膝骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種退行性關(guān)節(jié)疾病，非手術(shù)治療選擇有限。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSC) 療法已成為一種頗具前景的再生療法；然而，自體和同種異體AD-MSC的療效和安全性尚不明確。
為此，近日，知名醫(yī)學(xué)期刊雜志“Cureus”發(fā)表了一篇“自體與同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎：隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價、成對和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析”的臨床研究綜述。
該系統(tǒng)綜述和網(wǎng)狀薈萃分析 (NMA) 評估了關(guān)節(jié)內(nèi) AD-MSC 治療 Kellgren-Lawrence II-IV 級膝骨關(guān)節(jié)炎成人患者的有效性和安全性。
結(jié)果表明：高劑量自體AD-MSCs在12個月內(nèi)持續(xù)緩解疼痛，而高劑量同種異體AD-MSCs表現(xiàn)出卓越的長期功能改善。這些發(fā)現(xiàn)支持雙階段治療模式，其中自體AD-MSCs提供早期和長期癥狀緩解，同種異體AD-MSCs有助于長期關(guān)節(jié)恢復(fù)。總體而言，AD-MSC療法耐受性良好，可能代表一種可行、個性化、非手術(shù)的膝關(guān)節(jié)OA管理策略。
膝骨關(guān)節(jié)炎的簡介與背景
膝骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致疼痛和致殘的主要原因，其特征是進(jìn)行性軟骨退化、慢性滑膜炎癥和結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)退化。目前的非手術(shù)治療，包括非甾體類抗炎藥 (NSAID)、關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)酸注射，可以緩解癥狀，但無法阻止病情進(jìn)展。由于除手術(shù)干預(yù)外，其他治療選擇有限，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法已成為一種頗具前景的再生療法。MSC 通過分泌IL-10和TGF-β發(fā)揮抗炎作用，調(diào)節(jié)炎癥，促進(jìn)組織修復(fù)，并改善關(guān)節(jié)功能。
在眾多MSC來源中，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSC）因其產(chǎn)量高、易于提取和強(qiáng)大的增殖潛力而備受關(guān)注。與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）相比，AD-MSC可通過微創(chuàng)吸脂術(shù)獲取，并具有強(qiáng)大的旁分泌活性，有助于軟骨修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。然而，盡管臨床研究不斷增加，但仍存在一些關(guān)鍵的不確定性，包括自體與同種異體AD-MSC的療效比較、最佳給藥策略以及長期安全性考慮。
自體與同種異體AD-MSC治療：機(jī)制和臨床潛力
AD-MSC主要通過旁分泌信號傳導(dǎo)、分泌細(xì)胞因子、生長因子和細(xì)胞外囊泡來發(fā)揮治療作用，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減輕炎癥并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑。這些特性對骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 尤為有益，因為慢性炎癥會加速軟骨退化。
AD-MSC 可以是自體的（來自患者自身組織），也可以是同種異體的（來自供體）。自體 AD-MSC 因其免疫相容性、較低的排斥風(fēng)險以及在關(guān)節(jié)環(huán)境中可能持續(xù)更長時間而被認(rèn)為具有優(yōu)勢。相反，同種異體 AD-MSC 是一種現(xiàn)成的治療選擇，可能具有更強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，但可能存在免疫識別和清除的風(fēng)險。
一些研究表明，自體 AD-MSC 可以更快地緩解疼痛，而同種異體 AD-MSC 則有助于持續(xù)的再生作用。新興證據(jù)還表明，治療效果可能與劑量有關(guān)，細(xì)胞劑量越高，效果可能越強(qiáng)、持續(xù)時間越長。然而，最佳給藥閾值仍不清楚，而且很少在不同研究中進(jìn)行比較。
需要進(jìn)行全面的比較分析
盡管評估AD-MSC療法的隨機(jī)對照試驗 (RCT) 越來越多，但研究設(shè)計、治療方案、隨訪時間和結(jié)果測量的多樣性導(dǎo)致了相互矛盾的結(jié)論。雖然之前的薈萃分析已經(jīng)評估了MSC治療OA的效果，但沒有一項分析能夠完全解決不同劑量自體和同種異體AD-MSC的比較效果。
我們的研究使用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析 (NMA) 解決了這一空白，它通過整合直接和間接證據(jù)提供了強(qiáng)大的解決方案，可以在統(tǒng)一的分析框架內(nèi)比較多種AD-MSC治療方案，從而對治療策略進(jìn)行排名。通過評估多個時間點的結(jié)果，我們旨在明確最有效和最安全的膝關(guān)節(jié)OA管理AD-MSC方案，并為臨床決策和試驗設(shè)計提供參考。
