迄今為止，已有大量干細胞臨床試驗和研究正在進行，并發表了有關不同健康狀況和疾病的文章，例如創傷性腦損傷和各種其他神經系統疾病，例如阿爾茨海默病和帕金森病，中風、學習缺陷、脊髓損傷、牙齒缺失、肌萎縮側索硬化癥、肌營養不良癥、心肌梗塞、糖尿病、不同癌癥、克羅恩病、骨關節炎、類風濕性關節炎、傷口愈合、失明、耳聾、肌營養不良癥等。

干細胞治療難治性婦科疾病的臨床研究進展

近期，《個性化醫學雜志》發表了一篇《干細胞治療難治性婦科疾病的臨床研究進展》的文章。

在這篇綜述文章中，我們將探討間充質干細胞在婦科各種病癥和疾病中的再生、免疫調節、鎮痛和抗炎作用，例如不孕癥、阿什曼綜合征、硬化性苔蘚、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、更年期泌尿生殖綜合征和直腸陰道瘺。目的是評估它們在未來解決這些特定病癥和疾病方面的治療潛力。

間充質干細胞的再生、免疫調節、抗炎和抗菌作用

間充質干細胞是成體干細胞，存在于幾乎所有組織中。它們具有巨大的組織再生潛力。除了高增殖潛力和再生作用之外，間充質干細胞還是對組織的多種其他作用的來源，包括生長支持、自我更新、免疫調節作用和旁分泌信號傳導作用。最近的研究表明，根據其所處的細胞間環境，間充質干細胞抗炎細胞因子（IL-2、IL-4、IL-10和TGF-β）的分泌增加，并且促細胞因子減少。炎癥細胞因子（IL-1、IL-6、IL-17和 TNF-α）。在高濃度TNF-α和IFN-γ的促炎環境中，MSC分泌抗炎介質，成為所謂的MSC-2，可以抑制樹突狀細胞、T和B淋巴細胞以及NK細胞的活化。

MSCs可以抑制NK細胞的活化和增殖，從而阻止細胞毒性免疫反應，而在獲得性免疫防御中，它們可以抑制B淋巴細胞的增殖和T淋巴細胞的分化。β、bFGF、HGF、IL-6、SDF-1、M-CSF、VEGF、PIGF和MCP-1。一般來說，間充質干細胞還具有抗菌或抗炎活性。MSC響應脂多糖分泌抗菌因子lipocalin-2和吲哚胺2,3-雙加氧酶 (IDO)，而未刺激的MSC已被證明可通過分泌抗菌素肽LL-37抑制革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌的生長。干擾細菌細胞膜的形成。MSC從臍帶和骨髓分泌β-防御素-2和LL-37，這證實了它們的抗菌作用以及LL37的趨化、免疫調節、血管生成、修復和抗凋亡作用。

干細胞治療不孕癥的臨床案例

不孕癥是世界上最常見的婦科疾病之一。如果女性年齡超過35歲，則在正常性交6個月后無法懷孕；如果女性年齡小于35歲，則在正常性交12個月后無法懷孕。

不孕不育癥大約有三分之一是由女性因素造成，女性和男性因素共同造成的情況約占三分之一。其他病例要么病因不明，要么是由男女雙方因素共同導致。

不孕癥通常是由遺傳因素或不健康的生活方式引起的，已經成為全球關注的問題。

男性不育的主要原因包括精子發生障礙和精子質量異常。而女性不孕原因主要是骨盆或腹股溝手術、卵泡發育障礙、排卵障礙、卵巢功能障礙、輸卵管受損或輸卵管阻塞等。

近期，廣西桂平市人民醫院發表了一項《自體月經血來源的干細胞治療宮腔粘連性不孕癥的臨床應用研究》，該發表在實用婦科內分泌電子雜志上。

目的：探討自體月經血來源的干細胞治療宮腔粘連性不孕癥的應用效果。

方法：選取54例宮腔粘連性不孕癥患者，均采用自體月經血來源的干細胞移植聯合胚胎移植治療。對比患者治療前后各項指標變化及治療后妊娠情況。

結果：與治療前比，治療后患者月經期更長，月經周期更短，月經失血圖評分更高，子宮內膜更厚，內膜形態A+B型占比升高，累及宮腔范圍、月經類型、粘連類型及美國生育協會總分均更低，差異具有統計學意義(P＜0.05)。54例患者治療后臨床妊娠率為46.30％。

