腦出血（ICH）是一種高致死致殘率的腦血管疾病，現有治療手段對神經功能缺損的改善有限。神經干細胞（NSC）移植因其自我更新、多向分化及神經保護潛能，成為極具前景的修復策略。

在此背景下，近日，著名期刊雜志《神經藥理學》刊發了一篇“神經干細胞在腦出血治療中的應用：系統評價”的研究綜述^[1]。

綜述結果表明，神經干細胞治療ICH的機制涵蓋替代神經元、免疫調節與促進血管生成等多重途徑；其來源可分為內源性激活與外源性移植，后者包括原代培養、多能干細胞分化及體細胞重編程；輸送途徑主要有立體定向腦內注射、經腦脊液移植及血管內注射，各有優劣。

盡管臨床前研究證據積極，但早期臨床試驗規模有限，且面臨移植參數標準化、安全性及轉化醫學等多重挑戰。未來需通過嚴謹的臨床試驗與技術創新推動該療法向標準化臨床應用的轉化。

腦出血的治療挑戰與臨床需求

腦出血（ICH）是一種由高血壓、腦血管病變等因素引發的腦內自發性出血，病情兇險，早期死亡率高達30%-47%，多數幸存者遺留嚴重殘疾。當前標準治療旨在預防再出血和管理繼發性損傷，但對受損神經組織的修復能力有限，導致總體預后不佳。

神經干細胞：一種極具前景的修復策略

鑒于傳統療法的局限，修復受損神經或刺激神經新生成為改善預后的關鍵方向。干細胞療法憑借其自我更新及多向分化能力，為神經修復提供了全新可能。其中，源自神經系統的神經干細胞（NSC）能夠直接產生神經元、星形膠質細胞等，備受關注。

神經干細胞自1992年被發現以來，被證實具有長期靜息、在損傷后被激活以參與修復的特性。最新研究進一步揭示，其活性受到深層代謝信號的精密調控。例如，線粒體丙酮酸載體的功能狀態能影響神經干/祖細胞是保持靜息還是激活進行再生，這為未來通過調控細胞代謝來增強修復療效提供了新思路。

研究進展與綜述目標

綜上所述，神經干細胞移植通過抑制炎癥、分化為功能性神經元以及促進神經保護與神經發生，展現出顯著的治療潛力，使其成為治療腦出血的一種有前景的方法。本文旨在系統綜述目前關于神經干細胞在腦出血治療中的研究進展，重點關注其來源、給藥途徑、作用機制及臨床轉化意義。

系統評價神經干細胞在腦出血治療中應用的方法

本研究嚴格遵循系統評價和Meta分析的首選報告條目指南開展。文獻檢索覆蓋了PubMed、Embase、Web of Science、ClinicalTrials.gov及中國臨床試驗注冊中心共五個數據庫，檢索時間范圍為1990年1月至2025年8月。我們采用“神經干細胞”、“腦出血”及其相關同義詞與縮寫組合作為檢索詞。初步檢索共獲得1250條記錄。

文獻篩選由兩位研究者獨立完成，首先依據標題和摘要進行初篩，隨后對可能符合要求的文獻進行全文篩選，并通過討論解決分歧。納入標準限定為探討神經干細胞應用于腦出血的同行評審英文研究（臨床前或臨床試驗），排除綜述、病例報告及非相關研究類型。

最終，共68項研究被納入本系統評價。我們提取了研究設計、細胞來源與移植參數、結局指標及機制等數據，并使用SYRCLE和Cochrane工具分別評估臨床前研究與臨床試驗的偏倚風險。鑒于納入研究存在較高的異質性，本次未進行薈萃分析。

神經干細胞的來源

用于損傷修復的神經干細胞可分為內源性和外源性兩類。現有研究表明，激活休眠的內源性神經干細胞和移植外源性神經干細胞均可分泌神經營養因子，從而改善其生長微環境，抑制炎癥，促進恢復，并分化為神經元，最終恢復受損區域喪失的神經功能。

神經干細胞的內源性來源

內源性神經干細胞是指成年生物體內自然存在、具有自我更新潛能的細胞群，主要位于海馬齒狀回和腦室下區。正常情況下它們處于靜息狀態，但在ICH等損傷后可被激活、并定向遷移至受損區域，通過增殖和分化參與神經修復過程。