盤點干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎：自體效果好還是異體好？高劑量安全還是低劑量？
研究目標(biāo)：本系統(tǒng)綜述采用成對和網(wǎng)狀薈萃分析，旨在全面評估低劑量同種異體、高劑量同種異體和高劑量自體AD-MSC療法治療膝關(guān)節(jié)OA的療效和安全性。主要療效指標(biāo)包括疼痛緩解（以視覺模擬量表 (VAS) 測量）和功能改善（以西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC) 評估）(3、6 和12個月)。此外，本研究還考察了不同AD-MSC方案的不良反應(yīng) (AE) 情況，以根據(jù)累積排序下表面概率 (SUCRA) 確定最有效的干預(yù)措施。為確保研究結(jié)果的可靠性，我們進(jìn)行了一致性檢驗，以評估NMA框架內(nèi)直接和間接比較的有效性。
假設(shè)與研究意義：本研究假設(shè)，高劑量自體AD-MSC因其更強(qiáng)的早期抗炎作用，將能夠快速緩解疼痛。相比之下，高劑量同種異體AD-MSC因其持久的免疫調(diào)節(jié)和再生活性，將表現(xiàn)出更優(yōu)異的長期功能改善。
本研究旨在整合多項 RCT 的直接和間接證據(jù)，以數(shù)據(jù)驅(qū)動的方式，為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 的最佳 AD-MSC 治療策略提供洞察。本研究旨在支持再生醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化方案的制定。本薈萃分析的結(jié)果也可能為未來的臨床試驗提供參考，并有助于完善患者選擇標(biāo)準(zhǔn)，最終提升脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎管理中的治療潛力。圖1
展示了AD-MSC治療過程和臨床終點的概覽。
研究方法：在 PubMed/MEDLINE、Cochrane CENTRAL、Embase、 ClinicalTrials.gov 、Web of Science 和世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺 (ICTRP)上進(jìn)行系統(tǒng)性檢索，共發(fā)現(xiàn) 994 條記錄。刪除 477 條重復(fù)記錄后，剩余 517 條記錄用于標(biāo)題和摘要篩選，其中 461 條因不相關(guān)而被排除。剩余 56 份全文報告用于資格評估；然而，其中 23 份報告無法檢索，因此需要進(jìn)行全面審查的研究總數(shù)減少到 33 份。
經(jīng)過全文評估，25項研究被排除，主要原因是使用了非脂肪來源的干細(xì)胞、缺乏對照組或與其他干預(yù)措施聯(lián)合使用。最終，8項RCT符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并被納入傳統(tǒng)的成對和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析（圖2）。
研究特征：本研究納入了8項RCT，評估了不同劑量的同種異體和自體AD-MSCs與透明質(zhì)酸、生理鹽水或標(biāo)準(zhǔn)治療的療效。表1總結(jié)了主要療效指標(biāo)，包括WOMAC、VAS、膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎療效評分 (KOOS) 以及隨訪1至24個月期間評估的不良事件。
| 作者（年份） | 研究設(shè)計 | MSC 劑量（細(xì)胞數(shù)） | 平均年齡（標(biāo)準(zhǔn)差） | 體重指數(shù)（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差） | 性別分布 | KL等級（范圍） | 干細(xì)胞來源 | 比較器 | 結(jié)果測量 | 隨訪（月） | ||
| 治療 | 控制 | 治療：男/女 | 控制：M/F | |||||||||
| Chen 等人（2021） | 隨機(jī)對照試驗 | 一次注射-16M | 67.7（6.84） | 70.5（8.37） | 27.65（3.026） | 17（3/14） | 8（3/5） | 二至三期 | 同種異體 | 透明質(zhì)酸 | WOMAC、VAS、KSCRS、AE、SAE | 1、3、6、9、12、18、24 |
| 一次注射-32M | 68.6（6.45） | 26.72（4.192） | 17（2/15） | |||||||||
| 一次注射-64M | 64.9（4.91） | 25.66（3.782） | 15（3/12） | |||||||||
| 安慰劑（透明質(zhì)酸） | 70.5（8.37） | 25.47（3.494） | 8（3/5） | |||||||||
| Freitag等人（2019） | 隨機(jī)對照試驗 | 一次注射-100M | 54.6（6.3） | 51.5（6.1） | 31.6（5.9） | 10（4/6） | 10（5/5） | 二至三期 | 自體 | 標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理 | NPRS、WOMAC、KOOS、AE、MOAKs | 1、3、6、12 |
| 二次注塑-100M | 54.7（10.2） | 30.4（5.6） | 10（7/3） | |||||||||
| 安慰劑（保守） | 51.5（6.1） | 25.2（3.4） | 10（5/5） | |||||||||
| Freitag等人（2024） | 隨機(jī)對照試驗 | 一次注射-10M | 57.0（6.7） | 39.1（10.8） | 26.30（3.81） | 8（5/3） | 8（7/1） | 二至三期 | 同種異體 | 等離子萊特 | NRPS、KOOS、AE | 1、3、6、9、12 |
