近日，國際分子科學(xué)雜志上刊發(fā)了一篇《雙干細(xì)胞療法治療卵巢早衰：再生醫(yī)學(xué)的綜合方法》的研究綜述，該綜述表明雙倍干細(xì)胞療法整合了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和造血干細(xì)胞（HSCs），是再生醫(yī)學(xué)的前沿方法，尤其適用于卵巢功能衰退、卵巢早衰（POI）和誘導(dǎo)性卵巢功能衰竭等疾病。

這種療法充分利用了間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞的獨(dú)特特性，增強(qiáng)了干細(xì)胞治療卵巢早衰的組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)和整體再生效果。

治療卵巢早衰：間充質(zhì)干細(xì)胞與造血干細(xì)胞雙協(xié)同作用下，可改善卵巢功能、恢復(fù)荷爾蒙平衡

本文探討了雙倍干細(xì)胞療法的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和潛在并發(fā)癥，強(qiáng)調(diào)需要繼續(xù)研究和優(yōu)化方案，以提高卵巢功能不全和相關(guān)疾病的安全性和療效，為受影響的婦女帶來新希望。

干細(xì)胞治療卵巢功能衰退中的前景

卵巢功能不全，尤其是卵巢功能不全早期 (POI)，是一種復(fù)雜的疾病，通常由遺傳、自身免疫和環(huán)境因素共同引起。

雖然在許多情況下確切的病因尚不清楚，但已知病因包括基因突變（例如FMR1和FOXL2基因突變）、自身免疫性疾病以及化療、放療和毒性暴露等環(huán)境因素。此外，生活方式因素、感染和代謝紊亂可能導(dǎo)致卵泡早期耗竭，從而加速卵巢功能衰退。這些不同的病因使診斷和治療變得復(fù)雜，因此干細(xì)胞研究的最新進(jìn)展為受影響患者提供了一種有希望的治療方法。

卵巢再生中的干細(xì)胞療法類型

干細(xì)胞療法為各種醫(yī)學(xué)學(xué)科提供了有希望的再生和治療可能性。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞是研究治療卵巢早衰最多的干細(xì)胞，它們各自都具有獨(dú)特的特性，有助于其臨床應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和再生特性，在治療卵巢早衰（POI）方面具有顯著療效。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的作用機(jī)制

1.促進(jìn)組織修復(fù)：MSCs能分泌如VEGF、HGF和IGF-1等生物活性分子，刺激血管生成，使卵巢組織血流量增加約30-40%，為組織提供必要氧氣和營養(yǎng)，助力組織修復(fù)。 

2.減少細(xì)胞凋亡：有助于減少卵巢細(xì)胞（尤其是顆粒細(xì)胞）的凋亡，研究顯示細(xì)胞凋亡水平可降低高達(dá)50%，對維持卵泡健康和功能有積極作用，因?yàn)轭w粒細(xì)胞對卵泡成熟很關(guān)鍵。 

3.免疫調(diào)節(jié)作用：一方面抑制促炎性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞減輕炎癥，另一方面促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的形成，可使卵巢微環(huán)境中的炎癥標(biāo)志物減少40-50%，為卵巢組織再生和功能改善營造有利環(huán)境。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法從分子角度發(fā)揮作用的機(jī)制?

1.促進(jìn)血管生成：MSC可分泌如VEGF、HGF、IGF-1和bFGF等關(guān)鍵生物活性分子，這些分子能夠激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等通路，進(jìn)而促進(jìn)血管生成。良好的血管化可以保障改善后的血流將營養(yǎng)物質(zhì)順利輸送到受損的卵巢組織，為細(xì)胞修復(fù)以及卵泡健康提供有力支持。 

2.抗凋亡作用：像VEGF、HGF和IGF-1等生長因子能夠抑制顆粒細(xì)胞凋亡，鑒于顆粒細(xì)胞對于卵泡發(fā)育以及卵巢功能有著至關(guān)重要的作用，所以這一抗凋亡作用有助于維持卵巢正常功能，保障卵泡的正常發(fā)育。 

3.抗炎作用：MSC衍生的細(xì)胞因子和外泌體可以通過下調(diào)如TNF-α等促炎細(xì)胞因子，同時(shí)上調(diào)IL-10等抗炎細(xì)胞因子來減輕炎癥，從而避免卵巢組織受到免疫介導(dǎo)的損傷，保護(hù)卵巢組織處于相對健康的狀態(tài)。 

4. 預(yù)防纖維化作用：MSC還能抑制過多的膠原蛋白沉積，維持組織柔韌性，并且支持構(gòu)建有利于卵泡生長的功能性細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），以此來預(yù)防纖維化，確保卵巢組織的正常結(jié)構(gòu)和功能。

在間充質(zhì)干細(xì)胞在治療POI模型中的效果體現(xiàn)?

