近日，Marc Gotkine等人在《Journal of Translational Medicine》期刊發(fā)表了一篇關(guān)于肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)I/IIa期臨床試驗(yàn)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，這項(xiàng)試驗(yàn)是世界首次通過(guò)鞘內(nèi)注射人星形膠質(zhì)細(xì)胞治療ALS的研究（注冊(cè)號(hào)：NCT03482050）。

肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)又稱“漸凍癥”，特點(diǎn)是上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失，癥狀包括目標(biāo)肌肉進(jìn)行性麻痹。該疾病無(wú)法治愈，首次出現(xiàn)癥狀后3~5年內(nèi)致命，通常是由于膈肌受到影響，導(dǎo)致呼吸衰竭。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦內(nèi)分布最廣泛的一種細(xì)胞，它能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和離子的濃度，供給多種代謝物和能量，調(diào)節(jié)滲透壓，調(diào)節(jié)突觸活性，分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)因子，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和髓鞘再生，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

有證據(jù)表明星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)非細(xì)胞自主途徑參與ALS的發(fā)病機(jī)制。在健康條件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞以多種方式支持神經(jīng)元。因此，將健康的星形膠質(zhì)細(xì)胞移植到ALS患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能會(huì)補(bǔ)償功能失調(diào)的內(nèi)源性星形膠質(zhì)細(xì)胞并減緩疾病進(jìn)展。

該研究旨在評(píng)估單次鞘內(nèi)注射低劑量和高劑量星形膠質(zhì)細(xì)胞治療ALS的安全性和有效性。共納入了10名ALS患者，男9例，女1例；隨機(jī)分成A、B兩組，各5例，A組平均年齡63±4.9歲，B組為61±6.2歲；A組和B組的診斷時(shí)間分別為14.5 ± 4.6和10.6 ±2.0個(gè)月。

方 法：獲得患者/家屬知情同意后，A組每例患者使用100 × 106個(gè)星形膠質(zhì)細(xì)胞治療，B組每例患者使用250 ×106個(gè)星形膠質(zhì)細(xì)胞治療，兩組患者均采用鞘內(nèi)輸注。

結(jié)果：①安全性分析：輸注過(guò)程中以及輸注后未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中部分患者報(bào)告腰椎穿刺后有輕度或中度不良反應(yīng)，包括頭痛、注射部位疼痛、關(guān)節(jié)痛、背痛、肌肉收縮和腿部疼痛，全部得到解決。

②ALSFRS-R評(píng)分變化：基線時(shí)A組平均ALSFRS-R評(píng)分為34.9±5.3，患者的ALSFRS-R惡化率為-0.88/月，治療后3個(gè)月，ALSFRS-R惡化率下降至?0.3/月；治療后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，ALSFRS-R惡化率分別為-0.76/月和-0.82/月。

基線時(shí)B組平均ALSFRS-R評(píng)分為33.4±6.4，患者的ALSFRS-R惡化率為-1.43/月，治療后3個(gè)月，ALSFRS-R惡化率下降至?0.78/月；治療后6個(gè)月和12個(gè)月沒有保持（分別為-1.59/月和-1.39/月）。

結(jié)合兩組數(shù)據(jù)證明，治療后3個(gè)月，ALSFRS-R的衰減率為53%，但在6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中并未維持這種衰減。此外，還在快速進(jìn)展者亞組中分析了ALSFRS-R惡化率的變化，基線時(shí)患者的ALSFRS-R惡化率為?1.58/月，治療后3 個(gè)月，ALSFRS-R 惡化率下降至?0.65/月，ALSFRS-R的衰減率為58%。

③手持式測(cè)力儀(HHD)檢測(cè)：基線和3個(gè)月隨訪之間的HHD比較顯示，A組和B組均呈改善趨勢(shì)；A + B合并組中，HHD評(píng)分下降率為?0.06±0.028，治療后3個(gè)月為?0.02± 0.031(p=0.24)；快速進(jìn)展者亞組HHD評(píng)分下降率為?0.06±0.053 ，治療后3個(gè)月為+ 0.01±0.060；在6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中，HHD評(píng)分恢復(fù)到治療前類似的下降率。

④肺活量變化：基線時(shí)，A + B合并組的慢肺活量(SVC)為72.9±16.6%，下降率為- 3.20±1.10% (p=0.01)，治療后3個(gè)月SVC下降率為- 1.08±1.04%；隨訪12個(gè)月時(shí)，SVC下降率為- 3.09%±0.59% (p=0.01)。

綜上所述，鞘內(nèi)注射健康和功能性星形膠質(zhì)細(xì)胞可以補(bǔ)充患者的內(nèi)源性星形膠質(zhì)細(xì)胞，幫助延緩病情進(jìn)展，治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

此外，研究人員還表示，受到疫情影響，所有參與者只治療了一次，但在單次治療后的3個(gè)月觀察到有益臨床效果的信號(hào)，在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，患者各項(xiàng)指標(biāo)又恢復(fù)到治療前的水平。

參考資料：

Marc Gotkine, Yoseph Caraco, Yossef Lerner, Simcha Blotnick, Maor Wanounou, Shalom Guy Slutsky, Judith Chebath, Graciela Kuperstein, Elena Estrin, Tamir Ben?Hur, Arik Hasson, Kfr Molakandov, Tehila Sonnenfeld, Yaft Stark, Ariel Revel, Michel Revel and Michal Izrael. Safety and efcacy of frst-in-man intrathecal injection of human astrocytes (AstroRx®) in ALS patients: phase I/IIa clinical trial results. https://doi.org/10.1186/s12967-023-03903-3.