全球約有25億人受眼部疾病困擾，其中年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、視網(wǎng)膜色素變性（RP）、角膜損傷及視神經(jīng)病變等致盲性疾病，因涉及神經(jīng)細(xì)胞或感光細(xì)胞不可逆損傷，長期以來缺乏根治手段。傳統(tǒng)療法如藥物干預(yù)、手術(shù)修復(fù)或人工視覺輔助設(shè)備，僅能延緩病情或部分改善癥狀，難以實(shí)現(xiàn)功能性組織再生。近年來，干細(xì)胞技術(shù)的突破為這些 “不治之癥” 帶來曙光 —— 從胚胎干細(xì)胞（ESC）定向分化為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE），到誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）構(gòu)建個(gè)性化角膜組織，再到間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）分泌因子修復(fù)視神經(jīng)微環(huán)境，一系列臨床前研究與早期臨床試驗(yàn)正逐步揭開干細(xì)胞療法在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用圖景。

干細(xì)胞療法能否治療眼部疾病？臨床前及臨床進(jìn)展綜述

近日，著名期刊雜志“Stem Cell Reviews and Reports”（干細(xì)胞評(píng)論和報(bào)告）發(fā)表了一篇“Can Stem Cell Therapy Revolutionize Ocular Disease Treatment? A Critical Review of Preclinical and Clinical Advances”（干細(xì)胞療法能否徹底改變眼部疾病治療？臨床前及臨床進(jìn)展綜述）的文章。

該研究表明臨床前和臨床研究強(qiáng)調(diào)，干細(xì)胞療法可以治療角膜疾病，例如角膜緣干細(xì)胞缺乏癥、視網(wǎng)膜疾病，例如干性黃斑變性和視網(wǎng)膜色素變性，以及糖尿病性視網(wǎng)膜病變。多項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞通過支持視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活和視神經(jīng)再生，在青光眼治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

眼部疾病的嚴(yán)峻現(xiàn)狀與傳統(tǒng)治療瓶頸?

全球22億視力障礙人群中，年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變等致盲性疾病因視網(wǎng)膜細(xì)胞不可逆損傷，長期面臨治療困境。傳統(tǒng)手術(shù)、藥物等療法僅能緩解癥狀，無法實(shí)現(xiàn)功能性組織再生，如 AMD 患者光感受器喪失后視力恢復(fù)近乎無解，且眼部疾病每年造成的直接醫(yī)療支出與生產(chǎn)力損失已形成沉重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，亟需突破現(xiàn)有治療范式。?

干細(xì)胞療法的核心優(yōu)勢(shì)與技術(shù)分類?

干細(xì)胞憑借自我更新和多向分化潛能，成為再生醫(yī)學(xué)的核心突破口。胚胎干細(xì)胞（ESC）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和成體干細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞 MSC）三類技術(shù)中，ESC/iPSC 的多能性可定向分化為視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）等特定功能細(xì)胞，成體干細(xì)胞則通過組織特異性修復(fù)與免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，其 “細(xì)胞替換 + 微環(huán)境修復(fù)” 的雙重機(jī)制，精準(zhǔn)針對(duì)眼部疾病中細(xì)胞丟失或功能障礙的病理核心。?

干細(xì)胞在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用潛力與實(shí)踐突破?

在眼科中應(yīng)用干細(xì)胞療法的理由十分充分。與主要控制癥狀的傳統(tǒng)療法不同，干細(xì)胞有可能通過替換受損或丟失的細(xì)胞、修復(fù)組織和調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)來解決疾病的根本原因。

例如，源自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 細(xì)胞已在臨床前和臨床研究中顯示出通過替換退化的 RPE 細(xì)胞和??改善感光功能來治療年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的潛力。同樣，對(duì)于角膜緣干細(xì)胞缺乏癥患者，角膜緣干細(xì)胞移植已成為臨床現(xiàn)實(shí)，可恢復(fù)角膜透明度和視力。

除了細(xì)胞替換之外，干細(xì)胞還能分泌生物活性分子，如生長因子、細(xì)胞因子和外泌體，這些分子可促進(jìn)血管生成、抑制細(xì)胞凋亡和減少炎癥，從而增強(qiáng)再生微環(huán)境。這些多方面的機(jī)制使干細(xì)胞療法成為一種解決各種眼部疾病的變革性方法，從角膜混濁等表面疾病到視網(wǎng)膜和視神經(jīng)損傷等更深層次的問題。

臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來研究方向?

盡管干細(xì)胞療法前景可期，但其臨床應(yīng)用仍面臨多重考驗(yàn)：細(xì)胞存活與整合效率、免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)、致瘤性隱患需通過遞送系統(tǒng)優(yōu)化與基因編輯技術(shù)突破；監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、制造工藝標(biāo)準(zhǔn)化及倫理公平性等問題，亦需跨領(lǐng)域協(xié)作推進(jìn)。

本綜述旨在全面概述干細(xì)胞治療眼部疾病的進(jìn)展，綜合臨床前和臨床研究的證據(jù)，評(píng)估其療效、安全性和轉(zhuǎn)化潛力。本綜述將深入探討干細(xì)胞干預(yù)措施的潛在機(jī)制、其在特定疾病（例如年齡相關(guān)性黃斑變性、青光眼和視網(wǎng)膜色素變性）中的應(yīng)用，以及更廣泛應(yīng)用所需應(yīng)對(duì)的挑戰(zhàn)。