結論：自體月經血來源的干細胞移植聯合胚胎移植治療宮腔粘連性不孕癥能夠有效緩解宮腔粘連程度，改善月經情況，促進子宮內膜恢復，有助于成功妊娠。

干細胞治療阿謝曼綜合癥 (AS)的臨床案例

阿謝曼綜合癥通常是一種與創傷有關的疾病。當子宮內膜基底層因物理創傷或擴張和刮宮術而受損時，就會發生這種情況。這些情況會引發炎癥，導致從空腔的一側到另一側形成粘合帶。隨后是細胞外基質和纖維膠原的不受控制的沉積。

2021，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院婦產科輔助生殖科張等人提供的研究中，選擇了17名患有Asherman綜合征的女性，作者嘗試通過膠原支架/臍帶間充質干細胞（CS/UC-MSC）移植來再生子宮內膜組織并提高懷孕機會，看看這種療法是否可以幫助那些傳統方法沒有效果的人。（該論文發表在干細胞研究與治療雜志上）

移植后，12例患者子宮內膜厚度超過5.5毫米，其中6例患者子宮內膜超過6毫米。17名患者中有15名接受了22次凍融胚胎移植 (FET)。其中3人懷孕，2生下嬰兒，沒有任何并發癥和出生缺陷，1人在25周以上流產。此外，其中一名未接受FET的女性自然懷孕并生下了健康的嬰兒。作者還檢查了子宮內膜微血管密度 (MVD) 因子和Ki67、ERα（雌激素受體α）和PR（孕激素受體），這些因子均有所增加。所有數據均表明干細胞療法可以增加子宮內膜的血管生成、增殖和分化。

在Hailan Ma等人的論文中，作者評估了間充質干細胞宮內移植對難治性Asherman綜合征患者子宮內膜厚度和妊娠結局的影響。這項研究包括12名20至40歲不孕女性，她們對傳統治療有抵抗力。從經血中成功分離并擴增自體男性間充質干細胞，并將其移植到每位患者的子宮中，然后進行激素刺激。移植14天后經陰道超聲檢查，子宮內膜厚度有所改善：3.9±0.9至7.5±0.6毫米（p<0.001）。五名患者成功懷孕，四名患者在胚胎移植后懷孕，一名患者自然受孕。

干細胞治療多囊卵巢綜合癥 (PCOS)

PCOS的主要特征是少排卵或無排卵、臨床或生化雄激素過多癥以及超聲檢測到的多囊卵巢形態。根據鹿特丹標準，如果滿足三個標準中的兩個，則PCOS的診斷即可成立，并確認排除先天性腎上腺增生、下丘腦-垂體疾病、雄激素分泌腫瘤和庫欣綜合征等鑒別診斷條件。患有PCOS的女性患心血管疾病、2型糖尿病、肥胖和葡萄糖不耐受、胰島素抵抗和代謝綜合征等多種疾病的風險較高。

該病的確切病因尚不清楚，但研究表明，低度慢性炎癥和氧化應激參與了PCOS的發病機制。

此前，芝加哥大學研究者就發現間充質干細胞（MSC）能通過分泌因子來逆轉PCOS的進程，但彼時的他們并未弄清其中機制，如今研究者終于發現：間充質干細胞衍生細胞外囊泡（此處主要指代外泌體）可能是治療的“主攻手”，它能調節雄激素產生并恢復生育能力的主要分子，改善卵巢功能，有望成為PCOS患者的治療新選擇。