外部干預如重復經顱磁刺激、上調HIF-1α或體育鍛煉，均可增強其活性。內源性NSC具有低免疫原性、無排斥風險的優勢，但其數量有限、遷移效率低，且激活分化機制不明，限制了其直接治療應用。

神經干細胞的外源性來源

神經干細胞的外源性來源首先包括通過原代組織培養技術直接從生物體神經組織中獲取。例如，從小鼠全腦或腦損傷患者的廢棄腦組織中分離并培養神經干細胞，再誘導其分化為神經元。然而，這種方法面臨細胞產量低、分化效率有限以及維持細胞傳代穩定性等挑戰，盡管生長因子應用和3D培養等新興技術有望提升其規模化應用潛力。

其次，多能干細胞分化是另一重要外源性途徑，主要包括胚胎干細胞和誘導多能干細胞。胚胎干細胞雖能分化為神經干細胞，但存在倫理爭議、免疫排斥和致瘤風險；而誘導多能干細胞通過體細胞重編程獲得，避免了倫理問題，但制備過程耗時且存在類似的安全隱患，制約了其臨床轉化。

最后，體細胞重編程和轉分化技術提供了更直接的生成方式，例如利用病毒載體或轉錄因子將成纖維細胞等體細胞轉化為神經干細胞或神經元。盡管轉分化方法相對簡便，但病毒載體可能帶來致瘤風險，且轉化過程可能產生不必要的副產物，仍需進一步優化以提高安全性與效率。

神經干細胞移植途徑

目前，神經干細胞移植主要通過腦內移植、鞘內/腦室內注射（經腦脊液途徑）、血管內注射和鼻內給藥等途徑進行。最常用的方法是直接腦內移植。然而，每種方法都有其獨特的優缺點，目前尚未確定統一的移植途徑（圖1）。

（表1總結了關鍵轉化參數，包括臨床前和臨床研究中的途徑、時間窗和劑量）

1. 立體定向腦內注射

該方法是目前定位最精確的移植方式，通過立體定向技術將神經干細胞懸液直接輸送到血腫腔或損傷周邊區域。其優勢在于細胞可被精準遞送至靶點。然而，血腫腔內的毒性血液降解產物和反應性膠質增生微環境容易誘導移植細胞死亡，且過高的局部細胞密度可能反而阻礙其存活與分化。為提高細胞存活率，研究已開發出經過基因修飾的抗凋亡神經干細胞，或建議在注射時聯合使用神經營養因子，但這些策略的臨床有效性仍需進一步驗證。

2. 經腦脊液途徑移植

主要包括腰椎穿刺（鞘內注射）和腦室穿刺等方式。腰椎穿刺將神經干細胞注入蛛網膜下腔，使其隨腦脊液循環廣泛分布于腦和脊髓表面；腦室穿刺則將細胞直接送入側腦室，促進其快速分布，并可能通過分泌營養因子刺激內源性神經干細胞增殖。此外，枕大池注射因存在腦干損傷風險，目前主要限于動物實驗，尚未應用于臨床。

3. 血管內注射

可通過靜脈或動脈（如頸內動脈）進行。靜脈注射操作簡便，但大量細胞會滯留在肺、肝、脾等器官，到達腦部的效率低；動脈注射雖能提高腦部細胞遞送率，但面臨技術難度、操作風險以及因細胞聚集可能引發的微栓塞風險。

這兩種方式均受到神經干細胞自身遷移能力有限、血腦屏障阻礙以及缺乏特異性靶向歸巢信號的限制。使用靶向分子修飾或納米材料載體包裹，是未來提高血管內遞送精確度的研究方向。總體而言，盡管移植策略多樣，尋找安全高效的途徑仍是當前研究的重點。

4. 其他途徑

包括鼻內給藥，該方法利用嗅神經通路，可無創地將細胞遞送至腦內，最大限度地減少繼發性損傷。例如，Sun等人在動物模型中發現，鼻內給予缺氧預處理的間充質干細胞后，能在腦出血腦組織中檢測到這些細胞。此外，腹腔注射以及結合生物材料或納米技術的聯合給藥途徑，也在探索中，旨在進一步提高移植細胞的存活、滯留和靶向效率（圖1）。