綜述范圍還涵蓋3D生物打印和基因編輯等新技術(shù)發(fā)展，這些技術(shù)正在提高干細(xì)胞治療的精準(zhǔn)度和可擴(kuò)展性。通過探討這些主題，本文旨在強(qiáng)調(diào)干細(xì)胞療法在眼科領(lǐng)域的相關(guān)性和重要性，并深入了解其徹底改變眼部疾病治療格局的潛力。

干細(xì)胞治療眼科疾病的干細(xì)胞類型及作用機(jī)制

眼部疾病的干細(xì)胞療法代表著再生醫(yī)學(xué)中一個(gè)創(chuàng)新且快速發(fā)展的領(lǐng)域，它以細(xì)胞生物學(xué)的基本原理為基礎(chǔ)，旨在解決視力恢復(fù)方面的復(fù)雜挑戰(zhàn)。干細(xì)胞療法的前景在于其多功能性以及能夠整合到眼部高度特化且脆弱的組織中。本節(jié)將深入探討眼科常用的干細(xì)胞類型、其作用機(jī)制以及用于優(yōu)化治療效果的各種遞送技術(shù)。

眼科使用的干細(xì)胞類型

干細(xì)胞的來源、特性和治療潛力差異巨大，因此選擇合適的干細(xì)胞類型對(duì)于眼部治療的成功至關(guān)重要。圖1概述了用于治療眼部疾病的不同干細(xì)胞類型。

胚胎干細(xì)胞（ESC）：強(qiáng)大分化能力與倫理挑戰(zhàn)并存：

胚胎干細(xì)胞（ESC）源自早期胚胎囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，具備分化為體內(nèi)任何細(xì)胞的多能性，可生成眼部感光細(xì)胞、角膜上皮細(xì)胞等。除助力視網(wǎng)膜再生外，其構(gòu)建的視網(wǎng)膜類器官模型，為眼部疾病研究和藥物篩選提供體外平臺(tái)。但因其胚胎來源引發(fā)倫理爭議，且存在畸胎瘤形成風(fēng)險(xiǎn)，限制了臨床廣泛應(yīng)用。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）：個(gè)性化治療潛力與安全隱憂：

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）由體細(xì)胞重編程而來，繼承了 ESC 的多能性，同時(shí)規(guī)避了倫理問題。其自體屬性降低免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，已成功分化為 RPE 細(xì)胞、光感受器細(xì)胞等，用于治療 AMD、視網(wǎng)膜色素變性等疾病。結(jié)合 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)，更可糾正遺傳性眼病基因突變。不過，不完全重編程和基因組不穩(wěn)定帶來的安全隱患，仍是亟待攻克的難題。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：旁分泌機(jī)制的抗炎與修復(fù)價(jià)值：

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）廣泛存在于骨髓、脂肪等組織，雖不具備多能性，但能分化為中胚層細(xì)胞。其核心優(yōu)勢(shì)在于旁分泌功能，通過分泌 VEGF、BDNF 等營養(yǎng)因子，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)、促血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用。在葡萄膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病治療中，MSCs 可有效減輕炎癥與纖維化，展現(xiàn)獨(dú)特治療潛力。

視網(wǎng)膜祖細(xì)胞：精準(zhǔn)靶向與臨床轉(zhuǎn)化待突破

視網(wǎng)膜祖細(xì)胞是譜系限制性細(xì)胞，專司分化為感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)元，在遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良等退行性疾病治療中極具前景。因其高度特異性，分化異常和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較低，臨床前研究證實(shí)其可整合入宿主視網(wǎng)膜并部分恢復(fù)視功能。盡管早期臨床試驗(yàn)成果積極，但如何提升細(xì)胞存活率與功能整合效率，仍是推進(jìn)臨床應(yīng)用的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

表1顯示了眼科中使用的不同干細(xì)胞類型的比較。

干細(xì)胞類型	來源	分化潛力	在眼科中的應(yīng)用	優(yōu)勢(shì)	限制	參考
胚胎干細(xì)胞（ESC）	囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)	多能性（可以成為任何細(xì)胞類型）	視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）替換、視網(wǎng)膜再生	高分化能力，疾病建模	倫理問題、畸胎瘤形成風(fēng)險(xiǎn)	[8]
誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC)	重編程的成體體細(xì)胞	多能性	患者特異性RPE細(xì)胞治療、光感受器移植	不存在倫理問題，自體使用可減少免疫排斥	潛在的遺傳不穩(wěn)定性、重編程風(fēng)險(xiǎn)	[8]
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）	骨髓、脂肪組織、臍帶	多能性（中胚層譜系）	神經(jīng)保護(hù)、AMD、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變的免疫調(diào)節(jié)	抗炎特性，隨時(shí)可用	眼部組織的分化能力有限	[9]
視網(wǎng)膜祖細(xì)胞（RPC）	視網(wǎng)膜發(fā)育，iPSC	譜系限制性視網(wǎng)膜細(xì)胞	視網(wǎng)膜黃斑變性中的光感受器替換、視神經(jīng)修復(fù)	直接分化為視網(wǎng)膜神經(jīng)元，降低致瘤風(fēng)險(xiǎn)	可用性有限，集成挑戰(zhàn)	[10]

干細(xì)胞治療眼科疾病的作用機(jī)制

干細(xì)胞通過細(xì)胞替代、神經(jīng)保護(hù)和抗炎特性發(fā)揮其在眼部疾病中的治療作用。了解這些機(jī)制對(duì)于設(shè)計(jì)靶向療法和優(yōu)化療效至關(guān)重要。不同干細(xì)胞的機(jī)制如表2和圖3所示。

