近年來干細胞研究的快速發展為其在醫學上的應用奠定了堅實的基礎。在過去的幾年里，針對廣泛的適應癥啟動了數百項臨床試驗。神經系統的疾病和損傷仍然是再生醫學的一個挑戰。

神經干細胞（NSC）是中樞神經系統恢復的最佳細胞，因為它們可以分化為成熟細胞，最重要的是，分化為功能性神經元和神經膠質細胞。然而，它們的應用受到多種因素的限制，例如難以獲取原材料、細胞數量有限、體外培養存在問題、時間長且昂貴以及倫理考慮。

另一方面，根據現有的臨床數據庫，大多數涉及細胞療法的注冊臨床試驗都是使用從胎衣或成人體組織中獲得的間充質干細胞/基質細胞/信號細胞（MSC）進行的。間充質干細胞是多能細胞，在體外適當條件下也能分化為神經元樣和膠質細胞樣細胞；然而，它們的主要治療作用更多地與分泌和支持特性相關。間充質干細胞作為細胞生態位的天然組成部分，通過免疫調節以及營養因子的分泌影響環境。

強強聯合！神經干細胞與間充質干細胞相互作用成為神經再生的方法

近期，國際期刊雜志《細胞》發表了一篇神經干細胞 (NSC) 和間充質干細胞 (MSC) 的相互作用作為大腦研究和神經再生的一種有前途的方法的綜述，在這篇綜述中，我們討論了與雙邊MSC-NSC相互作用、環境條件下MSC向神經細胞（嵴衍生細胞亞群）分化、生物支架或通過重建與NSC共培養相關的各種治療策略和激活機制。

間充質干細胞和神經干細胞合作的潛在能力

間充質干細胞可以遷移到大腦受損部位，產生神經保護和血管保護作用。此外，它們可以促進受損大腦皮層的細胞再生，而它們的分泌組對腦外傷后的神經元具有有利的影響。

然而，關于MSC是否可以與NSC或其生態位相互作用以提高NSC分化為成熟和功能性神經元的再生能力的研究仍在進行中。間充質干細胞和神經干細胞單獨在中樞神經系統中的再生潛力較低，但它們獨特的功能可以建立協同關系，這對于增強治療效果至關重要。神經干細胞移植可以提供新的神經祖細胞，而MSC可以通過佐劑效應和細胞間接觸來免疫微環境并支持新生成的神經母細胞的存活和分化（圖1）。

什么是神經干細胞

神經干細胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一種關鍵的細胞類型，具有以下特性和來源：

• 特性：
  • 神經干細胞具有自我更新能力，能夠不斷分裂產生新的細胞。
  • 它們具有分化為多種神經細胞類型的潛能，包括神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。
  • 這些細胞在神經系統的發展、修復和再生中起著關鍵作用。
• 來源：
  • 神經干細胞主要存在于胚胎發育早期的神經管中，以及成年動物的特定區域，如大腦的海馬組織、球和脊髓的室管膜下區等。
  • 它們也可以通過胚胎干細胞（ESCs）、誘導多能干細胞（iPSCs）等分化而來。
• 應用：
  • 神經干細胞在治療神經系統疾病方面顯示出巨大的潛力，例如帕金森病、阿爾茨海默病、腦卒中和多發性硬化癥等。
  • 通過移植神經干細胞，可以分化為多巴胺能神經元或修復受損的神經元，從而改善患者的神經功能和認知功能。

神經干細胞的研究和應用是神經科學和醫學領域的前沿話題，為治療神經退行性疾病提供了新的可能性。

此外，成人大腦中的神經干細胞以兩種狀態存在：它們可以是活躍的或靜止的，這分別與兩個重要的生態位控制過程：神經發生和靜止有關。

靜止神經干細胞的活化被描述為神經發生的第一階段。神經發生和膠質細胞生成受到大量協同和拮抗因子的嚴格控制，如細胞因子、形態發生因子或生態位微環境中的神經遞質（圖3）。

神經干細胞治療神經系統疾病當前面臨的挑戰

近年來，越來越多的證據表明神經干細胞在細胞治療中的應用具有巨大的重要性。

目前，在ClinicalTrials.gov上注冊的臨床研究多達74項。人們對應用這些干細胞治療神經系統疾病越來越感興趣，包括缺血性中風、帕金森病和阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 或脊髓損傷 (SCI)。由于內源性神經干細胞的恢復能力無效，因此對多種來源的NSC進行了測試，包括胎兒和成人CNS衍生的NSC、來自多能干細胞的神經祖細胞以及非神經干細胞：表格1）。

到目前為止，尚未選擇理想的可用來源。每個來源都有其優點和缺點，下表總結了這些優點和缺點。

什么是間充質干細胞（MSC）

間充質干細胞（MSCs）是一種多功能的干細胞，具有多種來源，包括骨髓、脂肪、臍帶等。以下是關于間充質干細胞的關鍵特性和應用領域：

1. 來源與特性

• 多能性：MSCs能夠分化成多種類型的細胞，如骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等。
• 自我復制：MSCs具有自我更新的能力，能夠持續提供新的細胞，有助于替代老化或受損的細胞。
• 低免疫原性：由于不表達HLA-DR等免疫相關抗原，MSCs在移植時引起的免疫排斥反應較低，這使得它們在治療免疫相關疾病時具有潛在的優勢。