干細胞治療原發性卵巢功能不全 (POI)的臨床案例

原發性卵巢功能不全或卵巢早衰是一種月經周期和卵巢紊亂，表現為卵巢功能下降導致的過早絕經，盡管它與更年期不同，因為一些女性仍然有偶爾的月經，甚至很少懷孕。POI多見于40歲以下的女性，總共影響世界女性人口的約1%。

診斷所需的標準是月經周期紊亂，如閉經或月經稀發，以及間隔4周連續兩次測量FSH值升高。POI患者可能會出現繼發性閉經或月經稀發，以及盜汗、潮熱等雌激素缺乏癥狀。此外，雌激素缺乏會導致陰道萎縮，患者可能會出現性交困難。此外，睡眠障礙、情緒變化、腦霧、性欲降低和注意力不集中也經常出現。POI的兩個主要機制是卵泡耗竭和卵泡功能障礙。

在過去的十年中，有許多類型的研究正在進行中，利用間充質干細胞治療卵巢早衰，并取得了可喜的結果。移植后，間充質干細胞通過一個稱為“歸巢”的過程遷移到卵巢，它們的細胞因子可以阻止炎癥并促進受損組織的增殖。這一過程代表了間充質干細胞作為治療劑的主要執行途徑之一，包括抗炎和免疫調節。間充質干細胞控制和下調炎癥的能力直接影響這種病癥的病因。

相關閱讀：美國伊利諾伊大學芝加哥分校：間充質干細胞療法成為治療卵巢早衰的新方法

Gabr等人對30名患有POI的女性進行了一項研究。給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF），然后分離自體BM-MSC，在腹腔鏡引導下注射到卵巢動脈和卵巢組織中。注射4周后，共有86.7%的POI女性出現FSH水平下降，而雌激素和AMH水平上升。18名患者 (60%) 觀察到排卵，卵子大小為12-20毫米。一名患者自然懷孕，三名患者接受了體外受精周期。

此外，王等人研究表明，MSC產生高水平的成纖維細胞生長因子2，可增強細胞存活、增殖和修復組織損傷的功能。他們的結論是，間充質干細胞可以修復卵巢損傷，改善卵巢功能，并刺激再生。

干細胞治療更年期泌尿生殖系統綜合癥 (GSM)

泌尿生殖系統萎縮，以前稱為外陰陰道萎縮（VVA）或泌尿生殖系統萎縮，現在稱為更年期泌尿生殖綜合征（GSM），是一種以缺乏雌激素為特征的綜合征，因此會出現陰道干燥、性交疼痛，通常是外陰陰道炎（VV）、膀胱炎、泌尿生殖系統疾病。失禁、燒灼感、瘙癢、淋漓、敏感性降低等。陰道微生物群對于女性婦科和生殖健康非常重要，并通過防止病原微生物（包括性傳播和尿路感染因子）定植發揮作用。

迄今為止，針對GSM的治療方法有很多，但沒有一種是完全令人滿意且持久的。由于這些原因，最近的研究探索了使用更具體的非激素替代療法來治療陰道萎縮。除了這些新型替代藥物外，間充質干細胞還具有抗炎和再生作用。

卡薩羅蒂等人連續三年對35名42-6歲患者進行了病例系列研究。患者的主要納入標準是（a）絕經至少四年，（b）從未接受過激素替代療法（HRT）或局部雌激素，（c）有嚴重的GSM癥狀，以及（d）有至少四種以下癥狀——陰道干燥、性交困難、復發性膀胱炎、膀胱刺痛性里急后重和任何程度的尿失禁。（來源：歐洲醫學評論藥學科學）

在應用AD-MSC之前，57%的患者描述其癥狀為嚴重，43%的患者描述為中度。治療六個月后，54%的人有輕微癥狀，其余的人（46%）沒有任何癥狀，這是一個令人驚訝的結果。在接下來的兩年里，這是一個非常漫長而令人滿意的時期，只有三名患者描述了輕微的癥狀，其余的都保持無癥狀。

與迄今為止可用的所有其他療法（例如激光療法、射頻、磁刺激、局部雌激素療法等）相比，GSM治療的這些結果使MSC成為最持久的療法，并且由于沒有描述任何副作用，也完全安全。