機(jī)制	描述	示例
細(xì)胞替換	直接分化為丟失或受損的眼部細(xì)胞	AMD 中的 RPE 細(xì)胞替換
神經(jīng)保護(hù)	分泌防止細(xì)胞凋亡的神經(jīng)營養(yǎng)因子	MSCs 保護(hù)青光眼患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞
免疫調(diào)節(jié)	減少炎癥和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)	MSCs 可減少角膜疾病的纖維化
旁分泌作用	釋放細(xì)胞外囊泡和生長因子	MSCs 有助于糖尿病視網(wǎng)膜病變中的血管修復(fù)

細(xì)胞替換：細(xì)胞丟失是許多眼部疾病的標(biāo)志，尤其是在視網(wǎng)膜和角膜中。干細(xì)胞能夠分化成所需的細(xì)胞類型并整合到宿主組織中，從而替代丟失或受損的細(xì)胞。例如，ESC 和 iPSC 可以生成 RPE 細(xì)胞和??光感受器，以替代在 AMD 或 RP 中丟失的細(xì)胞。同樣，在角膜緣干細(xì)胞缺乏的情況下，角膜緣干細(xì)胞可用于修復(fù)角膜上皮。細(xì)胞替換的成功取決于移植細(xì)胞的存活能力、功能整合能力以及避免免疫排斥的能力。

神經(jīng)保護(hù)：在青光眼和視神經(jīng)病變等疾病中，神經(jīng)退行性病變是主要關(guān)注點(diǎn)。干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，已顯示出分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力，這些因子可保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和其他神經(jīng)元免于凋亡。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF) 等因子有助于維持神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能，從而減緩疾病進(jìn)展。神經(jīng)保護(hù)作用延長了干預(yù)措施的治療窗口，也可能增強(qiáng)其他治療方法（例如藥物或基因治療）的療效。

抗炎作用：炎癥是許多眼部疾病的發(fā)病機(jī)制之一，包括葡萄膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變和角膜瘢痕形成。MSCs 和其他類型的干細(xì)胞通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗炎特性。它們能夠減少巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞等促炎細(xì)胞的浸潤，并促進(jìn)免疫細(xì)胞向抗炎表型極化。這些作用為組織修復(fù)和再生創(chuàng)造了有利的微環(huán)境。

干細(xì)胞治療眼部疾病的交付技術(shù)

眼科干細(xì)胞治療的成功不僅取決于干細(xì)胞類型的選擇，還取決于輸送方法，輸送方法必須確保移植細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向性和最佳存活率。輸送技術(shù)概覽如圖4所示。

玻璃體內(nèi)注射：玻璃體內(nèi)注射是指將干細(xì)胞直接送入玻璃體腔，從而進(jìn)入視網(wǎng)膜和視神經(jīng)。這種方法創(chuàng)傷性小，能夠廣泛分布治療因子。然而，其挑戰(zhàn)包括細(xì)胞整合到視網(wǎng)膜層中的程度有限，以及潛在的并發(fā)癥，例如玻璃體混濁或眼壓升高。玻璃體內(nèi)注射通常用于間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，其作用機(jī)制為旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)，而非直接整合。

視網(wǎng)膜下注射：視網(wǎng)膜下注射將干細(xì)胞輸送到視網(wǎng)膜和RPE層之間的間隙，使其與靶組織緊密結(jié)合。該技術(shù)對(duì)于需要更換RPE細(xì)胞或光感受器的AMD和RP等疾病尤其有效。視網(wǎng)膜下注射通過提供支持性微環(huán)境，促進(jìn)細(xì)胞整合和存活。然而，該操作比玻璃體內(nèi)注射更具侵入性，并存在視網(wǎng)膜脫離和出血等風(fēng)險(xiǎn)。

基于支架的遞送系統(tǒng)：基于支架的遞送系統(tǒng)涉及使用生物相容性材料（例如水凝膠或聚合物支架）在移植過程中支撐干細(xì)胞。這些系統(tǒng)通過模擬天然細(xì)胞外基質(zhì)來提高細(xì)胞存活率、促進(jìn)分化并促進(jìn)整合。例如，已開發(fā)出用于治療AMD視網(wǎng)膜下植入的載有RPE細(xì)胞的支架。此外，3D生物打印技術(shù)正在使創(chuàng)建能夠復(fù)制眼部組織結(jié)構(gòu)的定制支架成為可能。基于支架的方法代表了克服細(xì)胞存活和定位相關(guān)挑戰(zhàn)的一種有希望的途徑。

干細(xì)胞治療在特定眼部疾病中的應(yīng)用

角膜疾病

角膜緣干細(xì)胞缺陷癥 (LSCD) 是一種以角膜緣干細(xì)胞受損或缺失為特征的疾病，而角膜緣干細(xì)胞在角膜上皮再生中起著至關(guān)重要的作用。LSCD可由多種因素引起，包括化學(xué)或熱損傷、自身免疫性疾病、不當(dāng)使用隱形眼鏡以及遺傳性疾病。LSCD 的治療包括自體和異基因角膜緣干細(xì)胞移植技術(shù)。

自體角膜緣干細(xì)胞移植需要從患者未受影響的眼睛中提取干細(xì)胞并將其移植到受損的角膜上，如圖5所示。雖然這種方法可以最大限度地降低免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，但它不適用于雙側(cè)LSCD病例。在這種情況下，采用同種異體LSCT，利用來自尸體或活體親屬供體的組織，需要進(jìn)行免疫抑制治療以防止排斥。培養(yǎng)角膜緣上皮移植 (CLET) 涉及移植前體外擴(kuò)增干細(xì)胞，從而提高手術(shù)的療效。

