可行性，并提供了初步數(shù)據(jù)，表明 MSC 輸注后功能迅速改善。這一系列病例強(qiáng)調(diào)了未來(lái)在 SCI 患者中進(jìn)行大規(guī)模對(duì)照臨床研究以確定療效的重要性。

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參考資料：

Osamu Honmou, Toshihiko Yamashita, Tomonori Morita, Tsutomu Oshigiri, Ryosuke Hirota, Satoshi Iyama, Junji Kato, Yuichi Sasaki, Sumio Ishiai, Yoichi M. Ito, Ai Namioka, Takahiro Namioka, Masahito Nakazaki, Yuko Kataoka-Sasaki, Rie Onodera, Shinichi Oka, Masanori Sasaki, Stephen G. Waxman, Jeffery D. Kocsis,
Intravenous infusion of auto serum-expanded autologous mesenchymal stem cells in spinal cord injury patients: 13 case series,Clinical Neurology and Neurosurgery,Volume 203,2021,106565,ISSN 0303-8467,https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2021.106565.

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