干細胞治療硬化性苔蘚 (LS)的臨床案例

硬化性地衣是一種慢性疾病，其病因可能是自身免疫性疾病。臨床上表現為一種慢性炎癥性皮膚病。如果不治療，LS可能會導致肛門生殖器區域更大程度的疤痕形成和更高的癌癥風險。

特德斯科等人發表了一項針對40名患者的研究，使用1:1的分配比例和計算機生成的隨機數將其隨機分為兩組表。納入標準為年齡超過18歲、組織病理學診斷為硬化性苔蘚、一般狀況良好、且先前治療已證明失敗。所有患者（AD-SFV和AD-SFV加 PRP）均經歷了癥狀減輕和彈性改善，受影響的皮膚和粘膜的水化和萎縮。共有13名患者報告進行性癥狀減輕直至消失；23名患者癥狀明顯改善；4名患者沒有表現出任何變化，有趣的是，兩名患者還轉診至白色病變（低色素區域）的減少。總體而言，AD-SVF和AD-SVF加患者的單獨評估表明平均臨床評分沒有統計學差異。

干細胞治療直腸陰道瘺

直腸陰道瘺是直腸和陰道之間的異常連接。它們可以是先天性的，也可以是后天性的——通常是在陰道分娩期間或之后、膿腫、各種感染、惡性腫瘤和炎癥性腸病，如慢性病和潰瘍性結腸炎。直腸陰道瘺的治療具有挑戰性，而且常常不成功。盡管生物治療和手術相結合仍無法實現完全閉合的患者的治療仍然沒有明確的定義。這些患者可能受益于創新的治療方法，例如間充質基質細胞（MSC）。

在15名克羅恩病肛周瘺患者的病例系列中，單次注射后，MFAT被證明是有效的。患者接受單次局部注射MFAT治療。六周后，10名患者表現出完全的臨床和儀器緩解，4名患者略有改善，只有1名患者沒有改善。

干細胞在醫學領域的潛力是極其積極的（下圖）。通過再生、分化、免疫調節、血管生成、抗氧化、抗凋亡等機制，它們帶來了新的治療模式并成功治療了許多疑難疾病。特別是在婦科領域，這些病癥的例子包括不孕癥、多囊卵巢綜合征、阿謝曼綜合征、GSM、直腸陰道瘺、硬化性苔蘚和卵巢早衰。

此外，使用含有MSC的MFAT結合外科手術治療與Chron病相關的直腸陰道瘺 (RVF)，對于這種微妙、復雜且迄今為止非常困難的醫療狀況來說是一種很有前途的方法，解決起來往往效果很差。上述病癥管理起來很復雜，并且嚴重影響患者的生活質量，這一事實強調了這項研究的臨床重要性及其對現代醫學的影響。

結論

總之，最近的研究揭示了干細胞在治療各種婦科疾病方面的巨大醫學潛力。動物模型和人體臨床試驗的廣泛研究結果表明，間充質干細胞的使用是安全的，具有長期且有希望的結果，并提供多種再生、血管生成、免疫調節、鎮痛和止痛作用。抗菌（抗炎）作用。

干細胞（特別是間充質干細胞）在婦科和醫學領域的應用總體上非常有前景，因為它們高效、安全，并且可以在眾多具有挑戰性的病例和復雜疾病中廣泛應用，迄今為止，沒有得到成功和持久的治療。未來的研究需要確定它們對人體影響的確切方式、所需類型和數量的標準化，并促進所有人的獲取和應用。

參考資料：Erceg Ivko?i? I, Fure? R, ?osi? V, Mikelin N, Buli? L, Dobrani? D, Brlek P, Primorac D. Unlocking the Potential of Mesenchymal Stem Cells in Gynecology: Where Are We Now? J Pers Med. 2023 Aug 13;13(8):1253. doi: 10.3390/jpm13081253. PMID: 37623503; PMCID: PMC10455325.

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