單純角膜緣上皮移植 (SLET) 是一種較新的技術(shù)，它直接將小塊角膜緣組織碎片移植到羊膜支架上。研究表明，CLET在恢復(fù)角膜緣干細(xì)胞缺乏癥 (LSCD) 患者視力方面的成功率約為70%。SLET也因其微創(chuàng)性和成本效益而備受青睞，使其成為資源受限環(huán)境下的可行選擇。同樣，首個(gè)商業(yè)化人體自體離體培養(yǎng)口腔黏膜上皮細(xì)胞移植用于治療角膜緣干細(xì)胞缺乏癥的初步臨床試驗(yàn)也取得了令人鼓舞的結(jié)果。

干細(xì)胞療法已顯示出治療各種角膜疾病的潛力，包括圓錐角膜和角膜瘢痕。圓錐角膜的特征是進(jìn)行性角膜變薄，會(huì)導(dǎo)致視力受損。雖然傳統(tǒng)治療方法包括角膜交聯(lián)和移植，但基于干細(xì)胞的方法已成為有希望的替代方法。值得注意的是，MSC療法已證明可再生角膜基質(zhì)并最大程度地減少瘢痕。此外，研究人員正在研究使用角膜上皮干細(xì)胞恢復(fù)角膜的正常結(jié)構(gòu)。這些創(chuàng)新療法為治療角膜疾病和改善視力結(jié)果提供了新的途徑。

視網(wǎng)膜疾病

年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）：老年人視力喪失的主要原因是與年齡相關(guān)的AMD，這涉及RPE和感光細(xì)胞的退化。

人類胚胎干細(xì)胞 (hESC) 因其多能性、易獲得性和無限自我更新的能力，是細(xì)胞替代療法的可行來源。然而，它們也存在發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)化、不受控制的增殖以及分化成48種不合適細(xì)胞類型的潛力。在研究基于hESC的細(xì)胞療法時(shí)，肉眼觀察非常有用，因?yàn)槿庋塾邢耷乙子讷@取，并且可以直接在體內(nèi)觀察移植的細(xì)胞。但是，如果有51種腫瘤改變的證據(jù)，則可能會(huì)移除或殺死這些細(xì)胞。此外，可能需要局部給予長期免疫抑制治療。

目前的研究正在探索ESC和iPSC產(chǎn)生RPE細(xì)胞的潛力。ESC具有發(fā)育成RPE細(xì)胞的能力，目前正在進(jìn)行視網(wǎng)膜下植入的臨床試驗(yàn)。由成體體細(xì)胞產(chǎn)生的iPSC具有產(chǎn)生患者特異性RPE細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)，從而最大限度地降低免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。最近的臨床研究表明，移植的源自ESC和iPSC的RPE細(xì)胞可以成功與宿主視網(wǎng)膜整合，并增強(qiáng)早期AMD患者的視力。然而，免疫排斥和細(xì)胞生長失調(diào)等障礙仍然存在。

視網(wǎng)膜色素變性（RP）：視網(wǎng)膜色素變性（RP）涵蓋一系列遺傳性疾病，其特征是感光細(xì)胞持續(xù)退化，導(dǎo)致視力逐漸喪失，在極端情況下甚至?xí)?dǎo)致完全失明，如圖6所示。

該病最初影響視桿細(xì)胞，損害夜視能力，然后發(fā)展為視錐細(xì)胞退化，最終影響中央視力。雖然視網(wǎng)膜色素變性仍未找到根治方法，但干細(xì)胞療法提供了一種有希望的治療途徑，有可能修復(fù)丟失的光感受器并維持視網(wǎng)膜功能。

正常的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)包括感光細(xì)胞、雙極細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，而視網(wǎng)膜色素變性中的視網(wǎng)膜變性會(huì)導(dǎo)致血管改變、出血和新生血管形成。

利用干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜黃斑變性（RP）包括移植從胚胎干細(xì)胞（ESC）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和視網(wǎng)膜類器官中獲得的光感受器前體細(xì)胞。動(dòng)物研究表明，這些細(xì)胞能夠融入正在退化的視網(wǎng)膜，并與現(xiàn)有的視網(wǎng)膜神經(jīng)元建立功能性突觸連接。視網(wǎng)膜類器官能夠復(fù)制視網(wǎng)膜的自然生長，在生成功能性光感受器方面取得了令人鼓舞的成果，有望恢復(fù)視力。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）也因其在RP中的神經(jīng)保護(hù)作用而被研究。這些細(xì)胞會(huì)釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，有助于延緩光感受器退化、減少炎癥并促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞存活。臨床試驗(yàn)顯示，將MSCs注射到玻璃體中，RP患者的視覺功能和視網(wǎng)膜厚度得到改善，但還需要更多研究來證實(shí)長期有效性。

科學(xué)家正在研究一種被稱為基因校正自體iPSC療法的替代方法。該技術(shù)包括從患者體內(nèi)提取 iPSC，通過基因改造糾正 RP 突變，將其轉(zhuǎn)化為視網(wǎng)膜細(xì)胞，然后將其重新植入同一患者體內(nèi)。這種方法在解決根本遺傳問題的同時(shí)，最大限度地降低了免疫排斥的可能性。

糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病患者視力受損的一個(gè)重要原因是糖尿病視網(wǎng)膜病變 (DR)，其原因是持續(xù)的高血糖水平損害了視網(wǎng)膜中的血管。該病的發(fā)展經(jīng)歷兩個(gè)主要階段：非增生性和增生性。增生性階段的特點(diǎn)是異常血管的生長以及視網(wǎng)膜脫離和出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。目前的治療方案包括激光手術(shù)、抗VEGF注射和皮質(zhì)類固醇治療，但主要側(cè)重于控制癥狀，而不是解決疾病的根本原因。這些干預(yù)措施并未針對(duì)DR的根本機(jī)制。

基于干細(xì)胞的DR治療旨在恢復(fù)視網(wǎng)膜血管的完整性，阻止神經(jīng)元進(jìn)一步退化。人們對(duì)MSCs在DR中的再生能力進(jìn)行了大量研究。這些細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性，有助于減少與DR相關(guān)的慢性視網(wǎng)膜炎癥。此外，MSCs可以通過轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細(xì)胞并釋放有助于穩(wěn)定血管的血管生成因子來幫助血管修復(fù)。內(nèi)皮祖細(xì)胞在逆轉(zhuǎn)DR方面也顯示出前景。內(nèi)皮祖細(xì)胞通過靶向受損的視網(wǎng)膜血管并增強(qiáng)內(nèi)皮再生來促進(jìn)血管修復(fù)。動(dòng)物研究表明，移植EPC可以增強(qiáng)視網(wǎng)膜血流并減少血管滲漏，從而阻止病情進(jìn)展（如圖7所示?）。

利用源自ESC或iPSC的RPC代表了另一個(gè)有希望的方向。這些細(xì)胞能夠替代受損的視網(wǎng)膜神經(jīng)元和光感受器，有可能恢復(fù)晚期DR患者的視力。研究表明，將RPC移植到視網(wǎng)膜下腔可以改善視覺功能并減緩視網(wǎng)膜退化。此外，科學(xué)家正在研究基于基因編輯iPSC的方法，為個(gè)體患者開發(fā)定制的視網(wǎng)膜細(xì)胞移植。通過解決與DR相關(guān)的遺傳易感性，患者特異性 iPSC可以分化為對(duì)高血糖引起的損傷具有更強(qiáng)抵抗力的視網(wǎng)膜細(xì)胞。

盡管取得了這些令人鼓舞的進(jìn)展，但仍存在一些挑戰(zhàn)，包括優(yōu)化細(xì)胞輸送方法、確保移植細(xì)胞的長期存活和整合，以及應(yīng)對(duì)免疫排斥和致瘤性等潛在風(fēng)險(xiǎn)。未來的研究應(yīng)側(cè)重于改進(jìn)干細(xì)胞療法，以提高糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的安全性、有效性和可及性。

青光眼

青光眼是一種進(jìn)行性視神經(jīng)病變，其特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 (RGC) 功能衰退和視神經(jīng)損傷，導(dǎo)致永久性視力喪失。青光眼的主要危險(xiǎn)因素是眼壓升高 (IOP)，這是由于房水引流不足造成的。現(xiàn)有的治療方法，如眼藥水、激光手術(shù)和外科手術(shù)，都側(cè)重于降低眼壓，但無法再生丟失的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。

干細(xì)胞療法為青光眼治療帶來了有前景的神經(jīng)保護(hù)和再生方法。臨床前研究已證明間充質(zhì)干細(xì)胞的潛力，它可以產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而增強(qiáng)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活率并減少炎癥。研究表明，將MSCs注射到玻璃體腔中可減緩視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞退化并維持青光眼模型中的視神經(jīng)功能。另一種治療青光眼的途徑涉及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。科學(xué)家正在努力將iPSC 分化為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，旨在替換丟失的神經(jīng)元并恢復(fù)視力。然而，仍然存在重大障礙，包括確保這些細(xì)胞正確整合到視網(wǎng)膜網(wǎng)絡(luò)中并建立功能性突觸連接。

神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 也因其再生受損視神經(jīng)的潛力而被研究。NPC移植已在動(dòng)物模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)作用，促進(jìn)軸突再生并維持視功能。未來的研究旨在優(yōu)化細(xì)胞輸送方法，并提高移植細(xì)胞的存活率和整合率，從而為青光眼患者帶來長期益處。

干細(xì)胞治療眼科疾病的臨床研究：證據(jù)和局限性

干細(xì)胞療法在臨床前和臨床研究中均已展現(xiàn)出治療眼部疾病的巨大潛力，為目前缺乏有效治療手段的視力威脅性疾病患者帶來了希望。這些療法有望治療一系列眼部疾病，包括角膜疾病、視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)病變。干細(xì)胞發(fā)揮治療作用的機(jī)制大致可分為三種主要途徑：

(1) 持續(xù)藥物輸送，干細(xì)胞分泌神經(jīng)保護(hù)或抗炎因子；

(2) 免疫調(diào)節(jié)，干細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，防止眼部組織進(jìn)一步受損；

(3) 分化為眼部結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)直接組織再生。

雖然干細(xì)胞分化技術(shù)的進(jìn)步使得人們能夠在體外產(chǎn)生上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管細(xì)胞表型，但將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為有效的體內(nèi)療法仍然具有挑戰(zhàn)性。確保移植細(xì)胞存活、植入并正確整合到宿主眼組織中存在重大障礙。為了克服這些挑戰(zhàn)，研究人員正在研究不同的遞送策略，包括細(xì)胞懸浮液和三維 (3D) 生物材料，這些材料結(jié)合了天然或合成支架，以提高細(xì)胞存活率和組織化。這些策略對(duì)于視網(wǎng)膜疾病尤其重要，因?yàn)榛谥Ъ艿墓こ碳夹g(shù)的進(jìn)步正在優(yōu)化干細(xì)胞移植。同樣，在角膜修復(fù)領(lǐng)域，角膜緣干細(xì)胞療法正在被開發(fā)為治療角膜損傷的傳統(tǒng)角膜移植術(shù)的可行替代方案。