| 一次注射-20M | 45.5（12.0） | 26.76（4.66） | 8（6/2） | |||||||||
| 一次注射-50M | 49.0（9.6） | 26.47（3.12） | 8（5/3） | |||||||||
| 一次注射-100M | 47.6（5.9） | 27.59（4.28） | 8（5/3） | |||||||||
| 安慰劑（Plasma-lyte） | 39.1（10.8） | 27.81（3.86） | 8（7/1） | |||||||||
| Kim 等人（2023 年） | 隨機(jī)對照試驗 | 一次注射-100M | 63.7（7.1） | 63.8（7.1） | 26.3（3.2） | 125（39/86） | 127（26/101） | 三 | 自體 | 鹽水 | WOMAC、VAS、KOOS、SF-36 | 1、3、6 |
| 安慰劑（鹽水） | 63.8（7.1） | 25.9（3.1） | 127（26/101） | |||||||||
| Kuah等人（2018） | 隨機(jī)對照試驗 | 一次注射-3.9M | 50.8（7.3） | 55.0（10.42） | 27.7（2.05） | 8（6/2） | 4（1/3） | 一至三 | 同種異體 | 冷凍保存劑 | WOMAC、VAS、AE | 1、3、6、9、12 |
| 一次注射-6.7M | 55.0（5.15） | 26.8（2.98） | 8（5/3） | |||||||||
| 安慰劑 | 55.0（10.42） | 25.5（2.84） | 4（1/3） | |||||||||
| Lee等人（2019） | 隨機(jī)對照試驗 | 一次注射-100M | 62.2（6.5） | 63.2（4.2） | 25.3（4.9） | 12（3/9） | 12（3/9） | 二至四 | 自體 | 鹽水 | WOMAC、VAS、KOOS、SF-36、AE | 1、3、6 |
| 安慰劑（鹽水） | 63.2（4.2） | 25.4（3.0） | 12（3/9） | |||||||||
| Lu 等人（2019） | 隨機(jī)對照試驗 | 二次注塑-50M | 55.03（9.19） | 59.64（5.97） | 24.27（3.04） | 26（3/23） | 26（3/23） | 一至三 | 自體 | 透明質(zhì)酸 | WOMAC、VAS、SF36 | 1、6、12 |
| 安慰劑（透明質(zhì)酸） | 59.64（5.97） | 24.26（2.59） | 26（3/23） | |||||||||
| Sadri等人（2023） | 隨機(jī)對照試驗 | 一次注射-100M | 52.85（7.25） | 56.1（7.21） | 28.37（3.26） | 20（2/18） | 20（2/18） | 二至三期 | 同種異體 | 鹽水 | WOMAC、VAS、KOOS、SF-36 | 1、3、6、12 |
| 安慰劑（鹽水） | 56.1（7.21） | 29.12（4.0） | 20（2/18） | |||||||||
表2詳細(xì)列出了研究方法，包括隨機(jī)化、盲法、倫理審批、組織采集地點、治療流程和資金來源。大多數(shù)試驗采用雙盲法，并由企業(yè)資助，AD-MSC主要從腹部組織采集。
| 作者（年份） | 隨機(jī)化方法 | 致盲 | 倫理批準(zhǔn)/試驗注冊 | 組織采集地點 | 治療過程 | 資金來源 |
| Chen 等人（2021） | 置換塊隨機(jī)化 | 單盲 | 已批準(zhǔn)，NCT02784964 | 未說明 | 3毫升 | 工業(yè)界和政府資助（UnicoCell BioMed Co. Ltd.、中華民國經(jīng)濟(jì)部 A+ 工業(yè)創(chuàng)新研發(fā)計劃）。 |
| Freitag等人（2019） | 隨機(jī)數(shù)生成器 | 雙盲 | 已批準(zhǔn)，ACTRN12614000814673 | 腹部 | 3毫升 | 由行業(yè)和機(jī)構(gòu)資助（麥哲倫干細(xì)胞、墨爾本干細(xì)胞中心）。 |
| Freitag等人（2024） | 計算機(jī)生成的塊 | 雙盲 | 已批準(zhǔn)，ACTRN12617001095358 | 未說明 | 5毫升 | 行業(yè)資助（Magellan Biologicals Pty Ltd.）。 |
| Kim 等人（2023年） | 置換塊隨機(jī)化 | 雙盲 | 已批準(zhǔn)，NCT03990805 | 腹部 | 3毫升 | 行業(yè)資助（R-Bio 有限公司）。 |
| Kuah等人（2018） | 隨機(jī)化區(qū)組安排表 | 雙盲 | 已批準(zhǔn)，ACTRN12615000439549 | 未說明 | 2毫升 | 行業(yè)資助（Regeneus Ltd.）。 |
| Lee等人（2019） | 隨機(jī)化區(qū)組安排表 | 雙盲 | 已批準(zhǔn)，NCT02658344 | 腹部 | 3毫升 | 行業(yè)資助（R-Bio 有限公司）。 |
| Lu 等人（2019） | 計算機(jī)生成的隨機(jī)化 | 雙盲 | 已批準(zhǔn)，NCT02162693 | 腹部 | 2.5毫升 | 由行業(yè)和政府資助（細(xì)胞生物醫(yī)藥組、中國國家重點研發(fā)計劃）。 |
| Sadri等人（2023） | 置換塊隨機(jī)化 | 三盲 | 已批準(zhǔn)，IRCT20080728001031N23 | 未說明 | 5毫升 | 政府和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)資助（伊朗衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)教育部、魯瓦揚(yáng)干細(xì)胞生物學(xué)和技術(shù)研究所）。 |