1.卵泡數(shù)量方面：與未經(jīng)治療的POI模型對比，MSC移植后初級卵泡和次級卵泡數(shù)量增加了30-40%，有效改善卵巢功能。

2.激素水平方面：和卵巢功能密切相關(guān)的激素水平得到改善，像雌激素（E2）水平能提高20-50%，抗苗勒氏管激素（AMH）水平顯著恢復(fù)，意味著卵巢儲備功能得到提升。

3.功能影響方面：不僅在卵泡、激素等方面有作用，在動物模型中還觀測到發(fā)情周期恢復(fù)甚至有成功懷孕的情況，充分證明了MSC治療對卵巢功能的積極影響。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床證據(jù)

1、2023年，在《Frontiers in Endocrinology》期刊雜志上發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞治療改善卵巢早衰患者的卵巢功能：基于臨床前研究的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析”的文獻(xiàn)綜述。

該綜述表明MSC移植可促使雌二醇水平、卵泡數(shù)量以及子宮內(nèi)膜厚度增加，約30%的參與者恢復(fù)月經(jīng)，少數(shù)報(bào)告自然受孕，表明卵巢功能得以恢復(fù)。

最近的研究調(diào)查了MSC療法在治療卵巢功能不全 (POI) 方面的潛力，重點(diǎn)關(guān)注月經(jīng)恢復(fù)、激素平衡和妊娠率等結(jié)果。

2、系統(tǒng)綜述和薈萃分析結(jié)果：2023年，國際期刊雜志《Archives of Gynecology and Obstetrics》發(fā)表了一篇“干細(xì)胞治療卵巢早衰：動物和臨床研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析”的文獻(xiàn)綜述。

通過對POI患者中MSC移植臨床試驗(yàn)的分析，發(fā)現(xiàn)MSC療法可顯著影響相關(guān)指標(biāo)。具體表現(xiàn)為能使血清促卵泡激素（FSH）水平平均降低30.32IU/L，同時(shí)使竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）平均增加1.07。而且，接受治療患者的妊娠率和活產(chǎn)率均提高了19%，這直觀體現(xiàn)出MSC療法在改善患者生育相關(guān)指標(biāo)方面的積極作用。

3、2018年，Herraiz等人的研究結(jié)果：在其針對自體骨髓干細(xì)胞移植對POI女性影響的研究中，有50%的參與者在治療后月經(jīng)周期得以恢復(fù)，25%的參與者實(shí)現(xiàn)自然懷孕，進(jìn)一步表明了MSC療法對于恢復(fù)卵巢功能有著較大的潛力。

總體來看，MSCs在治療卵巢功能不全方面有著多方面積極作用，且有一定的臨床證據(jù)支撐其療效，在改善卵巢功能、恢復(fù)生育能力等方面展現(xiàn)出較大的應(yīng)用前景。

HSC（造血干細(xì)胞）在卵巢再生方面的作用

HSC主要用于血液治療，但其在卵巢再生方面的潛力正在得到越來越多的認(rèn)可。

造血干細(xì)胞治療卵巢早衰的作用機(jī)制??

分泌生長因子：在原發(fā)性卵巢功能衰竭以及化療引起的卵巢衰竭病例中，HSC能通過全身和旁分泌作用來促進(jìn)卵巢恢復(fù)，其可分泌如VEGF、HGF和IGF-1等生長因子，這些生物活性分子能增強(qiáng)卵巢微環(huán)境，比如促進(jìn)血管生成，讓卵巢組織獲得更充足的血液供應(yīng)；減少炎癥，緩解對卵巢組織的不良影響；抑制細(xì)胞凋亡，為卵泡存活以及整體卵巢功能營造支持性環(huán)境。

免疫調(diào)節(jié)作用：HSC的免疫調(diào)節(jié)功能有助于減輕慢性炎癥，尤其對于接受化療的患者來說，可緩解那些可能進(jìn)一步加劇卵巢損傷的炎癥情況，對卵巢起到保護(hù)作用。

