帕金森病是一種會損害運動功能的疾病，影響著全球約1000萬人。目前，帕金森病的治療方法有助于控制癥狀，但尚未治愈。嚴謹?shù)难芯靠梢詾樘幱诓煌膊‰A段的人們提供治療選擇。

帕金森病：生物技術公司正在為治療帕金森病尋求更多療法

目錄

1. 帕金森病的歷史有多久遠？
2. 臨床候選藥物在帕金森癥臨床試驗中取得進展
3. tavapadon的3期臨床試驗結果喜人，標志著帕金森病治療取得進展
4. GLP-1激動劑能治療帕金森病嗎？
5. 干細胞能治療帕金森病嗎？
6. 英國批準可穿戴24小時輸液藥物produodopa
7. 基因療法對抗帕金森病具有積極的安全性
8. 具有里程碑意義的NADPARK試驗表明，帕金森病患者的NAD代謝得到改善

1、帕金森病的歷史有多久遠？

帕金森病以英國外科醫(yī)生詹姆斯·帕金森 (James Parkinson) 的名字命名，帕金森最著名的著作是《論震顫性麻痹》——一本關于導致運動障礙的致殘疾病的臨床記錄。

帕金森病于1817年首次被描述為一種神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥。然而，早在公元前1000 年，古印度文獻和中國資料也記載了似乎對帕金森病的描述。

帕金森病與其他震顫性疾病（特別是多發(fā)性硬化癥）的區(qū)別在于，法國神經(jīng)學家讓·馬丁·沙科（Jean-Martin Charcot）發(fā)現(xiàn)并非所有帕金森病患者都會出現(xiàn)震顫，沙科也是該病的名字來源。

研究人員還能夠區(qū)分帕金森病和帕金森綜合征——帕金森綜合征是一個總稱，指的是與帕金森綜合征類似的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常以震顫、動作緩慢和僵硬為特征。

在確診后不久，治療干預就開始了，采用夏科氏植物莨菪堿（一種抗膽堿能藥物，可阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的作用）來控制震顫和減少肌肉僵硬。

隨后，在20世紀，以多巴胺為基礎的療法開始流行起來，帕金森病治療藥物左旋多巴引起了人們的關注。作為多巴胺（一種在帕金森病中減少的神經(jīng)遞質(zhì)）的臨時替代品，左旋多巴可以緩解帕金森病引起的運動癥狀。然而，這種藥物的副作用有記錄，如惡心和頭暈，長期服用會導致一些患者出現(xiàn)運動問題。 

多年來，手術也已成為一種可行的選擇，深部腦刺激在治療研究中引起了人們的關注。此外，腸道微生物組對帕金森病的影響的發(fā)現(xiàn)擴大了治療帕金森病的藥物靶點范圍。

然而，由于該疾病影響全球約1000萬人，預計未來20年內(nèi)患病率將翻一番，因此治療措施仍未得到滿足；研究人員正在努力實現(xiàn)這一目標。 

2、臨床候選藥物在帕金森癥臨床試驗中取得進展

美國生物技術公司Gain Therapeutics最近在一項帕金森病試驗中取得了令人鼓舞的臨床前結果。該公司的主要候選藥物正在研究阿爾茨海默病和戈謝病等遺傳性疾病，該藥物能夠在小鼠模型中減緩帕金森病的進展。

GT-02287是一種口服蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)劑，可恢復一種名為GCase的酶的功能，這種酶因與帕金森病相關的基因突變而折疊錯誤。通過使酶正常發(fā)揮作用，α-突觸核蛋白的聚集（帕金森病的標志）會減少，大腦中的神經(jīng)炎癥也會減少。這反映在給這些老鼠的一項任務中。

研究人員測試了這種藥物，以了解小鼠筑巢的能力。筑巢是一項類似于日常生活的任務，需要認知思維。接受治療的帕金森病小鼠的運動功能得到改善，能夠筑起與未患帕金森病的小鼠相似的巢穴，而未接受治療的小鼠的巢穴則很差。