網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)：網(wǎng)絡(luò)薈萃分析納入了8項隨機(jī)對照試驗，共11對比較，涵蓋四個治療組：高劑量自體AD-MSCs、高劑量異體AD-MSCs、低劑量異體AD-MSCs和對照組。部分試驗包含多個治療組，構(gòu)成一個連接良好的網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)構(gòu)成一個緊密結(jié)合的子網(wǎng)絡(luò)，確保在無法進(jìn)行直接頭對頭試驗的情況下進(jìn)行間接比較。例如，由于高劑量自體和高劑量異體均與對照組進(jìn)行了比較，而未相互比較，因此仍可通過以標(biāo)準(zhǔn)對照組為參考的間接比較來估計它們的相對療效。通過整合這些比較，該分析對AD-MSCs療法治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效和安全性進(jìn)行了全面評估。
盤點干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎：自體效果好還是異體好？高劑量安全還是低劑量？結(jié)果介紹
本節(jié)介紹傳統(tǒng)的成對薈萃分析和網(wǎng)狀薈萃分析的結(jié)果，評估不同干預(yù)措施在緩解疼痛和改善功能方面的有效性，這些有效性以VAS和WOMAC評分為衡量標(biāo)準(zhǔn)。分析在三個時間點（3個月、6個月和12個月）進(jìn)行，以評估短期和長期治療效果。此外，還檢查了所有時間點的不良反應(yīng)，以評估每種干預(yù)措施的安全性。
治療排名總結(jié)：為了確定最佳治療方案，我們計算了所有時間點的VAS和WOMAC評分的SUCRA值。SUCRA條形圖概述了哪些治療方案在3個月、6個月和12個月內(nèi)最有效。這些排名可以直接比較干預(yù)措施，從而促進(jìn)基于證據(jù)的決策，確定最佳疼痛管理策略。
VAS評分變化（三個月）
一、傳統(tǒng)薈萃分析：高劑量自體 AD-MSCs 早期鎮(zhèn)痛效果領(lǐng)先，異質(zhì)性特征顯著
納入8項研究共270名參與者的固定效應(yīng)薈萃分析顯示，3個月時高劑量自體AD-MSCs的VAS評分改善最顯著，其次為高劑量異基因 AD-MSCs，低劑量異基因 AD-MSCs 效果較弱但仍顯著。異質(zhì)性分析表明，低劑量異基因組異質(zhì)性較低（I2=12%），而高劑量異基因（I2=68%）和自體組（I2=72%）存在較高異質(zhì)性，提示不同研究間治療效果存在差異。漏斗圖顯示整體對稱，僅高劑量異基因組存在輕微不對稱，可能與小規(guī)模研究效應(yīng)相關(guān)，但無明確出版偏倚。
二、頻率學(xué)派網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：高劑量組療效明確，低劑量組效果波動
低劑量異基因 AD-MSCs 在 Chen 等（2021 年）研究中表現(xiàn)出顯著鎮(zhèn)痛效果，但 Freitag 等（2024年）和 Kuah 等（2018 年）研究因置信區(qū)間寬泛，效果不確定性突出。高劑量異基因 AD-MSCs 在 Chen 等（2021年）研究中效果最強(qiáng)，但部分研究反應(yīng)差異較大。高劑量自體 AD-MSCs 在 Freitag 等（2019 年）研究中 VAS 評分降幅最大，Kim等（2023 年）和 Lee等（2019年）研究也觀察到類似趨勢，整體表現(xiàn)出穩(wěn)定且強(qiáng)效的早期鎮(zhèn)痛效果。高劑量與低劑量異基因組的直接比較未顯示顯著差異。
三、SUCRA 排名：高劑量自體 AD-MSCs 短期鎮(zhèn)痛優(yōu)勢顯著，異基因組緊隨其后
通過SUCRA分析，高劑量自體AD-MSCs以75.99%的概率位列3個月VAS評分降低的首位，高劑量異基因 AD-MSCs 以 71.39% 緊隨其后，兩者顯著優(yōu)于低劑量異基因AD-MSCs（50.53%）和對照組（2.08%）。徑向秩圖和 Litmus Rank-O-Gram 均證實，高劑量自體組成為最優(yōu)治療的概率最高，早期鎮(zhèn)痛效果兼具高效性與穩(wěn)定性；高劑量異基因組雖稍遜，但仍顯著優(yōu)于低劑量和對照。低劑量異基因方案因效果波動且優(yōu)勢有限，臨床應(yīng)用中更傾向選擇高劑量 AD-MSCs 以實現(xiàn)早期疼痛緩解的最大化效益。
WOMAC分?jǐn)?shù)變化（三個月）
一、傳統(tǒng)薈萃分析：高劑量異基因 AD-MSCs 早期功能改善領(lǐng)先，低劑量組效果不顯著
納入270名參與者的固定效應(yīng)配對薈萃分析顯示，3 個月時高劑量異基因 AD-MSCs 的 WOMAC 評分改善最顯著，其次為高劑量自體AD-MSCs；低劑量異基因AD-MSCs效果最弱，與對照組相比無顯著差異（p=0.12）。異質(zhì)性分析表明，低劑量異基因組無異質(zhì)性（I2=0%），而高劑量異基因（I2=74%）和自體組（I2=69%）存在中至高度異質(zhì)性，提示不同研究間干預(yù)措施的差異影響結(jié)果。漏斗圖顯示高劑量異基因組可能存在小規(guī)模研究效應(yīng)，但無顯著出版偏倚。
二、頻率學(xué)派網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：高劑量組療效明確，低劑量組效果波動且有限
低劑量異基因AD-MSCs在Chen等（2021年）和Freitag 等（2024年）研究中僅表現(xiàn)出小幅改善（MD 分別為 – 6.46 和 – 3.24），Kuah 等（2018 年）因置信區(qū)間寬泛，療效不確定性突出。高劑量異基因 AD-MSCs 在 Sadri 等（2023 年）研究中實現(xiàn)強(qiáng)效改善，F(xiàn)reitag 等（2024 年）也觀察到顯著但較溫和的效果（MD=-5.81），但 Chen 等（2021 年）因置信區(qū)間較寬，效果存疑。高劑量自體 AD-MSCs 在 Freitag（2019 年，MD=-17.00）和 Lee（2019 年，MD=-17.13）等研究中均顯示顯著改善，即使 Kim 等（2023 年）的中等效果（MD=-5.60）仍優(yōu)于低劑量組。高劑量與低劑量異基因組的直接比較因置信區(qū)間重疊，未顯示明確劑量優(yōu)勢。