盡管取得了這些進(jìn)展，但從臨床前模型到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)變?nèi)猿錆M挑戰(zhàn)，包括免疫排斥、致瘤性、倫理問題以及細(xì)胞遞送技術(shù)的局限性。為了充分發(fā)揮干細(xì)胞療法治療眼部疾病的潛力，通過嚴(yán)格的臨床前測(cè)試和精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)來克服這些局限性至關(guān)重要。

干細(xì)胞治療眼科疾病的主要臨床試驗(yàn)和結(jié)果

研究眼部疾病干細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)已取得重大進(jìn)展，目前有多項(xiàng)研究正在評(píng)估其安全性和有效性。ESC衍生的RPE移植治療AMD一直是研究的重點(diǎn)。

2024年，一項(xiàng)“干細(xì)胞衍生的生物工程視網(wǎng)膜色素上皮植入物治療地圖狀萎縮的1/2a期臨床試驗(yàn)的長期隨訪”試驗(yàn)報(bào)告顯示，基于支架的hESC衍生的RPE植入物是安全的，并且在中位三年的隨訪中顯示出良好的視力改善效果。

此外，2021年，一項(xiàng)”同種異體RPE細(xì)胞生物工程植入物治療晚期干性老年性黃斑變性的1/2a期臨床試驗(yàn)的一年隨訪”研究表明，接受治療的AMD患者中，27%在一年后最佳矯正視力(BCVA)提高了5個(gè)以上字母，而對(duì)照組僅為7%。

角膜緣干細(xì)胞移植已在治療角膜疾病方面顯示出顯著的臨床效果，尤其是對(duì)于LSCD患者。與同種異體移植相比，自體培養(yǎng)的角膜緣上皮細(xì)胞移植已證明能提高視力和眼表穩(wěn)定性。臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)是各種基于干細(xì)胞的角膜疾病療法的安全性、有效性和長期視力結(jié)果。體外擴(kuò)增的LSC療法已證明LSCD患者能夠成功再生上皮并提高視力。

一項(xiàng)為期10年的隨訪研究報(bào)告顯示，超過75%的患者角膜持續(xù)清晰，功能改善。

目前正在使用iPSC衍生的角膜上皮細(xì)胞進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，評(píng)估其安全性和整合性，2019年進(jìn)行的首次人體移植未顯示不良免疫反應(yīng)，上皮細(xì)胞功能穩(wěn)定。基于MSC的角膜再生，包括局部應(yīng)用MSC衍生的外泌體，已在嚴(yán)重眼表疾病患者中顯示出良好的抗炎和再生作用。此外，目前有研究正在探討MSC在LASIK術(shù)后角膜混濁治療中的應(yīng)用。

干細(xì)胞治療眼病的局限性和未來挑戰(zhàn)

安全性風(fēng)險(xiǎn)與倫理監(jiān)管雙重瓶頸

干細(xì)胞療法的臨床轉(zhuǎn)化面臨免疫排斥與致瘤性兩大核心安全隱患：同種異體移植需依賴免疫抑制藥物控制排斥反應(yīng)，而 iPSC衍生細(xì)胞的潛在免疫原性及多能干細(xì)胞（如 ESC、iPSC）未完全分化導(dǎo)致的畸胎瘤風(fēng)險(xiǎn)，仍需長期觀察驗(yàn)證。倫理爭議與監(jiān)管差異同步制約技術(shù)落地 ——ESC的胚胎來源引發(fā)全球倫理討論，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用邊界亦待明確；各國監(jiān)管框架如FDA、EMA雖制定嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，但生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化、質(zhì)量控制體系的缺失，導(dǎo)致療法成本高企，資源匱乏地區(qū)患者可及性嚴(yán)重受限。

臨床試驗(yàn)的局限性

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)探討了干細(xì)胞療法治療不同眼部疾病的機(jī)會(huì)和風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示前景光明但結(jié)果不一。

一項(xiàng) I/IIa 期臨床試驗(yàn)研究了人胚胎干細(xì)胞來源的視網(wǎng)膜色素上皮 (hESC-RPE) 細(xì)胞治療年齡相關(guān)性黃斑變性和斯塔加特黃斑營養(yǎng)不良的安全性和有效性。研究得出結(jié)論，hESC-RPE 移植通常是安全的，一些患者的視力有所改善。

同樣，一項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞療法治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病（包括視網(wǎng)膜色素變性和斯塔加特病）的系統(tǒng)綜述指出了一些可能的益處。綜述發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞療法對(duì)這些疾病可能有效且安全，但視網(wǎng)膜色素變性患者在長期視力改善方面似乎獲益甚微。

但療效個(gè)體差異顯著：遺傳背景、疾病進(jìn)展階段及免疫反應(yīng)差異，導(dǎo)致部分患者無明顯獲益。更關(guān)鍵的是，臨床試驗(yàn)在細(xì)胞來源、分化方法、移植技術(shù)及隨訪周期上缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，難以形成可復(fù)制結(jié)論。當(dāng)前多數(shù)研究停留在 I/II 期小規(guī)模試驗(yàn)，亟需多中心、大樣本的 III 期研究驗(yàn)證長期療效，而長期隨訪數(shù)據(jù)的缺失，使得移植細(xì)胞的功能穩(wěn)定性、免疫排斥遲發(fā)反應(yīng)及致瘤風(fēng)險(xiǎn)仍處于推測(cè)階段。