這些數(shù)據(jù)于上周在奧地利舉行的歐洲神經(jīng)科學學會聯(lián)合會 (FENS) 論壇上公布。該藥物目前正在進行第一階段試驗評估，迄今為止安全性和耐受性良好。

3、tavapadon的3期臨床試驗結果喜人，標志著帕金森病治療取得進展

一項3期試驗的令人鼓舞的結果為帕金森病研究的進展帶來了希望。

總部位于馬薩諸塞州的Cerevel Therapeutics公司的tavapadon是一種D1/D5受體部分激動劑，這意味著它可以激活D1/D5受體，改善帕金森病患者的運動控制。同時，它避免了對其他受體的過度刺激，而這種情況發(fā)生在治療帕金森病的多巴胺等藥物中，并會導致副作用。

這項試驗由507名帕金森患者組成，他們在篩查前至少服用了四周的左旋多巴（最常見的帕金森藥物）。試驗持續(xù)了27周，并達到了主要終點。患者被給予家庭日記以評估他們的運動功能。服用該藥的患者有 1.7個小時沒有經(jīng)歷不受控制的不自主運動（稱為運動障礙），而安慰劑組有0.6個小時沒有運動障礙。

克利夫蘭診所神經(jīng)修復中心全球首席研究員兼主任Hubert H. Fernandez在一份新聞稿中表示：“帕金森病是世界上增長最快的神經(jīng)退行性疾病，迫切需要一種新的治療方案，以提供多巴胺信號的適當平衡并提供持續(xù)的運動控制，而沒有當前治療相關的繁重副作用。” “TEMPO-3試驗的結果特別令人興奮，因為它們表明tavapadon有可能為患有這種慢性衰弱性疾病的患者提供一個重要的新選擇。”

Cerevel被制藥巨頭AbbVie以87億美元收購，目前尚未公布次要終點數(shù)據(jù)。患者對該藥物的副作用輕微至中度，且耐受性良好。 

4、GLP-1激動劑能治療帕金森病嗎？

GLP-1激動劑因其治療2型糖尿病和肥胖癥的能力而引起轟動。新研究表明，這些藥物也可能對帕金森病有影響。利西拉來肽（賽諾菲已停產(chǎn)的一種藥物）被給予患者，并測量了他們的運動技能。該藥物穿過了血腦屏障，這是帕金森病藥物發(fā)揮作用的關鍵。 

MDS-UPDRS評分范圍為0至132，隨著運動功能障礙的增加而增加。試驗開始一年后，治療組的MDS-UPDRS評分提高了0.04，但安慰劑組的MDS-UPDRS評分提高了3.04。 

然后，在兩個月內(nèi)，患者停止服用藥物和安慰劑，結果發(fā)現(xiàn)兩種治療評分之間相差3分。雖然這些數(shù)據(jù)本身似乎并不具有開創(chuàng)性，但研究人員認為這需要更多的研究。

研究結果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

另一種GLP-1激動劑艾塞那肽也正在用于治療帕金森病，可以減緩疾病的進展。然而，索馬魯肽（存在于著名藥物Ozempic和Wegovy 中）在治療帕金森病方面并沒有取得太大的進展。

5、干細胞能治療帕金森病嗎？

目前，F(xiàn)DA尚未批準任何用于治療帕金森病的干細胞療法。

干細胞干預修復帕金森病的理想目標是利用干細胞替代帕金森病中丟失的神經(jīng)元，從而開發(fā)出治療方法。希望這不僅可以緩解帕金森病的癥狀，還可以修復帕金森病對大腦造成的損傷，從而減緩疾病的進展。

間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的機制有哪些？

1、細胞替代：MSC是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。

2、免疫調(diào)節(jié)：MSC的免疫調(diào)節(jié)功能是其強大的特性之一。MSC具有調(diào)節(jié)免疫反應的優(yōu)點，可以與先天性和適應性免疫細胞相互作用，通過直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