三、SUCRA 排名：高劑量自體 AD-MSCs 早期功能改善居首，異基因組緊隨其后
通過SUCRA分析，高劑量自體AD-MSCs以79.75%的概率位列3個月WOMAC評分改善第一，顯著優(yōu)于高劑量異基因 AD-MSCs（67.72%），低劑量異基因組排名最低（48.06%），對照組療效最差（4.46%）。徑向秩圖和 Litmus Rank-O-Gram 均證實，高劑量自體組憑借更穩(wěn)定的早期療效占據(jù)優(yōu)勢，而高劑量異基因組雖稍遜，但仍顯著優(yōu)于低劑量和對照。這一結(jié)果表明，早期關(guān)節(jié)功能改善中，高劑量AD-MSCs（尤其是自體來源）可作為優(yōu)先選擇，低劑量異基因方案因效果微弱且不穩(wěn)定，臨床價值有限。
VAS評分變化（六個月）
一、傳統(tǒng)薈萃分析：高劑量自體 AD-MSCs 顯著緩解疼痛，低劑量異基因無明顯獲益
納入300名受試者的固定效應(yīng)配對薈萃分析顯示，6個月時高劑量自體AD-MSCs的VAS評分改善最顯著，其次為高劑量異基因AD-MSCs；低劑量異基因AD-MSCs效果最差，結(jié)果與零效應(yīng)線重疊，提示與對照組相比無顯著疼痛緩解。異質(zhì)性分析表明，高劑量異基因（I2=90%）和自體組（I2=68%）存在較高異質(zhì)性，低劑量異基因組中等異質(zhì)性（I2=49%）。漏斗圖顯示高劑量異基因組可能存在小樣本研究效應(yīng)，但整體分布平衡，出版偏倚風(fēng)險較低。
二、頻率學(xué)派網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：高劑量組療效領(lǐng)先，低劑量組效果差異顯著
低劑量異基因 AD-MSCs 在不同研究中效果不一致：Chen 等（2021年）報告中度疼痛緩解，F(xiàn)reitag 等（2024年）卻顯示輕微正值，Kuah 等（2018年）因置信區(qū)間寬泛，療效不確定性突出。高劑量異基因 AD-MSCs 在 Sadri 等（2023 年）研究中表現(xiàn)優(yōu)異，但其他研究效應(yīng)較弱且置信區(qū)間重疊，一致性不足。高劑量自體 AD-MSCs 在 Freitag（2019 年，MD=-24.00）和 Lee（2019年，MD=-31.63）等研究中均顯示強(qiáng)效鎮(zhèn)痛，盡管部分研究（如 Kim 等 2023 年）效果較溫和，但整體仍為疼痛緩解的最優(yōu)方案。
三、核心趨勢與關(guān)鍵差異
6 個月時，高劑量自體 AD-MSCs 在疼痛緩解（VAS 評分）中保持領(lǐng)先地位，療效穩(wěn)定且顯著優(yōu)于低劑量異基因 AD-MSCs；高劑量異基因 AD-MSCs 雖在部分研究中表現(xiàn)突出，但受異質(zhì)性影響，整體療效略遜于自體組。低劑量異基因 AD-MSCs 因效果微弱、置信區(qū)間寬泛，臨床獲益不明確。兩類高劑量方案的異質(zhì)性提示不同研究間的干預(yù)差異（如細(xì)胞制備、注射技術(shù)）可能影響結(jié)果，而低劑量方案的無效性進(jìn)一步支持臨床實踐中優(yōu)先選擇高劑量 AD-MSCs 以實現(xiàn)疼痛管理的最大化效益。
WOMAC分?jǐn)?shù)變化（六個月）
傳統(tǒng)薈萃分析：高劑量異基因AD-MSCs顯著改善WOMAC評分，低劑量組效果不明確
納入 300 名參與者的固定效應(yīng)配對薈萃分析顯示，6個月時高劑量異基因AD-MSCs的WOMAC評分改善最顯著，其次為高劑量自體AD-MSCs；低劑量異基因AD-MSCs與對照組相比無顯著差異。異質(zhì)性分析表明，高劑量異基因組存在高度異質(zhì)性（I2=88%），自體組中等異質(zhì)性（I2=74%），低劑量異基因組無異質(zhì)性（I2=0%）。漏斗圖提示高劑量異基因組可能存在小規(guī)模研究效應(yīng)，但無顯著出版偏倚。
頻率學(xué)派網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：高劑量組療效領(lǐng)先，低劑量組效果多變且不確定
低劑量異基因AD-MSCs在不同研究中效果不一，部分研究置信區(qū)間寬泛，顯示治療反應(yīng)差異；高劑量異基因 AD-MSCs 在 Sadri 等（2023年）研究中表現(xiàn)突出，但其他研究效應(yīng)較小且置信區(qū)間重疊。高劑量自體 AD-MSCs 在 Lee 等（2019 年）和 Freitag 等（2019年）研究中顯示顯著改善，但Lu等（2019年）研究因置信區(qū)間跨過零，提示療效變異性。高劑量與低劑量異基因組的直接比較未顯示明確優(yōu)勢（置信區(qū)間重疊）。
三、SUCRA 排名：高劑量異基因AD-MSCs中期功能改善領(lǐng)先，自體組稍居次位
通過 SUCRA 分析，高劑量異基因 AD-MSCs 以74.59%的概率位列6個月WOMAC評分改善第一，超越高劑量自體 AD-MSCs（67.62%），低劑量異基因組排名中等（52.11%），對照組療效最差（5.67%）。徑向秩圖和 Litmus Rank-O-Gram 均顯示，高劑量異基因組隨時間推移有效性提升，成為中期關(guān)節(jié)功能改善的最優(yōu)方案，而自體組因部分研究效果差異稍居次位，低劑量組因效果不穩(wěn)定仍缺乏明確臨床優(yōu)勢。
VAS評分變化（12個月）
傳統(tǒng)薈萃分析：高劑量自體AD-MSCs鎮(zhèn)痛效果最優(yōu)，異質(zhì)性特征差異顯著