神經干細胞修復神經的機制

神經干細胞移植治療腦出血的機制復雜，主要可歸納為以下三個方面：

1、免疫調節與炎癥抑制

移植的神經干細胞發揮治療作用的核心機制之一是其強大的免疫調節能力。基礎研究表明，它們能夠顯著抑制腦出血后過度激活的小膠質細胞/巨噬細胞，減少促炎細胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的釋放，并阻斷NF-κB和JAK-STAT等關鍵炎癥信號通路，從而減輕神經炎癥、降低血腦屏障破壞和繼發性損傷。此外，經過基因改造過表達特定神經營養因子（如BDNF）的神經干細胞，可進一步強化這種抗炎效應，并同時刺激內源性神經干細胞的增殖與分化。

2、神經元替代與神經營養支持

神經干細胞具備分化為成熟神經元和膠質細胞的潛能。移植后，部分細胞能在宿主腦內分化為表達NeuN、MAP2等神經元標志物的細胞，并與宿主神經元形成突觸連接，直接替代丟失的神經細胞。然而，更多的證據表明，移植細胞的功能改善作用可能更多地來源于其分泌的多種神經營養因子（如BDNF、GDNF、NGF）。這些因子為受損的宿主神經元和內皮細胞提供營養支持，增強內源性神經發生、突觸可塑性和軸突再生，創造有利于修復的微環境。

3、促進血管生成與血腦屏障修復

神經干細胞通過分泌血管內皮生長因子（VEGF）、血管生成素1（Ang1）等促血管生成因子，促進損傷區域的新生血管形成，增加微血管密度。這不僅有助于改善局部血流灌注和營養供應，還有助于重建完整的神經血管單元。同時，它們還能上調血腦屏障內皮細胞間的緊密連接蛋白（如claudin-5, occludin）的表達，增強血腦屏障完整性，減輕血管源性腦水腫。需要注意的是，在急性期，過強的VEGF信號可能加劇早期水腫，因此優化治療時機至關重要。

以上三重機制——“免疫調節”、“替代與營養”、“促血管生成”——共同構成了神經干細胞治療腦出血的多維修復網絡（圖2）。

神經干細胞移植治療腦出血的臨床試驗

干細胞移植在卒中治療中展現出巨大潛力，但現有研究主要集中在缺血性卒中，針對腦出血的臨床試驗數量有限。根據細胞類型和技術代際，神經再生療法可大致分為三代：

• 第一代：使用成體干細胞，如造血干細胞、間充質干細胞及胎兒來源的神經干細胞，主要發揮免疫調節、抗炎、營養支持等“旁觀者效應”。

• 第二代：利用具有無限自我更新能力的胚胎干細胞或誘導多能干細胞分化的細胞，側重于細胞替代。

• 第三代：對上述干細胞進行工程化改造（如基因修飾），作為優化治療的藥物遞送載體或增強其特定功能。

在ClinicalTrials.gov上注冊的關于出血性卒中的干細胞移植試驗僅有六項：兩項已完成，兩項正在進行，還有兩項結果未報告。

2018年，韓國的一項I期試驗表明，對于早產兒嚴重腦室內出血，MSC移植在某些情況下減少了室周損傷，無死亡或嚴重不良反應，顯示了其安全性和可行性。

2016年，Chang等通過一項“細胞療法治療腦出血：五年隨訪報告”研究發現，在患有中重度ICH后遺癥（超過60個月）的患者中，骨髓或臍帶MSC移植的功能恢復優于單獨的手術血腫清除。

2017年，Tsang等的自體骨髓間充質干細胞療法治療慢性卒中的I/II期隨機對照試驗顯示，自體骨髓MSC移植相比安慰劑改善了神經功能恢復。

相反，中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）列出了16項NSC試驗，大部分針對缺血性卒中，包括外泌體療法、腦癱、卒中后遺癥和脊髓損傷，作為單中心或多中心研究進行。干細胞通常來源于易獲取的臍帶或骨髓，往往在較晚階段（ICH后數周至一年多）而非急性期給藥，這反映了初期生命救援措施的優先級。（見表2的關鍵臨床試驗總結）。