表1：顯示了卵巢再生療法中使用的不同干細(xì)胞類型——間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、脂肪干細(xì)胞 (ADSC)、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSC) 和造血干細(xì)胞 (HSC) 的比較分析。

干細(xì)胞類型	來源	主要特點(diǎn)	在卵巢再生中的應(yīng)用
MSC（間充質(zhì)干細(xì)胞）	骨髓、脂肪組織、臍帶	多能免疫調(diào)節(jié) 分泌因子[1,2,16]	改善原發(fā)性卵巢功能不全患者的卵泡發(fā)生和激素水平 [4,23,25,]
ADSC（脂肪干細(xì)胞）	脂肪組織	高增殖能力，促進(jìn) 血管生成 [17,18,19]	增強(qiáng)血管形成并支持卵巢 微環(huán)境 [26,28]
UCMSC（臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞）	臍帶	增殖率高，免疫原性低 [20,21,22]	調(diào)節(jié)原發(fā)性卵巢功能不全患者的激素 水平，增加 存活卵泡數(shù)量 [22,23,30]
造血干細(xì)胞	骨髓、外周血	支持造血、免疫調(diào)節(jié) [11,12,13]	通過增強(qiáng)卵巢微環(huán)境并通過免疫信號支持組織修復(fù)，協(xié)助卵巢功能恢復(fù)[24,25]

每種細(xì)胞類型在支持卵巢再生和解決卵巢功能衰退方面都具有獨(dú)特的特性和潛在應(yīng)用。

干細(xì)胞治療對卵巢功能和生殖結(jié)果的進(jìn)展

新興證據(jù)表明，干細(xì)胞療法不僅可以支持卵巢功能，還可以改善生殖結(jié)果。例如，UCMSC已顯示出在動物和臨床模型中恢復(fù)卵巢功能和實(shí)現(xiàn)懷孕的潛力。

（一）激素水平改善

雌激素和抗苗勒氏管激素（AMH）水平變化：MSC治療與卵巢功能所必需的激素水平改善有關(guān)。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臄?shù)據(jù)表明，MSC治療可使雌激素水平提高20-50%，AMH 水平顯著恢復(fù)，這表明卵巢儲備得到改善。在臨床研究中，也觀察到類似的現(xiàn)象，如一些接受MSC移植的POI患者，其雌二醇水平明顯上升，這對于恢復(fù)正常的月經(jīng)周期和生育能力有重要意義。

促卵泡激素（FSH）水平變化：系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，MSC療法可顯著降低血清FSH水平（平均差異：-30.32IU/L）。FSH水平的降低是卵巢功能改善的一個(gè)重要標(biāo)志，因?yàn)镻OI患者通常伴隨著FSH水平的異常升高。

（二）生殖功能恢復(fù)

月經(jīng)周期恢復(fù)：有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了MSC治療對月經(jīng)周期恢復(fù)的積極作用。例如，王等人證明自體骨髓來源的MSC可恢復(fù)POI患者的卵巢功能，超過40%的患者恢復(fù)月經(jīng)周期。還有研究顯示，約30%-50%的參與者在接受MSC治療后恢復(fù)月經(jīng)，這為患者的生殖功能恢復(fù)提供了希望。

妊娠率提高：MSC治療對提高妊娠率也有顯著效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)，接受 MSC 治療的 POI患者妊娠率提高了19%，活產(chǎn)率也提高了19%。部分研究還報(bào)告了自然受孕的案例，如Herraiz等人的研究中，25%的參與者在接受自體骨髓干細(xì)胞移植后自然懷孕，這些證據(jù)都表明 MSC 治療在恢復(fù)生育能力方面的潛力。

此外，MSC和ADSC已被證明可以增強(qiáng)卵泡發(fā)生，從而增加發(fā)育卵泡的數(shù)量，這與提高生殖潛力和生育能力相關(guān)。此外，新研究強(qiáng)調(diào)了MSC在卵巢再生方面的治療效果，例如POI和多囊卵巢綜合征 (PCOS)。

間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞在卵巢再生中的協(xié)同作用

MSC和HSC的結(jié)合為卵巢再生提供了一種綜合方法，利用每種細(xì)胞類型的獨(dú)特特性來增強(qiáng)再生過程。MSC和HSC的協(xié)同作用通過增強(qiáng)旁分泌信號、免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)為卵巢再生提供了顯著的益處。

表2：對間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）和造血干細(xì)胞（HSC）在卵巢再生中的關(guān)鍵特征、作用和再生功能進(jìn)行了比較分析，突出了它們解決卵巢功能衰退的潛力和協(xié)同治療潛力。