3、神經(jīng)保護和抗凋亡：MSC可以分泌神經(jīng)生長因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （GDNF）、血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成：PD以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著特征，促進血管生成及周圍神經(jīng)元再生可以起到治療作用。

5、改善細胞代謝：MSC能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。

總之，干細胞具有接觸受損腦細胞后轉(zhuǎn)變成腦細胞的能力。因此干細胞被用于治療帕金森病。治療方案根據(jù)患者情況進行精確調(diào)整，并針對每個患者采用不同的方案。所注射的干細胞體積足夠小，能夠穿過腦細胞。因此，在早期診斷中，治療的成功率顯著提高。

干細胞治療帕金森病的臨床進展有哪些？

截止2024年7月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療帕金森病的臨床研究項目有37項。

2024年3月，全球數(shù)據(jù)醫(yī)療保健發(fā)表了一篇“AD/PD2024：細胞療法有望治療帕金森病的非運動癥狀”的文章。

文章表明在2024年阿爾茨海默病和帕金森病國際AD/PD會議上，BlueRock Therapeutics（拜耳子公司）宣布，其細胞療法bemdaneprocel的I期臨床試驗在第18個月取得了積極成果。Bemdaneprocel不僅減輕了PD運動癥狀，還顯示出解決多巴胺能神經(jīng)元損失和PD非運動癥狀的趨勢。這樣一來，它與其他神經(jīng)干細胞療法相結合，也能改善非運動癥狀和核心運動PD癥狀。

目前已知的針對帕金森病的細胞療法有55種，處于不同的研發(fā)階段，其中包括9種基因改造細胞療法。

2024年5月，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科的王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科的萬新華教授領導的團隊，進行了一項名為“人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003）通過經(jīng)鼻黏膜移植治療帕金森病的安全性及初步療效評估的I期單中心開放標簽劑量遞增臨床研究”。該研究成果已于2024年5月10日在《神經(jīng)學、神經(jīng)外科及精神病學雜志》（影響因子：11.1，中科院Q1/TOP）在線發(fā)表。

這是全球首個使用人源神經(jīng)干細胞通過經(jīng)鼻黏膜途徑治療帕金森病的臨床研究。

在這項首次針對帕金森病患者使用經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植的臨床試驗中，通過經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細胞的方式證明了其安全性和可靠性，參與者顯示出了很好的接受度。

總結來說，這項針對帕金森病患者的經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植臨床研究顯示，該方法安全、可靠，參與者耐受性良好。隨著治療的進行，患者的臨床癥狀逐漸改善，尤其在治療后的第六個月癥狀改善最為明顯。

6、英國批準可穿戴24小時輸液藥物produodopa

在英國，國家醫(yī)療服務體系 (NHS) 推出了一種可穿戴的24小時輸液器，用于治療晚期帕金森病。對于該國近1000名患者來說，這是一個好消息，因為許多人每天要服用20多種藥物，而這些藥物的藥效往往會在一天中逐漸減弱。事實上，許多服用這些藥物的患者報告說，這些藥物在夜間會失效，他們醒來時會出現(xiàn)癥狀，可能無法下床去廁所，否則可能會摔倒。

便攜式藥物produodopa是兩種藥物foslevodopa和foscarbidopa的組合，有助于提高大腦中的多巴胺水平，改善運動功能。

英國帕金森協(xié)會活動負責人Laura Cockram在一份新聞稿中表示：“對于那些口服藥物無法有效控制癥狀的患者來說，福左多巴-福斯卡比多巴（Produodopa）可能是一種改變生活的選擇。”“這種疾病的先進治療方法非常少，所以我們很高興有另一種治療方法可用。輸注意味著人們將能夠更好地控制他們的癥狀，并可能對家庭生活產(chǎn)生重大影響。”