干細(xì)胞治療眼病的新興技術(shù)

近年來，在尖端技術(shù)的推動(dòng)下，眼部疾病的干細(xì)胞治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，這些技術(shù)提高了細(xì)胞干預(yù)的精準(zhǔn)度、有效性和安全性。本節(jié)將討論四大關(guān)鍵技術(shù)前沿——（1）基因編輯和CRISPR，（2）類器官和3D生物打印，（3）納米技術(shù)，以及（4）人工智能——并重點(diǎn)介紹它們?nèi)绾螐氐赘淖冄劭聘杉?xì)胞研究和治療。

基因編輯技術(shù)：精準(zhǔn)改寫眼部疾病的遺傳密碼

CRISPR-Cas 系統(tǒng)憑借 DNA 位點(diǎn)特異性編輯能力，成為攻克遺傳性眼病的利器。針對(duì)視網(wǎng)膜黃斑變性（RP）、萊伯先天性黑蒙（LCA）等單基因致盲疾病，研究人員通過對(duì)患者來源的 iPSC 進(jìn)行體外基因校正，可培育健康細(xì)胞用于視網(wǎng)膜移植。眼睛免疫特權(quán)環(huán)境與局部病灶特性，為 CRISPR 成分靶向遞送創(chuàng)造了天然優(yōu)勢(shì)，但遞送載體引發(fā)的脫靶效應(yīng)、炎癥反應(yīng)，以及校正基因的穩(wěn)定性問題，仍是亟待解決的挑戰(zhàn)。當(dāng)前，結(jié)合 RNA 干擾等技術(shù)的改進(jìn)方案正在臨床試驗(yàn)中不斷優(yōu)化，推動(dòng)基因編輯向更安全、精準(zhǔn)的方向發(fā)展。

類器官與 3D 生物打印：構(gòu)建眼部組織的 “活體工廠”

類器官與 3D 生物打印技術(shù)突破傳統(tǒng)組織工程局限，實(shí)現(xiàn)眼部復(fù)雜結(jié)構(gòu)的體外仿生構(gòu)建。iPSC 來源的視網(wǎng)膜類器官可自組織形成多層神經(jīng)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，為疾病建模、藥物篩選及移植治療提供理想平臺(tái)；3D 生物打印則通過生物墨水逐層沉積，定制化制造角膜基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞層等結(jié)構(gòu)，為角膜混濁、瘢痕修復(fù)帶來新可能。患者特異性 iPSC 的應(yīng)用更使個(gè)性化醫(yī)療成為現(xiàn)實(shí)，但移植物長期存活、神經(jīng)支配重建及與宿主組織的整合難題，以及技術(shù)規(guī)模化瓶頸，仍是臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵阻礙。

納米技術(shù)：革新細(xì)胞遞送與微環(huán)境調(diào)控

納米技術(shù)通過功能化納米顆粒與仿生支架，為干細(xì)胞治療構(gòu)建精準(zhǔn)遞送與支持體系。納米載體可靶向輸送干細(xì)胞、生長因子及基因編輯工具至病變眼部組織，顯著提升局部治療濃度并降低全身副作用；納米纖維支架與水凝膠則模擬細(xì)胞外基質(zhì)，優(yōu)化移植細(xì)胞的存活與分化微環(huán)境。此外，納米造影劑助力實(shí)現(xiàn)移植細(xì)胞的實(shí)時(shí)追蹤監(jiān)測(cè)。然而，納米材料的潛在毒性、組織積累風(fēng)險(xiǎn)及免疫反應(yīng)問題，促使監(jiān)管層面加強(qiáng)嚴(yán)格評(píng)估，平衡技術(shù)優(yōu)勢(shì)與安全風(fēng)險(xiǎn)成為研發(fā)重點(diǎn)。

人工智能：驅(qū)動(dòng)治療全流程智能化升級(jí)

人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)深度融入干細(xì)胞治療全鏈條，為眼科研究與臨床實(shí)踐注入新動(dòng)能。在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，AI 算法可自動(dòng)監(jiān)測(cè)干細(xì)胞形態(tài)與分化狀態(tài)，優(yōu)化培養(yǎng)條件；通過分析基因組數(shù)據(jù)，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)基因編輯靶點(diǎn)與脫靶效應(yīng)。臨床應(yīng)用中，AI 模型能輔助判斷細(xì)胞移植時(shí)機(jī)、預(yù)測(cè)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，并借助遠(yuǎn)程醫(yī)療實(shí)現(xiàn)移植后智能監(jiān)測(cè)。但數(shù)據(jù)隱私保護(hù)、算法倫理規(guī)范及監(jiān)管框架完善等問題，成為技術(shù)廣泛應(yīng)用的必要前提。隨著多學(xué)科交叉融合，AI 正加速推動(dòng)干細(xì)胞治療向個(gè)性化、智能化方向邁進(jìn)。

