前言：近年來，隨著科學技術的不斷進步，干細胞療法在系統性紅斑狼瘡（SLE）治療領域展現出了顯著成效，特別是在調節免疫反應、修復受損器官組織以及減輕炎癥反應等方面表現尤為突出，成為SLE治療研究的重要方向。2024年見證了多項關鍵性研究的發布和臨床試驗的深入推進，這些進展為SLE患者帶來了前所未有的治療希望。隨著2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細胞治療SLE所取得的最新臨床進展，全面了解這一領域的前沿動態。
系統性紅斑狼瘡是一種慢性、全身性的自身免疫性疾病，其發病機制復雜，涉及免疫系統的異常激活和多個器官系統的損傷。
患者常常遭受皮疹、關節疼痛、發熱、疲勞、腎臟損害等多種癥狀的折磨，嚴重影響生活質量。
- 詳情請瀏覽：系統性紅斑狼瘡體征和癥狀是什么？及其治療方法
目前，傳統的治療方法包括糖皮質激素、免疫抑制劑等，但這些治療方法往往存在副作用大、療效有限等問題。
干細胞，作為一種具有自我更新和多向分化潛能的細胞，為系統性紅斑狼瘡的治療帶來了全新的思路。接下來我將帶您了解2024年干細胞治療系統性紅斑狼瘡的最新研究進展：
2024年干細胞治療系統性紅斑狼瘡最新研究進展匯總
2024年2月13日，國衛生物申報的《治療系統性紅斑狼瘡的干細胞治療方法》發明專利獲國家知識產權局授權，專利號為：ZL 2023 1 1440077.6。[1]
本發明涉及了多種間充質干細胞修飾方法，有助于增強系統性紅斑狼瘡中間充質干細胞的免疫抑制功能。
目前臨床上對于SLE的主要治療方案仍然以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，但大部分患者難以獲得臨床緩解，病死率較高。因此，像國衛生物這樣的創新成果無疑為SLE患者帶來了新的希望，也為進一步研究和發展提供了寶貴的經驗和支持
2024年2月19日，馬來西亞國民大學醫學院組織工程和再生醫學中心牽頭在國際期刊《國際分子科學雜志》上發表了一篇關于《干細胞來源的細胞外囊泡（EVs）在系統性紅斑狼瘡（SLE）中的潛在治療應用和作用機制》的研究成果。[2]
本次研究使用PRISMA框架從2023年7月至2023年10月期間的PubMed/MEDLINE（美國國家醫學圖書館）、Scopus（Elsevier）和Web of Science：核心合集（科睿唯安）等數據庫中確定了相關研究文章。11項研究符合納入標準，因此被納入本范圍審查。
- 研究結果表明，干細胞來源的細胞外囊泡（EV）對改善系統性紅斑狼瘡的疾病進展具有治療作用。EV可以減少促炎細胞因子并增加抗炎細胞因子。
- EVs作為一種治療劑，在調節T和Treg細胞、抑制B細胞、M2巨噬細胞極化、表達自噬標志物和去極化M1巨噬細胞方面表現出良好的特性。
- 此外，EV可以提高調節性T細胞的水平，從而減少炎癥。EV還具有調節B細胞以緩解系統性紅斑狼瘡并減少其副作用的潛力。
- 并且在EVs中識別免疫調節相關的miRNAs和mRNA及其特定的過表達和抑制可以進一步增強EVs在管理系統性紅斑狼瘡中的免疫調節作用。
綜上所述，研究表明干細胞來源的細胞外囊泡（EV）可改善系統性紅斑狼瘡進展。EV能調節炎因子，在調節多種細胞（如T、Treg、B細胞等）方面特性佳，可減輕炎癥、緩解疾病并減少副作用，識別EVs中相關miRNAs和mRNA情況還能增強其免疫調節作用。
2024年4月12日，南華大學附屬第一醫院牽頭在《廣州醫科大學學報》上發表了一篇關于《間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡的機制及研究進展》的研究成果。[3]
文章表明間充質干細胞具有免疫調節，低免疫原性，修復受損組織，靶向分化，趨化性及歸巢的功能和特性。
- 研究表明，間充質干細胞可以通過分泌可溶性因子，調控免疫細胞；調節細胞自噬，清除凋亡細胞；分泌細胞外囊泡影響細胞間的信號傳遞的作用機制參與SLE患者的治療。
- 有實驗和臨床研究表明：間充質干細胞移植可以明顯改善SLE患者的疾病狀況和生存質量，但少數研究發現 間充質干細胞治療SLE無效甚至存在安全風險，這可能與間充質干細胞被受體的免疫細胞清除以及間充質干細胞的衰老有關。
2024年4月28日，用于治療中重度系統性紅斑狼瘡的創新性細胞藥物“人臍帶間充質干細胞注射液”（受理號為：CXSL2400092），獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心（NMPA）的藥物臨床試驗批準通知（通知書編號：2024LP01052）。[4]
這一批準標志著國內首個針對中重度SLE的間充質干細胞藥物即將進入臨床試驗階段，為這類復雜且難以治愈的自身免疫性疾病提供了新的治療希望。
2024年5月22日，法國圣路易斯醫院牽頭在國際期刊《細胞療法》上發表了一篇關于《同種異體臍帶間充質干細胞MSC(UC)治療系統性紅斑狼瘡(SLE)》的一項I-II期概念驗證臨床研究。[5]
一項前瞻性、單中心、貝葉斯I/II期研究 (NCT03562065) 從2019年9月到2023年2月，共納入8名（7名女性）患者。系統性紅斑狼瘡病程平均12 [6-21] 年。
- 安全性方面，在輸注后的前10天內，沒有觀察到與治療相關的嚴重不良事件（SAE），但記錄了3次輸液相關不良事件（AE），其中包括2次1級和1次2級反應。
- 隨訪期內（平均12.4個月，范圍9.6至13個月），除了1例復發外，未發現由治療引起的嚴重不良反應；
- 療效上，8名患者中有7名在第3個月時顯示出臨床狀況的改善，這種改善持續超過一年。
- 特別是在第12個月時，有1名患者達到了主要臨床反應標準，另外還有2次部分臨床反應。
- 此外，一名患者在第3個月時產生了針對供體特異性HLA抗體的新發免疫反應。