總體而言，胚胎干細胞和誘導多能干細胞雖分化潛能強，但分別面臨倫理、免疫原性和致瘤性挑戰；神經干細胞修復功能明確但獲取困難；間充質干細胞則因易得性和良好的安全性被廣泛研究。

推進腦出血的干細胞治療需要整合生物材料、基因工程和預處理策略以提升療效。盡管前景看好，但目前仍缺乏大規模、設計嚴謹的腦出血臨床試驗和長期安全數據（圖3）。未來研究需著重優化給藥途徑、劑量、時機以及符合藥品生產質量管理規范的大規模細胞制備工藝。

神經干細胞治療的前景與挑戰

應用前景

神經干細胞移植為自發性腦出血的治療帶來了新希望。臨床前研究證實其能通過多重機制促進神經功能恢復。盡管內源性神經干細胞安全性高，但受限于其數量與遷移效率，外源性移植仍是當前主流策略。通過生長因子組合（如EGF與bFGF）可在體外實現穩定、大規模的神經干細胞擴增。

此外，臨床探索已開始，例如血腫清除術聯合神經干細胞移植已顯示出協同增效的潛力。盡管臨床前研究的成功推動了臨床試驗的擴展——主要針對缺血性卒中——但仍需開展更多試驗來證實NSCs在腦出血（ICH）中的療效。

面臨挑戰

神經干細胞治療仍面臨機制、安全性與轉化等多維挑戰。其詳細的分子機制和最佳治療時間窗尚未完全明確，且現有動物模型難以完全模擬人腦出血的復雜病理進程。

安全性方面，免疫排斥（尤其同種異體移植）和致瘤風險（尤其是多能干細胞來源）是主要關切點，需要借助基因編輯、嚴格的質量控制和長期隨訪來監控。

倫理上，胚胎干細胞來源的爭議持續存在。此外，符合臨床級標準的大規模、標準化細胞生產、儲存與運輸體系，以及相應的監管法規和支付體系，都是實現廣泛臨床應用必須克服的瓶頸。

結論與展望

當前，神經干細胞移植治療腦出血作為一種極具前景的神經修復策略，正處在從基礎研究向臨床轉化過渡的關鍵階段。大量臨床前研究證實了其在細胞替代、免疫調節和促進血管生成等方面的治療潛力。然而，將其轉化為常規臨床療法仍面臨根本性挑戰，包括最佳移植時機、細胞劑量、來源標準化以及長期安全性的確證。

值得關注的是，轉化進程已經啟動，例如我國已正式批準并啟動了“人臍帶間充質干細胞移植治療亞急性期腦出血的臨床研究”等國家級備案項目，標志著嚴謹的臨床探索正在展開。同時，行業標準化建設也已起步，旨在為未來的臨床應用建立規范。

展望未來，該領域的發展將主要圍繞臨床轉化和技術創新兩個核心方向。

• 在臨床轉化層面，首要任務是推進設計嚴謹、規模合理的臨床試驗，以獲取確鑿的人體安全性與有效性數據，并建立從細胞制備、質量控制到治療方案的完整標準體系。

• 在技術創新層面，研究重點將聚焦于提升治療效果和安全性，例如開發基于磁性納米顆粒的“靶向遞送系統”以提高細胞歸巢效率，探索細胞預處理（如缺氧預適應）或基因修飾策略以增強其存活與修復功能，并綜合利用人工智能輔助決策和3D類器官模型等新技術來優化治療方案及進行機制研究。

隨著多學科交叉合作的深入以及轉化醫學的持續努力，神經干細胞療法有望在未來五到十年內，為腦出血患者提供一種超越當前對癥支持、具有真正修復價值的新型治療選擇。

參考資料：

[1]Song P, Shafiq Z, Jiang H and Cai Q (2025) Application of neural stem cells in the treatment of intracerebral hemorrhage: a systematic review. Front. Pharmacol. 16:1660614. doi: 10.3389/fphar.2025.1660614

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