研究納入163名受試者，通過固定效應(yīng)配對薈萃分析比較不同劑量及來源的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）對 12 個月時 VAS 評分的影響。結(jié)果顯示，高劑量自體AD-MSCs療效最顯著，其次為高劑量異基因AD-MSCs，低劑量異基因 AD-MSCs 效果較弱但仍顯著。異質(zhì)性分析顯示，低劑量異基因組無異質(zhì)性（I2=0%），而高劑量自體組（I2=63%）和高劑量異基因組（I2=82%）存在中至高度異質(zhì)性，提示不同研究間存在差異；漏斗圖顯示高劑量異基因組可能存在小規(guī)模研究效應(yīng)。
頻率學(xué)派網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：高劑量自體AD-MSCs鎮(zhèn)痛優(yōu)勢穩(wěn)定，低劑量異基因療效差異較大
通過直接與間接比較評估三種治療方案，高劑量自體 AD-MSCs 在多項研究中均表現(xiàn)出 VAS 評分最大降幅，療效明確且顯著。高劑量異基因 AD-MSCs 在部分研究中效果突出，但部分研究置信區(qū)間較寬，提示療效異質(zhì)性。低劑量異基因 AD-MSCs 效果不一，部分研究顯示顯著鎮(zhèn)痛，另一些研究因置信區(qū)間寬泛而存在不確定性。高劑量與低劑量異基因組的直接比較未顯示明顯優(yōu)勢（置信區(qū)間重疊）。
SUCRA排名：高劑量自體AD-MSCs持續(xù)領(lǐng)先，療效排序明確
通過 SUCRA 分析對有效性排名，高劑量自體 AD-MSCs 以 81.65% 的概率位列第一，為12 個月時降低 VAS 評分的最優(yōu)方案；高劑量異基因 AD-MSCs 排名第二（SUCRA=69.32%），低劑量異基因AD-MSCs排名第三（SUCRA=46.48%），對照組療效最差（SUCRA=2.55%）。徑向秩圖和Litmus Rank-O-Gram均證實，高劑量自體AD-MSCs在鎮(zhèn)痛效果上具有持續(xù)且顯著的優(yōu)勢，而低劑量異基因組因研究間結(jié)果差異，有效性概率較低。
WOMAC分?jǐn)?shù)變化（12個月）
傳統(tǒng)薈萃分析：高劑量異基因AD-MSCs顯著改善WOMAC評分，異質(zhì)性特征差異顯著
研究納入 163 名受試者，通過固定效應(yīng)配對薈萃分析比較不同劑量及來源的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）對 12 個月時 WOMAC 評分的影響。結(jié)果顯示，高劑量異基因 AD-MSCs 治療后評分改善最顯著，其次為高劑量自體 AD-MSCs，低劑量異基因 AD-MSCs 表現(xiàn)出中等程度改善。
異質(zhì)性分析表明，高劑量異基因組（I2=89%）和高劑量自體組（I2=94%）存在高度異質(zhì)性，低劑量異基因組異質(zhì)性中等（I2=49%）。漏斗圖顯示高劑量異基因組存在不對稱性，提示可能存在小樣本研究效應(yīng)，但尚未明確為發(fā)表偏倚。
頻率學(xué)派網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：高劑量異基因與自體 AD-MSCs 療效領(lǐng)先，低劑量異基因效果多變
通過直接與間接比較評估三種治療方案，高劑量異基因 AD-MSCs 在 Sadri 等（2023 年）研究中表現(xiàn)出最強(qiáng)改善，F(xiàn)reitag 等（2024 年）研究也證實其顯著效果，但 Chen 等（2021 年）研究因置信區(qū)間較寬（MD=-6.12, 95% CI: -20.12~7.88）存在效果不確定性。高劑量自體 AD-MSCs 在 Freitag 等（2019 年）研究中 WOMAC 評分降幅顯著，但 Lu 等（2019 年）研究顯示效果較弱且不確定。低劑量異基因 AD-MSCs 效果差異較大，F(xiàn)reitag 等（2024 年）研究顯示中等改善，而 Kuah 等（2018 年）研究未觀察到顯著效果。高劑量與低劑量異基因組的直接比較因置信區(qū)間重疊，未顯示明確優(yōu)勢。
SUCRA 排名：高劑量異基因AD-MSCs略優(yōu)，自體組緊隨其后
通過SUCRA分析對改善WOMAC評分的有效性排序，高劑量異基因AD-MSCs以71.71%的概率位列第一，稍高于高劑量自體AD-MSCs（64.63%），表明兩者在長期癥狀改善中持續(xù)領(lǐng)先；低劑量異基因AD-MSCs排名第三（SUCRA=54.66%），對照組療效最差（SUCRA=8.99%）。徑向秩圖和 Litmus Rank-O-Gram 均顯示，高劑量干預(yù)方案（異基因與自體）顯著優(yōu)于低劑量及對照，其中高劑量異基因組憑借更穩(wěn)定的綜合效應(yīng)在排名中略占優(yōu)勢，而高劑量自體組因部分研究效果差異稍居次位。
SUCRA總體排名
圖22總結(jié)了所有時間點的疼痛緩解和功能改善的總體SUCRA排名。
不良反應(yīng)（總體，所有時間點）
圖23總結(jié)了不良影響結(jié)果。它同時呈現(xiàn)了傳統(tǒng)薈萃分析森林圖、頻率學(xué)派 NMA 森林圖和 SUCRA 排名。
討論：干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的療效概述和治療模式
主要發(fā)現(xiàn)總結(jié)：本研究利用傳統(tǒng)的成對薈萃分析和網(wǎng)狀薈萃分析，對3個月、6個月和12個月時間點的AD-MSC療法治療膝關(guān)節(jié)OA的療效和安全性進(jìn)行了全面評估。研究結(jié)果突出了疼痛減輕（VAS評分）、功能改善（WOMAC評分）和不良反應(yīng)的不同模式，從而可以對治療方案進(jìn)行比較評估。
MSC 療法的長期有效性：三個月后，高劑量自體 AD-MSC 療法在緩解疼痛方面排名最高（VAS SUCRA：75.99%），其次是高劑量異體 AD-MSC 療法（SUCRA：71.39%），而低劑量異體 AD-MSC 療法的排名明顯較低（SUCRA：50.53%）。在功能改善方面也觀察到了類似的趨勢，高劑量自體 AD-MSC 療法（WOMAC SUCRA：79.75%）和高劑量異體 AD-MSC 療法（SUCRA：67.72%）均優(yōu)于低劑量 AD-MSC 療法（SUCRA：48.06%）。
