導讀：近年來，干細胞憑借其高度自我更新能力及多向分化潛能成為生命科學研究熱點。隨著干細胞技術快速發展，干細胞移植已成為治療許多疾病有效手段。 由于干細胞具遷移到損傷組織部位能力，及強大免疫抑制效果，目前干細胞療法成為糖尿病腎病治療研究方向被應用于全球各個國家的臨床試驗上。

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是由糖尿病引起的慢性腎病，是糖尿病最常見的微血管并發癥之一。它是由于長時間的血糖升高對腎臟的血管等造成的損傷，引起的腎病。

糖尿病腎病的主要危害包括有害物質不能正常排出，而蛋白等有用的物質被排出，病情進展會導致嚴重的腎功能障礙或者是尿毒癥。在所有進行透析的患者中約50%是糖尿病腎病患者

糖尿病腎病的發病機制及治療意義

糖尿病腎病的發病是一個多因素、多步驟的復雜過程，涉及腎臟血流動力學異常、糖脂代謝紊亂、免疫炎癥反應、氧化應激、腎臟細胞自噬異常以及遺傳和表觀遺傳因素等多種病理生理機制。

其發病機制包括：⑴氧化應激損傷；⑵晚期糖基化終產物的堆積；⑶慢性炎癥反應；⑷腎素—血管緊張素系統改變。DN組織學改變包括腎小球硬化、腎小管間質纖維化、小動脈玻璃樣變等。 

傳統干預方法包括控制血糖、血壓，限制蛋白質攝入，維持水電解質及酸堿平衡等，其療效多不理想，不能有效阻止患者病情進行性惡化，直至腎衰亡。臨床上迫切需要找到一種干預DN安全有效新方法。

什么是間充質干細胞

間充質干細胞（MSC）又稱間充質基質細胞。是一種多能干細胞，屬于干細胞的一種類型。夠分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞，由于其免疫調節潛力，也被用于細胞療法研究。

盡管干細胞最初是從骨髓細胞中分離得到的，但現已從脂肪組織、羊水、皮膚、牙髓、肌肉、胎盤和臍帶血以及臍帶中成功分離和擴增。值得注意的是，不同來源的間充質干細胞在培養中顯示出相似的間充質干細胞表面標志表達譜和相似的形態特征。

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干細胞治療糖尿病腎病患者16例，能夠有效控制血糖，改善腎功能

近期，Aldo and Cele Daccò罕見病臨床研究中心牽頭在歐洲三個地點開展了一項間充質干細胞治療糖尿病腎病的安全性和初步療效的臨床研究。

方法：這項研究是一項隨機、安慰劑對照的1b/2a期試驗，旨在評估下一代骨髓衍生、抗CD362選擇的同種異體間充質基質細胞 (ORBCEL-M) 對患有2型糖尿病和進行性糖尿病腎病的成年人的安全性、耐受性和初步療效。

在歐洲三個地點，首批16名糖尿病腎病參與者的最低劑量組被隨機分配 (3:1) 接受靜脈輸注ORBCEL-M (80×10⁶個細胞，n=12) 或安慰劑 (n=4)，并隨訪18個月。

試驗的主要終點結果是評估ORBCEL-M接受者與安慰劑接受者相比，在早期（長達1個月）和晚期（2至18個月）隨訪期間，預定的細胞輸注相關事件的數量和嚴重程度以及AE和意外嚴重AE的總數和頻率。次要結果是評估ORBCEL-M與安慰劑相比在減緩糖尿病腎病進展方面的療效。

結果

在16名隨機參與者中，有14名按照方案完成了18個月的隨訪，而2名（均屬于ORBCEL-M治療組）的隨訪因 SAE導致死亡而提前結束（如下所述）。

1.安全監測

按照方案，所有隨機參與者在研究治療時健康狀況穩定。16名參與者中有15名未發生對細胞或安慰劑輸注的不良反應。因此，在輸注期間和隨后的8小時觀察期內，體溫、脈搏、呼吸頻率、血壓和血氧飽和度保持穩定。

一名接受安慰劑治療的參與者在輸注完成后不久出現中度支氣管痙攣。在這種情況下，參與者在大約50分鐘后經過適當的藥物治療后完全康復。輸注時間和1個月隨訪期間沒有發生其他不良反應。

2.對腎功能的影響

在糖尿病腎病患者中，mGFR和eGFR的下降明顯通常指示腎功能的減退。

如圖3所示，ORBCEL-M組和安慰劑組基線mGFR（按血漿碘海醇清除率計算）相當。兩組的mGFR在18個月的隨訪期內均下降。

• 無論是通過CKD-EPI還是MDRD方程計算，ORBCEL-M組的eGFR平均變化量都明顯小于安慰劑組（12個月時，CKD-EPI和MDRD分別為P=0.015和P=0.018；18個月時，分別為P=0.012和P=0.014）。
• 如圖4所示，對于mGFR，與接受安慰劑組相比，接受細胞治療組的年下降率在數值上較低（P=0.467）；
• 而對于 eGFR，ORBCEL-M治療參與者的年下降率明顯低于接受安慰劑治療的參與者（CKD-EPI 和MDRDeGFR均為P=0.034）。