干細(xì)胞類型	主要特點(diǎn)	在卵巢 再生中的作用	臨床應(yīng)用
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）	多能，分泌生物活性分子； 可分化為骨、軟骨、脂肪 細(xì)胞；來源于骨髓、脂肪 組織、臍帶血等[16，17，18，20]。	通過VEGF和bFGF促進(jìn)血管生成 [4,19,23]； -減少炎癥（IL-10、TGF-β）[2,16]； -抑制顆粒細(xì)胞凋亡以保護(hù)毛囊[23]。	在卵巢功能衰退的情況下增強(qiáng)卵泡發(fā)生、激素水平和 卵巢功能，可能有助于恢復(fù)生育能力 [25]
造血干細(xì)胞（HSC）	支持血細(xì)胞生成（造血）的祖細(xì)胞；調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；主要來源于骨髓和外周血 [11，12，13，14，15]。	-調(diào)節(jié)免疫功能，降低炎癥 [11、12、14、15]?；? -分泌支持卵巢微環(huán)境和細(xì)胞修復(fù)的生長因子（HGF、SCF） ； –支持造血和免疫平衡。	對治療卵巢功能衰退有重要價(jià)值，尤其是與MSCs結(jié)合時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同再生效應(yīng)[25]。

MSC（間充質(zhì)干細(xì)胞）和HSC（造血干細(xì)胞）在卵巢再生中作用：

旁分泌信號促進(jìn)卵巢再生的機(jī)制

1.MSC的旁分泌作用：MSC能分泌如VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、HGF（肝細(xì)胞生長因子）和IGF-1（胰島素樣生長因子-1）等生長因子，這些物質(zhì)與卵巢及內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合后，可觸發(fā)PI3K/Akt和MAPK/ERK通路。這些通路的激活能夠增強(qiáng)血管生成，使卵巢組織獲得更充足的血液供應(yīng)；促進(jìn)細(xì)胞存活，維持細(xì)胞的正常狀態(tài)；抑制細(xì)胞凋亡，對卵巢組織恢復(fù)活力起到關(guān)鍵作用。其中，HGF與c-Met結(jié)合后，還能特異性地保護(hù)顆粒細(xì)胞，有力地支持卵泡完整性以及激素產(chǎn)生。 

2.HSC的旁分泌作用：HSC可釋放IL-6、IL-10、TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）和CXCL12等細(xì)胞因子來優(yōu)化卵巢微環(huán)境。IL-10和TGF-β具備抗炎作用，能減輕慢性炎癥對組織造成的損傷，鑒于慢性炎癥是卵巢早衰等疾病的誘因，這一作用意義重大；CXCL12則可吸引更多修復(fù)細(xì)胞，增強(qiáng)再生生態(tài)位。 

3.MSC-HSC組合的旁分泌協(xié)同作用：兩者組合能夠增強(qiáng)旁分泌信號，將促進(jìn)血管生成、免疫調(diào)節(jié)以及細(xì)胞存活等多方面作用有機(jī)結(jié)合起來，為卵巢恢復(fù)以及長期維持良好功能創(chuàng)造出最佳的微環(huán)境。

免疫協(xié)同作用助力卵巢再生

1.MSC的免疫調(diào)節(jié)作用：MSC會分泌前列腺素E2（PGE2）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）等抗炎分子。PGE2能夠降低T細(xì)胞活化程度，并抑制如IFN-γ（干擾素-γ）和TNF-α（腫瘤壞死因子-α）等會加劇卵巢損傷的細(xì)胞因子；TGF-β通過擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）進(jìn)一步增強(qiáng)免疫耐受，這對于抑制那些可能損害卵巢組織的自身反應(yīng)性T細(xì)胞極為關(guān)鍵；IDO會消耗對T細(xì)胞增殖十分重要的色氨酸，進(jìn)而有效減少T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。

2.HSC的免疫調(diào)節(jié)補(bǔ)充作用：HSC釋放如IL-10（一種穩(wěn)定免疫環(huán)境的抗炎分子）和CXCL12（吸引MSC和其他修復(fù)細(xì)胞進(jìn)入卵巢組織的趨化因子）等細(xì)胞因子來配合MSC的作用。此外，HSC還能通過分化成免疫細(xì)胞譜系助力免疫重建，恢復(fù)免疫平衡，尤其是在化療之后的情況下。 

3.聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)作用的效果：MSC和HSC的這種聯(lián)合作用能夠減少卵巢細(xì)胞凋亡以及纖維化現(xiàn)象，為卵巢再生營造有利的環(huán)境，共同建立起最佳免疫環(huán)境，起到保護(hù)卵巢細(xì)胞、減輕炎癥以及促進(jìn)細(xì)胞恢復(fù)的效果，有力地推動卵巢組織修復(fù)以及功能恢復(fù)。 

分子協(xié)同作用推動卵巢再生?