- 關于免疫學變化，盡管循環中的T細胞、B細胞、自然殺傷細胞（NK）和單核細胞未見顯著變化，但在第1個月時，調節性B細胞亞群（即CD24高表達CD38高表達過渡型和CD27陽性CD38陰性/低表達CD24高表達記憶型B細胞）的比例出現了顯著且暫時性的增加。
2024年8月22日，美國梅奧診所在《SAGE 公開醫療病例報告》上發表了一篇關于《系統性硬化癥和系統性紅斑狼瘡重疊癥患者自體干細胞移植后的微血管重塑》的病例報告。[6]
我們描述了一名33歲女性患者罕見的與系統性硬化癥和系統性紅斑狼瘡一致的特征，該患者臨床病程復雜，對常規治療無效，最終需要接受自體造血干細胞移植。
在微血管水平上，在造血干細胞移植后觀察到了毛細血管床的形態變化。
移植前在NVC上觀察到了移植前毛細血管結構的損傷，表現為結構損失、分支、毛細血管下降和密度降低。移植后NVC顯示毛細血管密度增加，有微血管重塑的證據。
干細胞治療系統性紅斑狼瘡的作用機制
1. 免疫調節
間充質干細胞（MSC）具有強大的免疫調節特性，能夠糾正SLE患者體內失衡的免疫系統。具體機制包括：
- 抑制T細胞增殖：MSCs劑量依賴性地抑制狼瘡T細胞的G1/S期轉化和增殖。
- 調節T細胞亞群：促進調節性T細胞（Treg）、抑制輔助性T細胞17（Th17）的生成來間接調控T細胞功能。
- 調節樹突狀細胞：MSCs促進狼瘡患者外周血耐受性CD1c+樹突狀細胞增殖并抑制其凋亡。
- 抑制B細胞活化：MSCs通過MMPs剪切修飾自分泌的CCL2而抑制B細胞活化。
2. 組織修復
間充質干細胞具有強大的分化與修復受損組織的能力。當MSCs注射到SLE患者體內時，炎癥或者受損部位會發出“求救信號”來吸引MSCs，使其向這些部位聚集，而后在特定環境的刺激下，MSCs可通過誘導分化，以及分泌一些細胞因子等來促進受損組織的內源性修復。
3. 調節細胞因子
干細胞來源的細胞外囊泡（EV）對改善系統性紅斑狼瘡的疾病進展具有治療作用。EV可以減少促炎細胞因子并增加抗炎細胞因子，從而調節免疫反應，減輕炎癥。
4. 調節巨噬細胞極化
EV作為一種治療劑，在調節T和Treg細胞、抑制B細胞、M2巨噬細胞極化、表達自噬標志物和去極化M1巨噬細胞方面表現出良好的特性，有助于恢復免疫平衡。
5. 調節性T細胞的作用
EV可以提高調節性T細胞的水平，從而減少炎癥。EV還具有調節B細胞以緩解系統性紅斑狼瘡并減少其副作用的潛力。
6. 免疫調節相關的miRNAs和mRNA
在EVs中識別免疫調節相關的miRNAs和mRNA及其特定的過表達和抑制可以進一步增強EVs在管理系統性紅斑狼瘡中的免疫調節作用。
綜上所述，干細胞治療系統性紅斑狼瘡的作用機制是多方面的，包括免疫調節、組織修復、調節細胞因子、調節巨噬細胞極化、調節性T細胞的作用以及免疫調節相關的miRNAs和mRNA的調節等。這些機制共同作用，有助于改善SLE患者的病情，減輕癥狀，提高生活質量。
結論
2024年的研究表明，干細胞治療SLE正朝著更加精準化、個性化的方向邁進，有望徹底改變我們對這一復雜疾病的認識和處理方式。隨著更多高質量研究的涌現，相信干細胞療法將為無數SLE患者帶來新的希望和更好的生活質量。
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[1]國衛生物
[2]Rajeev Kumar, S.; Sakthiswary, R.; Lokanathan, Y. Potential Therapeutic Application and Mechanism of Action of Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles (EVs) in Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 2444. https://doi.org/10.3390/ijms25042444
[3]舒兆平,袁媛,付強.間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡的機制及研究進展[J].廣州醫科大學學報,2024,52(02):75-80.
[4]https://www.cde.org.cn/
[5]ALLOGENEIC UMBILICAL-CORD DERIVED MESENCHYMAL STROMAL CELLS MSC(UC) AS TREATMENT FOR SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE): SAFETY AND EARLY CLINICAL/BIOLOGICAL RESULTS FROM A PHASE I-II PROOF-OF-CONCEPT CLINICAL STUDYFarge, D. et al.Cytotherapy, Volume 26, Issue 6, S45 – S46
[6]Mumtaz S, Balistreri LM, Abril A, Ayala E, Butendieck RR, Berianu F. Microvascular remodeling after autologous stem cell transplant in an overlap of systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus: A case report. SAGE Open Medical Case Reports. 2024;12. doi:10.1177/2050313X241271811
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