如圖5所示，總結了試驗隨訪期間UACR的趨勢。如圖所示，兩組的UACR值在基線和6、12和18個月隨訪時差異很大。值得注意的是，接受細胞治療的組的eGFR下降率較低。

3.對代謝參數和血壓的影響

圖6總結了兩組基線和隨訪6、12和18個月后的血糖、糖化血紅蛋白、血清總膽固醇、血清甘油三酯和血清 C 反應蛋白值，以及三個隨訪時間點相對于基線的平均變化。

如圖所示，在整個試驗過程中，兩組的這些參數基本保持穩定，處于臨床可接受的范圍內，沒有觀察到差異。對血壓參數和心率也進行了類似的觀察。

4.對免疫和炎癥參數的影響

16名參與者中有15名在所有預定的就診中均檢測出抗HLA I類和II類抗體呈陰性。

ORBCEL-M 和安慰劑接受者在1個月和12個月時B細胞頻率存在微小但顯著的差異。（圖7C）

在整個隨訪過程中，兩組之間的樹突狀細胞、總單核細胞和細胞毒性 NK 細胞的比例相似（圖7，D-F）。

相比之下，在基線時兩組的自然殺傷T細胞頻率相似，但在整個輸注后隨訪期間，ORBCEL-M治療的參與者的自然殺傷T細胞頻率顯著降低（圖7G）。

對總CD3+CD4⁺T細胞中調節性T細胞 (Tregs) 比例的分析表明，6個月時ORBCEL-M治療參與者的比例明顯較高（圖8A ）。

此外，子分析表明，安慰劑治療參與者的記憶性Tregs（定義為CD45RA ^? RO ⁺ ）的比例隨時間下降，但 ORBCEL-M治療參與者的比例保持穩定，與6個月和18個月時的比例有顯著差異（圖8B ）。

這在定義為Helios⁺CD95⁺HLA-DR^?的記憶性Tregs亞群中尤為明顯（圖8C ）。

在整個試驗過程中，兩組的幼稚Tregs（定義為CD45RA⁺RO?Tregs）的比例保持相對較低（圖8D）。

ORBCEL-M治療組在整個試驗期間保持穩定——非經典單核細胞在18個月時顯著降低，中間單核細胞在12 和18個月時顯著降低（圖9 B和C）。

綜上所述，研究結果表明，在試驗中，靜脈注射ORBCEL-M細胞療法具有安全性和耐受性。與接受安慰劑的患者相比，接受細胞療法的患者18個月內 eGFR（而非 mGFR）的下降速度明顯較低。

干細胞治療糖尿病腎病的臨床研究進展

截止2024年8月30日，中國知網cnki.net網站上關于干細胞治療糖尿病腎病的臨床研究項目達到53項。

結論

本文報告的一項多點、隨機、雙盲、安慰劑對照NEPHSTROM試驗的完整隊列結果證明了單次輸注80×10⁶ORBCEL-M的安全性和耐受性。

此外，我們的研究結果證實了這種基于MSC的細胞療法產品使接受者對同種異體HLA敏感的可能性很低，并揭示了在18個月的干細胞輸注后觀察期內干細胞具有腎臟保護和免疫調節作用的初步證據。

這些結果以及對新的疾病調節療法的持續需求，以保護患有進行性糖尿病腎病的患者的腎功能，支持在規模和力度適當的2b期研究中進一步研究ORBCEL-M。

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Perico, Norberto1; Remuzzi, Giuseppe1; Griffin, Matthew D.2; Cockwell, Paul3,4; Maxwell, Alexander P.5; Casiraghi, Federica1; Rubis, Nadia1; Peracchi, Tobia1; Villa, Alessandro1; Todeschini, Marta1; Carrara, Fabiola1; Magee, Bernadette A.6; Ruggenenti, Piero L.1,7; Rota, Stefano7; Cappelletti, Laura7; McInerney, Veronica2,8; Griffin, Tomás P.2; Islam, Md Nahidul2; Introna, Martino7; Pedrini, Olga7,9; Golay, Josée7; Finnerty, Andrew A.2,8,10; Smythe, Jon11; Fibbe, Willem E.12; Elliman, Stephen J.13; O’Brien, Timothy2;  for the NEPHSTROM Trial Consortium. Safety and Preliminary Efficacy of Mesenchymal Stromal Cell (ORBCEL-M) Therapy in Diabetic Kidney Disease: A Randomized Clinical Trial (NEPHSTROM). Journal of the American Society of Nephrology 34(10):p 1733-1751, October 2023. | DOI: 10.1681/ASN.0000000000000189

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