六個月后，高劑量自體AD-MSCs仍是緩解疼痛最有效的方法（VAS SUCRA：82.27%），但自體和異體高劑量AD-MSCs之間的差距縮小。值得注意的是，功能改善排名發(fā)生了變化，高劑量異體MSCs在WOMAC改善方面超過了自體AD-MSCs（SUCRA：74.59% vs. 67.62%）。
12個月時，高劑量自體AD-MSCs繼續(xù)提供最高的疼痛緩解（VAS SUCRA：81.65%），而高劑量異基因AD-MSCs在功能改善方面排名最高（WOMAC SUCRA：71.71%）。在所有時間點，對照組的排名始終最低，這證實了其在控制OA癥狀方面的療效與基于AD-MSCs的療法相比有限。
VAS 與 WOMAC 趨勢（一致與分歧）：疼痛緩解（VAS）和功能改善（WOMAC）的治療排名隨時間推移既一致又分歧。三個月時，高劑量自體 AD-MSC 在兩種結(jié)果中均排名最高，表明其在癥狀緩解和關(guān)節(jié)功能方面均具有顯著的早期療效。然而，隨著時間的推移，排名開始出現(xiàn)分歧。六個月時，高劑量自體 AD-MSC 仍然是緩解疼痛最有效的治療方案（VAS SUCRA：82.27%），而高劑量異基因 AD-MSC 則成為功能改善方面排名最高的治療方案（WOMAC SUCRA：74.59%）。這種分歧在 12 個月時仍然存在，高劑量自體 AD-MSC 在緩解疼痛方面保持領(lǐng)先地位（VAS SUCRA：81.65%），而高劑量同種異體 AD-MSC 在功能恢復(fù)方面繼續(xù)排名最高（WOMAC SUCRA：71.71%）。
這些趨勢表明，短期疼痛緩解與長期關(guān)節(jié)功能改善可能存在不同的生物學(xué)機(jī)制。自體AD-MSC可能通過快速免疫調(diào)節(jié)、高細(xì)胞因子分泌和快速抑制炎癥發(fā)揮其早期鎮(zhèn)痛作用。相比之下，同種異體AD-MSC可能通過促進(jìn)持續(xù)的組織重塑和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)與功能的逐漸改善，提供延遲但持久的益處。
療效分歧機(jī)制與劑量依賴性效應(yīng)
疼痛緩解與功能改善的排名分歧反映了不同作用機(jī)制：自體AD-MSCs可能通過快速免疫調(diào)節(jié)和抗炎反應(yīng)實現(xiàn)早期及持續(xù)鎮(zhèn)痛，而異體 AD-MSCs 則通過促進(jìn)長期組織重塑和軟骨修復(fù)，在中晚期展現(xiàn)更優(yōu)的關(guān)節(jié)功能改善。劑量依賴性顯著，高劑量組在所有時間點均優(yōu)于低劑量組，提示細(xì)胞濃度對療效的關(guān)鍵影響。研究支持 “雙階段模型”：自體療法以強(qiáng)效抗炎主導(dǎo)短期至長期的疼痛控制，異體療法通過延遲但持久的組織修復(fù)實現(xiàn)功能優(yōu)化，為骨關(guān)節(jié)炎（OA）的精準(zhǔn)治療提供了基于細(xì)胞來源和劑量的差異化策略。
自體和異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的效果為什么會產(chǎn)生差異？
自體和異體AD-MSC隨時間推移產(chǎn)生的不同療效模式可能歸因于細(xì)胞存活率、免疫原性和作用機(jī)制的差異。高劑量自體AD-MSC在3個月、6個月和12個月時持續(xù)提供最佳的疼痛緩解效果，這可能是由于快速的細(xì)胞整合、強(qiáng)大的早期旁分泌信號以及強(qiáng)效的抗炎細(xì)胞因子釋放，尤其是IL-10和TGF-β。自體干細(xì)胞來源于患者，因此不太可能被免疫系統(tǒng)清除，從而能夠產(chǎn)生更強(qiáng)勁的早期旁分泌信號并快速緩解癥狀。
相比之下，同種異體AD-MSC雖然并非自體來源，但它們具有免疫特權(quán)特性，能夠調(diào)節(jié)宿主的免疫力。這些效應(yīng)，包括抑制T細(xì)胞增殖和促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，可能營造持續(xù)的抗炎和促再生關(guān)節(jié)環(huán)境。這種免疫重塑可以減輕排斥反應(yīng)，并促進(jìn)更長期的持續(xù)存在和整合，從而支持軟骨修復(fù)并隨著時間的推移改善功能。
總體而言，觀察到的臨床趨勢可能通過AD-MSC療法的三種主要機(jī)制相互作用來解釋：(1) 旁分泌信號傳導(dǎo)，通過抗炎細(xì)胞因子介導(dǎo)早期癥狀緩解；(2) 免疫調(diào)節(jié)，改變慢性炎癥途徑并促進(jìn)免疫耐受；以及 (3) 組織再生，實現(xiàn)關(guān)節(jié)組織的長期結(jié)構(gòu)修復(fù)。這些效應(yīng)隨時間動態(tài)演變，并受AD-MSC來源、劑量和生物學(xué)行為的影響。這或許有助于解釋為何自體細(xì)胞能夠快速緩解疼痛，而同種異體細(xì)胞則更有利于長期功能恢復(fù)。
自體與異體間充質(zhì)干細(xì)胞在治療骨關(guān)節(jié)炎上，有什么區(qū)別？
AD-MSC療法在緩解疼痛（VAS）和改善功能（WOMAC）方面的排名在不同時間點呈現(xiàn)出顯著變化，反映了作用機(jī)制、劑量依賴性反應(yīng)和治療持久性的差異。高劑量自體 AD-MSC 可隨時間持續(xù)提供鎮(zhèn)痛效果，在 3 個月、6 個月和 12 個月時疼痛緩解排名最高。值得注意的是，高劑量同種異體 AD-MSC 在 6 個月和 12 個月時功能改善排名最高，表明其對關(guān)節(jié)功能的再生作用更為漸進(jìn)和持久。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的安全性怎么樣？