如果需要，患者還可以在白天手動增加劑量。 

然而，在美國，AbbVie的foslevodopa-foscarbidopa組合藥物因第三方制造商的擔憂而遭到FDA的審核。去年，F(xiàn)DA曾拒絕了AbbVie的申請，原因是監(jiān)管機構要求提供更多有關其輸液泵的信息。

7、基因療法對抗帕金森病具有積極的安全性

與此同時，基因療法可能是對抗該疾病的一種有希望的療法。今年早些時候，美國基因治療制造商AskBio的AB-1005的一項臨床研究達到了安全性的主要終點。 

拜耳支持的藥物含有人類神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 轉(zhuǎn)基因，可以穩(wěn)定、持續(xù)地表達GDNF——一種有助于多巴胺細胞存活和再生的生長因子。

發(fā)生的不良事件包括頭痛、震顫、運動障礙、關節(jié)痛、肌肉骨骼胸痛、疲勞、COVID-19和磁共振成像 (MRI) 異常。

由于沒有觀察到嚴重的副作用，美國、歐盟和英國的第二階段試驗將很快開始。

幾年前，加州大學舊金山分校和俄亥俄州立大學的研究人員于2021年發(fā)表了一項研究，研究了基因療法如何解決芳香族L-氨基酸脫羧酶 (AADC) 的缺乏——這是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是多巴胺和血清素合成不足。

該試驗研究了表達AADC的病毒載體的安全性和有效性，結果表明，接受治療的參與者（七名兒童）的多巴胺代謝增加，眼球運動危象（一種以眼球痙攣性運動為特征的疾病，有時在帕金森病和帕金森綜合征中表現(xiàn)）得到解決。

因此，針對AADC缺乏癥的基因傳遞被認為可有效增強運動功能，表明其具有治療帕金森病的潛力。

8、具有里程碑意義的NADPARK試驗表明，帕金森病患者的NAD代謝得到改善

去年進行的一項試驗發(fā)現(xiàn)了更多信息，說明如何針對大腦中的某些代謝活動來為神經(jīng)退行性疾病患者帶來改變。

由卑爾根大學教授Charalampos Tzoulis領導的Haukeland大學醫(yī)院的研究表明，口服煙酰胺核糖 (NR) 可增強帕金森病患者的NAD代謝，并為其治療潛力提供了令人鼓舞的見解。

該項試驗名為NADPARK研究，旨在確定通過攝入NAD前體NR，是否能夠促進帕金森病患者大腦中NAD的代謝。NAD是一種負責維持細胞穩(wěn)定性的代謝物，帕金森病患者缺乏這種代謝物。

Tzoulis表示：“我們認為，增強大腦的NAD代謝可以靶向和糾正帕金森病特有的多種疾病相關過程，例如線粒體功能障礙、DNA損傷、表觀遺傳失調(diào)和神經(jīng)炎癥。此外，我們推測NAD補充還可以優(yōu)化神經(jīng)元代謝并強化神經(jīng)元，從而使它們更能抵抗與年齡相關的壓力和神經(jīng)退行性疾病。”

Tzoulis表示，研究結果“非常令人鼓舞”，并補充說，該研究將NR提名為“帕金森病的潛在神經(jīng)保護療法，值得在更大規(guī)模的試驗中進一步研究”。

為了進一步了解NAD補充療法對帕金森病進展的調(diào)節(jié)程度，目前正在進行一項后續(xù)II期NOPARK研究。Tzoulis表示，如果試驗成功，這將是開發(fā)用于治療帕金森病的受監(jiān)管藥物的一步。

Tzoulis表示：“目前尚無能夠延緩或阻止帕金森病進展的治療方法。因此，患者將面臨逐漸殘疾和早逝的未來。如果NAD補充被證明對帕金森病具有神經(jīng)保護和疾病改善作用，這將徹底改變該領域，首次為改善預后甚至治愈帶來希望。”

“這種療法對患者、科學和整個社會的影響將是深遠的。”

參考資料：文獻略

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