1.MSC的分子作用：MSC分泌的VEGF、HGF和IGF-1等關(guān)鍵因子，可激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等通路，這些通路對于促進(jìn)血管生成、細(xì)胞存活以及增殖都至關(guān)重要。

• 其中，VEGF能增強(qiáng)卵巢組織的血液供應(yīng)，HGF通過c-Met受體保護(hù)顆粒細(xì)胞避免凋亡，從而保護(hù)卵泡結(jié)構(gòu)。
• 而且，MSC還有分化為卵巢樣細(xì)胞的潛力，可直接替換受損細(xì)胞，同時(shí)釋放含有miRNA的外泌體，這些miRNA能夠調(diào)節(jié)組織修復(fù)基因表達(dá)，進(jìn)一步支持細(xì)胞恢復(fù)。?

2.HSC的分子補(bǔ)充作用：HSC通過釋放IL-6和趨化因子CXCL12等細(xì)胞因子來輔助MSC，這些細(xì)胞因子能吸引修復(fù)細(xì)胞到達(dá)相應(yīng)部位，增強(qiáng)MSC的募集效果，并穩(wěn)定卵巢組織內(nèi)的分化細(xì)胞。 

3.協(xié)同分子作用的整體效果：MSC和HSC這種協(xié)調(diào)的信號傳導(dǎo)為細(xì)胞修復(fù)創(chuàng)造了最優(yōu)環(huán)境，有助于卵巢功能實(shí)現(xiàn)即時(shí)恢復(fù)以及長期的良好維持。

總體而言，MSC和HSC在卵巢再生過程中，通過旁分泌信號、免疫協(xié)同以及分子協(xié)同等多方面的相互配合、相輔相成，共同為卵巢組織修復(fù)、功能恢復(fù)等創(chuàng)造了有利條件，展現(xiàn)出在卵巢再生領(lǐng)域的重要應(yīng)用潛力。

文獻(xiàn)進(jìn)行了關(guān)鍵性研究，證明骨髓MSCs和HSC聯(lián)合輸注可增強(qiáng)POI女性的卵巢功能、增加卵泡數(shù)量并恢復(fù)荷爾蒙平衡。

值得注意的是，幾名患者在接受治療后成功懷孕，凸顯了這種聯(lián)合療法的再生潛力。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞的結(jié)合利用了每種細(xì)胞類型的獨(dú)特特性，為卵巢再生提供了一種協(xié)同方法。這種雙重干細(xì)胞療法可促進(jìn)組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)和增強(qiáng)再生效果，使其特別適用于治療卵巢功能不全 (POI)、卵巢功能衰退和治療引起的卵巢衰竭等疾病。臨床證據(jù)支持該療法在改善卵巢功能、恢復(fù)荷爾蒙平衡和潛在提高生育能力方面的有效性。

然而，必須仔細(xì)考慮相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，包括免疫原性、致瘤性、感染易感性和復(fù)雜的免疫相互作用。正在進(jìn)行的研究、嚴(yán)格控制的臨床試驗(yàn)和廣泛的患者監(jiān)測對于優(yōu)化治療結(jié)果和確保患者安全至關(guān)重要。隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，雙重干細(xì)胞療法仍然是卵巢再生和再生健康更廣泛應(yīng)用的一個(gè)有希望的前沿。

此外，干細(xì)胞來源和患者個(gè)體因素的多樣性凸顯了個(gè)性化醫(yī)療方法的重要性。根據(jù)每位患者的具體需求量身定制治療方案對于實(shí)現(xiàn)再生醫(yī)學(xué)的最佳結(jié)果至關(guān)重要，尤其是在卵巢治療這一微妙領(lǐng)域。

參考資料：Ljubi?, A.; Dini?, M.; ?vraka, D.; Vujovi?, S. Dual-Double Stem Cell Ovarian Therapy: A Comprehensive Approach in Regenerative Medicine. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 69. https://doi.org/10.3390/ijms26010069

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