干細(xì)胞治療眼病未來的挑戰(zhàn)是什么，未來的研究方向又是什么？

盡管干細(xì)胞療法在眼部疾病治療方面取得了顯著進(jìn)展，但在這些方法成為全球臨床標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐之前，仍存在諸多挑戰(zhàn)。本節(jié)重點(diǎn)關(guān)注三大類挑戰(zhàn)：（1）監(jiān)管和倫理問題；（2）經(jīng)濟(jì)和可及性障礙；以及（3）未來研究重點(diǎn)。這些考量共同塑造了干細(xì)胞療法的發(fā)展軌跡，不僅影響著它們的開發(fā)和測(cè)試方式，也影響著它們最終如何應(yīng)用于造福患者。挑戰(zhàn)和未來方向的概述如圖8所示。

(A?) 挑戰(zhàn)與未來方向（主類別）（B）特性、位置、(?C?) 標(biāo)記物、(?D?) 分化、(?E?) 應(yīng)用、(?F?) 生產(chǎn)挑戰(zhàn)（應(yīng)用下的子類別）、G、H、I.遞送方法（生產(chǎn)挑戰(zhàn)下的子類別）

干細(xì)胞治療眼病未來的研究重點(diǎn)方向

優(yōu)化細(xì)胞存活與整合：多策略協(xié)同突破技術(shù)瓶頸

提升干細(xì)胞在眼部的長期存活率與功能整合是臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。即便干細(xì)胞衍生組織能模擬天然眼組織結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜突觸穩(wěn)固連接或角膜完全整合仍困難重重。為此，科研人員通過仿生支架模擬細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境、采用免疫調(diào)節(jié)方案降低排斥風(fēng)險(xiǎn)，并借助 CRISPR 基因編輯技術(shù)增強(qiáng)干細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)功能；“預(yù)處理” 方案提升細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥的耐受性，聯(lián)合移植支持細(xì)胞構(gòu)建保護(hù)性微環(huán)境。同時(shí)，結(jié)合先進(jìn)成像技術(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞狀態(tài)，為術(shù)后干預(yù)提供精準(zhǔn)指導(dǎo)，全方位提高干細(xì)胞在眼部的治療效果。

個(gè)性化醫(yī)療革新：iPSC定制化的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

患者特異性 iPSC 系的開發(fā)推動(dòng)眼科進(jìn)入個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代。通過重編程體細(xì)胞糾正致病突變，并分化為適配的視網(wǎng)膜、角膜細(xì)胞用于自體移植，既能規(guī)避倫理爭議，又能降低免疫風(fēng)險(xiǎn)。然而，該療法面臨可擴(kuò)展性難題，需依賴專業(yè)基礎(chǔ)設(shè)施與技術(shù)人員完成臨床級(jí) iPSC 制備。簡化重編程流程、采用自動(dòng)化擴(kuò)增技術(shù)、建立嚴(yán)格質(zhì)量控制體系（如核型與基因組穩(wěn)定性檢測(cè)），是實(shí)現(xiàn)個(gè)性化干細(xì)胞療法廣泛應(yīng)用的必要條件。

規(guī)模化生產(chǎn)與商業(yè)化：突破技術(shù)與產(chǎn)業(yè)雙重壁壘

標(biāo)準(zhǔn)化大規(guī)模生產(chǎn)是干細(xì)胞療法邁向主流應(yīng)用的核心障礙。傳統(tǒng)二維培養(yǎng)難以滿足臨床細(xì)胞需求，三維生物反應(yīng)器憑借可控環(huán)境與低批次差異優(yōu)勢(shì)，成為提升產(chǎn)量的關(guān)鍵技術(shù)，助力滿足監(jiān)管對(duì)無菌、純度與效力的嚴(yán)格要求。商業(yè)化進(jìn)程中，知識(shí)產(chǎn)權(quán)分散導(dǎo)致技術(shù)合作受阻、成本攀升，建立專利池或公私合作機(jī)制，推動(dòng)關(guān)鍵技術(shù)共享，是促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化、降低治療成本、實(shí)現(xiàn)療法公平可及的重要方向。

結(jié)論

干細(xì)胞療法已成為治療各種眼部疾病的新興前沿，為此前被認(rèn)為無法治愈的疾病提供了潛在的解決方案。本綜述重點(diǎn)介紹了多個(gè)領(lǐng)域的重大進(jìn)展，包括角膜再生、視網(wǎng)膜修復(fù)和青光眼的神經(jīng)保護(hù)。基因編輯、類器官開發(fā)和人工智能等尖端技術(shù)的融合，進(jìn)一步提高了這些療法的精準(zhǔn)度和療效。盡管取得了顯著進(jìn)展，但仍存在一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括改善細(xì)胞的長期存活和整合、應(yīng)對(duì)潛在的免疫排斥以及應(yīng)對(duì)復(fù)雜的監(jiān)管環(huán)境。

此外，開發(fā)和實(shí)施這些先進(jìn)療法的高昂成本也對(duì)其廣泛普及構(gòu)成了重大障礙。隨著研究的不斷發(fā)展，重點(diǎn)應(yīng)放在改進(jìn)技術(shù)以增強(qiáng)治療效果、開發(fā)可擴(kuò)展的生產(chǎn)工藝以及解決倫理和經(jīng)濟(jì)問題上。

科學(xué)家、臨床醫(yī)生和政策制定者之間的合作對(duì)于將這些有前景的療法從實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用到臨床至關(guān)重要，最終將改善全球數(shù)百萬視力疾病患者的生活質(zhì)量。?

參考資料：Chen, KY., Chan, HC. & Chan, CM. Can Stem Cell Therapy Revolutionize Ocular Disease Treatment? A Critical Review of Preclinical and Clinical Advances.?Stem Cell Rev and Rep?(2025). https://doi.org/10.1007/s12015-025-10884-x

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