不良反應(yīng)和安全性：安全性分析強(qiáng)調(diào)了療效與不良反應(yīng)之間的重要權(quán)衡。在AD-MSC治療中，低劑量同種異體AD-MSC的不良反應(yīng)風(fēng)險最高（SUCRA：22.24%），其次是高劑量同種異體AD-MSC（SUCRA：26.52%）。高劑量自體AD-MSC雖然安全性低于對照組，但在AD-MSC治療中仍然是最安全的（SUCRA：54.08%）。對照組被認(rèn)為是最安全的選擇（SUCRA：97.16%）。
嚴(yán)重不良事件（AD-MSCs 療法有風(fēng)險嗎？）：在納入的研究中，嚴(yán)重不良事件 (SAE) 罕見，對照組的發(fā)生率與 AD-MSC 治療組相似或更高。沒有 SAE 直接歸因于 AD-MSC 療法。
臨床相關(guān)性（不良事件是否值得獲益？）：雖然高劑量 AD-MSC 偶爾會導(dǎo)致注射部位短暫性關(guān)節(jié)疼痛或腫脹，但這些影響較輕且無需干預(yù)即可緩解。
療效-安全性平衡與個體化治療策略如何選擇？
高劑量AD-MSC（尤其是自體來源）在疼痛緩解和功能改善中優(yōu)勢顯著，且未伴隨劑量依賴性風(fēng)險增加，打破 “低劑量更安全” 的傳統(tǒng)認(rèn)知。臨床決策應(yīng)結(jié)合患者病情（如骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度）和耐受性，對中重度患者而言，高劑量自體AD-MSC 可實現(xiàn)安全性與療效的最佳平衡；而異基因制劑的選擇需警惕低劑量方案的風(fēng)險 – 獲益比。研究強(qiáng)調(diào)，細(xì)胞來源（自體 vs. 異基因）和劑量是影響AD-MSC療法安全性與有效性的核心因素。
脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 中的治療作用是什么？
本網(wǎng)狀薈萃分析的結(jié)果為 AD-MSCs 療法在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的臨床應(yīng)用提供了寶貴的見解。高劑量 AD-MSCs，尤其是自體 AD-MSCs，在緩解疼痛方面表現(xiàn)出更佳的效果（VAS），而高劑量同種異體AD-MSCs在長期關(guān)節(jié)功能方面則表現(xiàn)出更顯著的改善（WOMAC）。這些結(jié)果表明，AD-MSC 療法可能是一種比皮質(zhì)類固醇或透明質(zhì)酸等傳統(tǒng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射療法更有效的替代方案，尤其適用于對傳統(tǒng)藥物或注射療法無效的患者。
臨床醫(yī)生應(yīng)該選擇自體還是異體間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)？
自體和異體間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSC) 之間的選擇應(yīng)以治療目標(biāo)和臨床情況為指導(dǎo)。高劑量自體AD-MSC在所有時間點均表現(xiàn)出更強(qiáng)效、更持續(xù)的疼痛緩解效果，使其成為尋求快速控制癥狀的患者的理想選擇。相比之下，高劑量異體AD-MSC在6個月和12個月時的功能改善排名更高，表明其具有更佳的長期再生效果。實際因素也會影響臨床決策。自體 AD-MSC需要從患者體內(nèi)采集和處理，這可能會增加手術(shù)負(fù)擔(dān)、成本和治療延遲。同時，異體AD-MSC具有現(xiàn)成的便利性，更容易獲取，并可能具有更廣泛的可擴(kuò)展性。
結(jié)論
這項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明，與傳統(tǒng)的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療相比，高劑量AD-MSC療法在緩解疼痛和改善功能方面效果更佳。研究觀察到明顯的劑量依賴性反應(yīng)，高劑量在癥狀緩解和功能恢復(fù)方面始終優(yōu)于低劑量。高劑量自體AD-MSC在快速和持續(xù)緩解疼痛方面效果最佳，而高劑量異基因AD-MSC在6個月和12個月的長期功能恢復(fù)方面效果最佳，表明兩種療法的療效特征各異。雖然高劑量組患者出現(xiàn)短暫性關(guān)節(jié)疼痛和腫脹等輕度至中度不良反應(yīng)的幾率更高，但嚴(yán)重不良事件罕見，且發(fā)生率與對照組相似，這支持了AD-MSC療法的總體安全性。
臨床上，對于尋求立即緩解癥狀的患者，高劑量自體AD-MSC可能更佳，而高劑量異體AD-MSC可能更有利于長期關(guān)節(jié)功能。鑒于其良好的安全性和相對有效性，AD-MSC療法對于對皮質(zhì)類固醇或透明質(zhì)酸等常規(guī)治療無效的患者而言，是一種頗具前景的替代方案。
未來的研究應(yīng)優(yōu)先考慮超過12個月的長期隨訪、自體和異體AD-MSC的直接頭對頭比較、基于生物標(biāo)志物的患者選擇以及給藥方案的優(yōu)化。本研究提供了一個框架，用于指導(dǎo)在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中根據(jù)劑量和來源選擇AD-MSC療法。
參考資料：Kasagga A, Verma A, Saraya E, et al. (April 21, 2025) Autologous Versus Allogeneic Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review, Pairwise and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Cureus 17(4): e82713. doi:10.7759/cureus.82713
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