肝病是對人類健康的嚴重威脅。據估計，全球有多達8億人受到慢性肝病的影響，其中中國有3億多人。除病毒性肝炎外，其他常見的慢性肝病病因有肥胖、代謝相關性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病（原發性膽汁性膽管炎、自身免疫性肝炎和原發性硬化性膽管炎）、遺傳和其他代謝疾病。終末期肝病，包括失代償期肝硬化和肝功能衰竭，以門靜脈高壓和肝功能嚴重受損為特征，伴有腹水、自發性腹膜炎、凝血功能障礙、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等一系列并發癥。

肝硬化的一年死亡率估計為57%，2017年全球造成132萬人死亡，占全球死亡人數的2.4%。慢性肝病，包括失代償期肝硬化，可發展為慢加急性肝衰竭，死亡率進一步顯著增加（28天時為33%；90天時為50%）。

哪些干細胞可以用來治療肝病？

目前對失代償性肝硬化或肝功能衰竭的治療仍然有限，肝移植仍然是提高生存率的唯一可用方法，但受到器官資源短缺、移植后排斥反應和高昂的經濟成本的限制。在過去的十年里，一系列基于細胞治療的新應用，包括干細胞輸注、肝細胞移植、體外人工肝和組織工程器官的植入，作為慢性肝病的替代介入方法得到了研究。一系列關于細胞治療的臨床前和臨床研究顯示了有希望的數據。哪有都有那些干細胞可以移植治療肝病？

治療慢性肝病的干細胞有哪些？

最近，基于細胞的療法，特別是干細胞療法，正受到越來越多的關注。干細胞和成體肝源性肝細胞往往是主要的細胞來源，它們包括一類具有自我更新和多向分化潛在特性的細胞。它們可分為全能干細胞、多能干細胞和特化干細胞。在特定條件下，它們可以發育成一個完整的生物體、各種組織和一定譜系的人體器官或細胞。近年來，隨著再生醫學和干細胞基礎研究的進展，越來越多的臨床前和臨床研究使用不同類型的干細胞進行。

間充質干細胞 (MSC)

間充質干細胞（MSCs）是來源于中胚層的多能干細胞，可以從骨髓、臍帶、脂肪、牙髓、胎盤、子宮內膜組織、角膜緣和羊膜中分離或制備。1960年代，Freidenstein等人從骨髓中發現了一組集落形成單位——成纖維細胞，它們可以在體外粘附和生長，形態與成纖維細胞相似。后來，這類具有骨和軟骨分化能力的細胞被命名為間充質干細胞，這一名稱已被廣泛使用自那時候起。

間充質干細胞的特性包括多向分化、免疫調節和促血管生成作用，以及通過旁分泌信號通路和其他途徑分泌各種類型的生長因子、細胞因子和調節劑，而由于其低免疫原性，一般不會引起宿主免疫反應。因此，自1995年首次用于血液病臨床試驗后，全球已開展近千次MSCs臨床試驗，探索治療各種難治性疾病的新途徑。

目前，作為一種基于細胞的藥物，間充質干細胞已被批準用于治療移植物抗宿主病（GVHD）、克羅恩病并發肛瘺、脊髓損傷、肢體缺血、肌萎縮側索硬化和歐盟、加拿大、韓國和日本的其他疾病。

人類胚胎干細胞 (hESCs)

人類胚胎干細胞 (hESCs) 是來自胚胎細胞群的囊胚階段的多能干細胞，具有無限的自我增殖和體內分化成不同細胞類型的潛力。hESCs最近通過在體外誘導成一定范圍的干細胞被用于治療多種疾病，hESC衍生的細胞在臨床試驗中常用于治療亞急性脊髓損傷、年齡相關性黃斑變性、1型糖尿病、帕金森病、視網膜色素變性、肌萎縮側索硬化癥、1型瓜氨酸血癥和宮腔粘連。

對于肝病的治療，已在體外誘導hESCs分化為具有成熟肝細胞特征的肝細胞樣細胞。hESCs誘導進入肝細胞和膽管細胞導致類器官的形成，這為肝病模型的構建和肝病新治療方法的探索帶來了希望。

然而，由于hESCs來源的倫理和法律問題，以及細胞輸注后的致瘤性和免疫排斥風險，目前還沒有hESCs治療慢性肝病的臨床試驗。

誘導多能干細胞 (iPSC)

誘導多能干細胞 (iPSCs) 可以通過2007年首次報道的重編程技術，通過反向分化從各種成體體細胞體外衍生而來；它們呈現出與hESC相似的多能能力。自首次描述以來，重編程技術已廣泛用于疾病建模、藥物篩選、組織工程和治療疾病的新療法，例如帕金森病、黃斑變性、視網膜色素變性、脊髓損傷、血小板輸注、GVHD和軟骨缺損。iPSCs可以被誘導成類似于功能正常的肝細胞的人類肝細胞。

膽管樹干細胞 (BTSCs)

膽道樹干細胞 (BTSCs) 是位于膽管外表面的壁外膽管腺和膽管壁內或膽囊絨毛基部的壁內膽管周圍腺中的多能干細胞。BTSCs表達內胚層特異性轉錄因子和干細胞的早期表面分子標記。BTSCs具有分化為功能性肝細胞、膽管和胰腺內分泌腺的能力，在肝臟、胰腺和膽囊的發育、成熟、器官再生和維持中發揮重要作用。在藥物性肝損傷的動物模型中，發現輸注BTSC可促進受損肝臟的修復和再生。

在一項臨床試驗中，Vincenzo等人發現BTSCs可以改善失代償期肝硬化患者的終末期肝病 (MELD) 評分、生活質量并延長生存時間，而不會出現明顯的移植后排斥反應。然而，由于BTSC的主要來源是胎兒膽管樹，因此存在限制其臨床應用的倫理問題。因此，它們并未廣泛用于臨床試驗。

人肝細胞

自Mito等人于1992年首次對一名患有代謝性肝病的患者進行肝細胞移植以來，成人供體的人類肝細胞已被用于治療肝病的各種嘗試中。移植的肝細胞通常是從不適合移植的供體肝臟中制備的。然而，許多因素，包括肝臟供應不足、質量不同、免疫原性、肝細胞增殖能力受損、細胞遷移效率低、嚴重病變肝臟內空間有限等限制了肝細胞移植的應用。肝細胞通常更適合治療遺傳性代謝疾病，如威爾遜病、家族性膽汁淤積癥和苯丙酮尿癥。

Fox等人在動物模型中發現照射宿主肝臟的預處理可以提高移植肝細胞的移植效率，表明預處理照射是安全的，可以提高移植肝細胞的移植和長期存活率。

未來展望

干細胞治療肝病可以減輕肝臟炎癥，改善肝功能。對于重癥肝病患者，臨床治療的重要手段是肝臟移植、人工肝等。當前肝臟供不應求的現象十分顯著，在國內供需比甚至達到了1:30的嚴峻比例。

隨著再生醫學和干細胞技術的發展，有更多干細胞類型運用到人類肝臟再生當中，為干細胞治療肝病提供了可靠的干細胞來源。相信未來，無論是肝炎還是需要肝移植治療的重癥肝病，都會迎來更好的治療局面，造福更多的肝病患者。

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