細(xì)胞和基因治療（CGT）作為全球新興的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，主要利用人體自身的細(xì)胞，通過(guò)改變或替換受損的細(xì)胞，來(lái)治療各種疾病，在包括癌癥、心臟病、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域擁有巨大的應(yīng)用前景。

近年來(lái)，細(xì)胞治療已經(jīng)成為各大制藥巨頭以及生物技術(shù)初創(chuàng)公司競(jìng)逐的關(guān)鍵領(lǐng)域。近日，阿斯利康子公司Alexion擬以高達(dá)10億美元的價(jià)格收購(gòu)美國(guó)制藥商輝瑞的早期罕見(jiàn)病基因治療產(chǎn)品組合，以增強(qiáng)其在基因組醫(yī)學(xué)方面的能力。

前7個(gè)月國(guó)內(nèi)CGT藥物IND申請(qǐng)受理已超50個(gè)

在國(guó)內(nèi)，細(xì)胞治療藥物開(kāi)發(fā)也日趨白熱化。上周，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，楊森（Janssen）和睿健醫(yī)藥的兩款CGT產(chǎn)品獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可；上海醫(yī)藥靶向CD19和CD22的嵌合抗原受體自體T細(xì)胞注射液B019的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，也已獲得CDE受理。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至今年7月底，今年CDE受理的細(xì)胞治療藥物IND申請(qǐng)已超過(guò)50個(gè)，其中包括18項(xiàng)CAR-T藥物IND申請(qǐng)，19項(xiàng)干細(xì)胞藥物IND申請(qǐng)，10項(xiàng)NK細(xì)胞藥物IND申請(qǐng)。

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今年6月30日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，馴鹿生物與信達(dá)生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BCMA靶向CAR-T產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，這也是繼復(fù)星凱特和藥明巨諾之后國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的又一款CAR-T療法，也是國(guó)內(nèi)首款自主研發(fā)全流程生產(chǎn)的CAR-T療法。

細(xì)胞療法已經(jīng)為跨國(guó)制藥巨頭帶來(lái)收入，盡管收入規(guī)模占比仍然很小。吉利德科學(xué)公司財(cái)報(bào)顯示，今年上半年，細(xì)胞治療產(chǎn)品銷(xiāo)售額超過(guò)9億美元，同比增長(zhǎng)43%；美國(guó)強(qiáng)生公司和傳奇生物合作的BCMA CAR-T療法上半年銷(xiāo)售接近2億美元；BMS的兩款CAR-T藥物今年上半年銷(xiāo)售額約4.5億美元；諾華的CAR-T產(chǎn)品上半年銷(xiāo)售為2.6億美元。

我國(guó)細(xì)胞治療領(lǐng)域起步較晚，醫(yī)療支付能力有限，行業(yè)發(fā)展仍然面臨一系列挑戰(zhàn)。制造成本是制約細(xì)胞治療發(fā)展的一個(gè)重要瓶頸。在美國(guó)，最貴的細(xì)胞治療費(fèi)用高達(dá)數(shù)百萬(wàn)美元一劑，在國(guó)內(nèi)，CAR-T療法一針價(jià)格也超過(guò)百萬(wàn)元人民幣。

“基因治療藥物的生產(chǎn)過(guò)程與傳統(tǒng)藥物的現(xiàn)代制造方法沒(méi)有任何相似之處，因此需要企業(yè)建立全新的生產(chǎn)模式。由于產(chǎn)業(yè)還處于早期發(fā)展階段，因此無(wú)法通過(guò)大規(guī)模的生產(chǎn)進(jìn)行降本增效。”咨詢(xún)機(jī)構(gòu)羅蘭貝格在最新發(fā)布的一份《降低基因治療的生產(chǎn)成本》報(bào)告中寫(xiě)道。

羅蘭貝格認(rèn)為，基因治療在醫(yī)藥銷(xiāo)售市場(chǎng)上開(kāi)辟了全新且極具盈利前景的領(lǐng)域，雖然2016年至今，美國(guó)和歐盟僅分別批準(zhǔn)了13款和16款基因治療產(chǎn)品，但已經(jīng)為企業(yè)帶來(lái)巨額收入。該機(jī)構(gòu)還估算，非癌癥基因治療銷(xiāo)售額占據(jù)基因治療市場(chǎng)的主要份額，并且到2028年，非癌癥基因療法全球銷(xiāo)售額將增長(zhǎng)20%至42億美元。