2. 應用領域

• 再生醫學：MSCs在再生醫學領域具有廣泛的應用前景，特別是在治療各種組織和器官損傷方面。
• 免疫調節：MSCs通過調節免疫系統的活性，減少炎癥，抑制免疫反應，因此在自身免疫性疾病和移植排斥病的治療中扮演重要角色。
• 促進組織修復：MSCs還可以通過釋放生長因子和細胞因子來促進組織修復，有助于將其他細胞招募到損傷部位，促進新血管的形成。

間充質干細胞作為一種多功能的干細胞，其在醫學領域的應用展現出巨大的潛力和前景。隨著研究的深入和技術的進步，MSCs有望為治療多種疾病提供新的方法和策略。

間充質干細胞的支持機制

間充質干細胞具有在損傷部位重新增殖的能力、免疫調節能力以及由分泌活性和外泌體釋放組成的旁分泌活性，因此可對受損組織的再生產生重大影響。通過細胞間的接觸，間充質干細胞可接收到適當的刺激信號，通過有絲分裂獨立地復制出相同的細胞，然后遷移、修復和替代受損細胞。這種交流是由被稱為外泌體或細胞外囊泡（EVs）的關鍵介質促成的。

增加間充質干細胞神經源潛力的策略

在再生醫學中，間充質干細胞可用作神經細胞的來源或作為神經干細胞的支持物。在此，我們重點關注兩種前景廣闊的方法–神經球培養和細胞支架三維培養。

間充質干細胞的當前臨床應用和未來展望

使用間充質干細胞治療神經系統疾病存在許多含糊之處。一些研究顯示了幾種有益的效果，同時也報道了相反的結果。間充質干細胞在治療缺血性中風方面的應用已得到廣泛研究。人們發現，由于其可塑性，間充質干細胞可以分化成神經元樣表型，并具有巨大的免疫調節潛力。臨床前結果似乎很有希望，但它們也顯示出治療的許多副作用，包括栓塞、腫瘤形成，甚至β-淀粉樣蛋白積累。

間充質干細胞和神經干細胞的相互作用

通過與MSCs的相互作用，可以改善體外NSCs的分化。此外，NSCs還可以促進MSCs的神經分化。間充質干細胞不僅影響分化過程，還能增加NSCs的增殖和存活率。

• 研究顯示，即使培養基中沒有EGF和bFGF，與MSCs共培養也能保持NSCs的干性。MSCs也會影響神經膠質細胞的分化。據報道，在氧-葡萄糖剝奪模型中，MSCs可以挽救神經細胞的凋亡；在體外阿爾茲海默癥模型中，MSCs被證明可以防止突出密度降低。

大量研究表明，Notch-1信號轉導參與MSCs和NSCs之間的相互作用。間充質干細胞（MSCs）與非核酸干細胞的共同移植在體內發揮了治療作用。由于其免疫調節活性，MSCs為移植的NSCs提供了環境。

• 間充質干細胞還能影響神經膠質細胞的分化。
• 觀察到的治療效果與間充質干細胞和神經干細胞分泌營養因子有關。
• 間充質干細胞與神經干細胞聯合移植在體內發揮了治療作用。由于其免疫調節活性，MSC為移植的NSC提供了環境，從而增強了NSC體內的存活率。

總結

干細胞與伴生/支持細胞之間的相互作用對平衡和組織再生至關重要。在許多器官中，間充質干細胞維持干細胞的存活和轉運增殖細胞（TAC）的增殖，然后分化成目標細胞類型。雖然證據尚不充分，但間質作為生態位的組成部分，似乎在靜止的間充質干細胞與增殖、分化和從細胞龕遷移的祖細胞之間的平衡中發揮作用。

神經干細胞和間充質干細胞之間也存在同樣的相互作用。

• 由于神經干細胞可能是所有神經細胞類型的無限來源，而間充質干細胞則顯示出高度的旁分泌活性，因此將它們聯合用于治療神經系統疾病似乎極具前景。

根據現有的科學文獻，間充質干細胞和神經干細胞的結合似乎代表了一個有前途的治療前景（圖4）。

• 神經干細胞可以作為分化成成熟神經細胞和神經膠質細胞的細胞來源。
• 反過來，間充質干細胞可以通過神經保護、免疫調節和促血管生成活性支持神經干細胞的移植。使用間充質干細胞的另一個優點是易于從多個來源分離并且不產生腫瘤。

盡管這種相互作用的機制尚未被探索，但其效果已經非常有希望。盡管如此，仍然需要對這種組合的使用進行更多研究，特別是在動物模型和人體臨床試驗中。

參考資料：Kaminska A, Radoszkiewicz K, Rybkowska P, Wedzinska A, Sarnowska A. Interaction of Neural Stem Cells (NSCs) and Mesenchymal Stem Cells (MSCs) as a Promising Approach in Brain Study and Nerve Regeneration. Cells. 2022 Apr 26;11(9):1464. doi: 10.3390/cells11091464. PMID: 35563770; PMCID: PMC9105617.

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