技術(shù)發(fā)展速度超過(guò)制造商的適應(yīng)能力

藥物生產(chǎn)速度慢也是成本增加的原因之一，企業(yè)仍然需要用費(fèi)力的方法來(lái)制造載體。載體是基因治療的兩個(gè)主要組成部分之一，可以將具有治療意義的物質(zhì)（通常是DNA）遞送到細(xì)胞中。目前沒(méi)有一種適用于所有場(chǎng)景的通用載體，因此每種載體都有自己的制造工序。此外，領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)的發(fā)展速度超過(guò)了制造商的適應(yīng)能力，這意味著在制造策略方面，廠家總是處于“被動(dòng)追趕”的狀態(tài)。

“載體是基因治療制造成本的主要驅(qū)動(dòng)因素，實(shí)際成本因所需的載體類(lèi)型或亞型的不同而具有顯著的差異。”羅蘭貝格項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Stephan Fath在報(bào)告中寫(xiě)道，“基因治療的制造，特別是載體的制造，已成為決定新療法商業(yè)和臨床成功的關(guān)鍵因素。”

目前有五種病毒載體被用于基因治療。腺相關(guān)病毒（AAV）占有最大的市場(chǎng)份額 ，約占45%，其次是慢病毒（LV）和腺病毒（AV），分別占20%和16%。AAV載體已被證明是基因治療和基因編輯載體的有效機(jī)制。阿斯利康旗下Alexion就希望通過(guò)對(duì)輝瑞細(xì)胞治療產(chǎn)品的收購(gòu)獲得多個(gè)新型腺相關(guān)病毒載體。

大批量生產(chǎn)是另一個(gè)障礙。羅蘭貝格報(bào)告指出，能生產(chǎn)的最大規(guī)模取決于所選擇的載體技術(shù)和表達(dá)系統(tǒng)。例如，在腺相關(guān)病毒（AAV）載體中，常使用的批次規(guī)模通常限制在500升，因?yàn)楦蟮捏w量下病毒轉(zhuǎn)染效率會(huì)變低。由于批次的規(guī)模直接影響每單位產(chǎn)量的原材料消耗，這導(dǎo)致了更高的原材料成本。與單個(gè)較大規(guī)模批次相比，小規(guī)模批次還存在更高的質(zhì)量控制成本和更低的產(chǎn)量。

此外，藥物的劑量也帶來(lái)成本挑戰(zhàn)。報(bào)告稱(chēng)，治療的適應(yīng)癥和靶器官都會(huì)對(duì)劑量的確定有關(guān)鍵影響，一些多器官適應(yīng)癥可能需要比眼科疾病的使用劑量高100倍。

與此同時(shí)，生物技術(shù)領(lǐng)域的投資水平也在下降。羅蘭貝格援引數(shù)據(jù)顯示，2021年至2022年間，生物技術(shù)領(lǐng)域的風(fēng)險(xiǎn)投資下降了45%，這主要是因?yàn)閷?duì)投資回報(bào)的擔(dān)憂。而且隨著全球市場(chǎng)上基因治療產(chǎn)品數(shù)量的增加，醫(yī)保談判也變得更加復(fù)雜。

羅蘭貝格指出，無(wú)論是在成本還是效率方面，基因治療都有很大的改進(jìn)潛力。例如，通過(guò)優(yōu)化生產(chǎn)所需的表達(dá)系統(tǒng)和儀器設(shè)備，可以提高工藝開(kāi)發(fā)速度， 縮短交貨時(shí)間，降低污染風(fēng)險(xiǎn)；使用新的生物反應(yīng)器技術(shù)可優(yōu)化細(xì)胞密度，或者在批次培養(yǎng)過(guò)程中優(yōu)化培養(yǎng)基配方以提高產(chǎn)量。

自動(dòng)化也是基因藥物生產(chǎn)的一大趨勢(shì)。例如，高通量篩選能夠在各種條件下測(cè)試新的載體和亞型，幫助減少原材料的使用以?xún)?yōu)化產(chǎn)量；自動(dòng)化細(xì)胞培養(yǎng)的維系可以確保更好的批次一致性；自動(dòng)化的純化過(guò)程可以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化并節(jié)省時(shí)間；機(jī)器人技術(shù)在藥物灌封環(huán)節(jié)也可以發(fā)揮一定作用。

來(lái)源：第一財(cái)經(jīng)、細(xì)胞與基因研究圈等綜合整理

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