目前，臨床前數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)提供了大量證據(jù)，證明干細(xì)胞給藥有可能調(diào)節(jié)中風(fēng)引起的多種途徑。這些途徑包括微環(huán)境變化、減少炎癥反應(yīng)以及可能的損傷組織替代。然而，最根本的問題仍然是，這種療法是否安全，在多大程度上有助于中風(fēng)后的恢復(fù)。針對(duì)干細(xì)胞療法治療缺血性中風(fēng)的有效性和可用性，進(jìn)行了多項(xiàng)系統(tǒng)回顧。

《神經(jīng)科學(xué)》：干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的臨床分析：有效性和安全性評(píng)估

近日，瑞士伯爾尼大學(xué)醫(yī)院霍夫·漢尼斯揚(yáng)及其同事在《神經(jīng)科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的臨床分析：有效性和安全性評(píng)估的文章，該文章分析了缺血性中風(fēng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此排除了出血性中風(fēng)試驗(yàn)，分析包括骨髓干細(xì)胞來源。在另一種系統(tǒng)方法中，作者擴(kuò)大了干細(xì)胞來源，但沒有明確分析特定時(shí)間段的數(shù)據(jù)。在我們的綜述中，無論干細(xì)胞來源如何，我們都將其包括在內(nèi)，并在有比較組和無比較組的研究中，標(biāo)記了給藥后3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的效果。我們?cè)u(píng)估了外部干細(xì)胞給藥的安全性、可行性和有效性。

方法

本綜述總結(jié)了從PubMed (Medline)、EMBASE、EBSCOhost、 http://clinicaltrials.gov、Scopus (Elsevier)、Cochrane 對(duì)照試驗(yàn)中央注冊(cè)庫 (CENTRAL) 和Web of Science（科學(xué)引文索引擴(kuò)展）收集的當(dāng)前證據(jù)在中風(fēng)患者中使用干細(xì)胞療法而不與其他治療方式相結(jié)合的數(shù)據(jù)庫。納入30篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章進(jìn)行定性分析（圖1）。

在治療后第3、6和12個(gè)月對(duì)外部干細(xì)胞施用后的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院中風(fēng)、改良 Rankin量表和Barthel指數(shù)評(píng)分進(jìn)行了評(píng)估。使用Review Manager5.4.1進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)分析。還討論了干細(xì)胞來源的特征及其不利影響。

結(jié)果

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS) 評(píng)分

我們?cè)u(píng)估了七項(xiàng)單臂研究的可用數(shù)據(jù)，這些研究報(bào)告了干細(xì)胞療法在治療后3、6和/或12個(gè)月的影響。3個(gè)月（MD-3.84（95%CI-5.41至-2.26））和6個(gè)月（MD=-4.64（95%CI-6.25至-3.03）后NIHSS評(píng)分適度下降（圖2a）b）。在四項(xiàng)研究中，治療后12個(gè)月后NIHSS評(píng)分也發(fā)生變化（MD=-3.19（95%CI-4.74至-1.63））（圖2c）。I2分?jǐn)?shù)分別為85%、87%和87%，表明各項(xiàng)研究之間存在顯著的異質(zhì)性。具有比較組的研究中的NIHSS減量如下：MD=-1.44（95%CI-2.81至-0.06），MD=-1.54（95%CI-2.92至-0.17），MD=-2.19（95%CI -2.92至-0.17） 3、6和12個(gè)月后，CI分別為-3.95至-0.43（圖2）。2d、e、f）。這些研究具有顯著的異質(zhì)性。

巴塞爾指數(shù) (BI) 評(píng)分

無比較組的隨訪研究中的BI變化如下：MD=18.19（95%CI-5.63至42.00）、MD=22.24（95%CI4.35至40.12）和MD=11.42（95%CI1.52）分別在3、6和12個(gè)月后達(dá)到21.32）（圖3a、b、c）。學(xué)習(xí)（I分?jǐn)?shù)>=77%）。對(duì)照組研究中的BI變化如下：3次后MD=20.13（95%CI3.68至36.57）、MD=9.30（95%CI1.85至16.75）和MD=8.08（95%CI3.14至13.01）分別為3、6和12個(gè)月（圖3d、e、f）。與前一個(gè)案例一樣，這些研究具有顯著的異質(zhì)性，但在6個(gè)月的評(píng)估中為中等（I評(píng)分=62%）。

改良Rankin量表（mRS）評(píng)分

無比較組的后續(xù)研究中的mRS變化如下：MD=-1.20（95%CI-1.54至-0.87），MD=-1.37（95%CI-2.50至-0.24），MD=-3、6和12個(gè)月后分別為1.80（95%CI-3.42至-0.18）（圖4a、b、c）。各項(xiàng)研究之間存在顯著的異質(zhì)性（I 評(píng)分>=92%）。至于比較組的研究，mRS變化如下：MD=-0.03（95%CI-0.77至0.71），MD=-0.20（95%CI -0.83至0.44），MD=-0.32（ 95%CI -0.77至0.13），3、6和12個(gè)月后I2分別為77%和57%（圖4d、 e、f）。

不良事件

觀察到7例硬膜下血腫和1例硬膜外血腫，推測(cè)與干細(xì)胞給藥有關(guān)。病程中沒有任何癥狀，也沒有任何神經(jīng)系統(tǒng)惡化。沒有報(bào)告其他嚴(yán)重的治療引起的不良事件，或者經(jīng)評(píng)估，具有比較組的研究之間危及生命的不良事件和死亡沒有顯著差異。研究期間未報(bào)告顱內(nèi)腫瘤形成。據(jù)報(bào)道，隨訪期間的其他事件是自限性的，沒有任何并發(fā)癥。

討論

該綜述評(píng)估了使用干細(xì)胞療法改善中風(fēng)后臨床結(jié)果的最新證據(jù)。在過去的十年里，人們對(duì)干細(xì)胞作為中風(fēng)后治療方式的潛力產(chǎn)生了濃厚的興趣。

我們發(fā)現(xiàn)影響研究結(jié)果的最相關(guān)參數(shù)之一是研究設(shè)計(jì)。由于非比較組研究本質(zhì)上缺乏對(duì)照組，因此沒有基線可用于比較以確定這些改善是干預(yù)的結(jié)果還是標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理和腦修復(fù)機(jī)制的結(jié)果。與歷史對(duì)照或基線對(duì)照相比，納入比較組減少了病例，并取得了顯著改善。如圖所示。2b、3b和4b，在沒有比較組的研究中，14例中有11例在6個(gè)月后觀察到NIHSS、BI和mRS有所改善；然而，在使用比較組的研究中，13次測(cè)量中只有5次在6個(gè)月后觀察到這些參數(shù)的改善（圖2e、3e和4e）。另一個(gè)值得注意的點(diǎn)是，沒有比較組的研究顯示，與6個(gè)月相比，12個(gè)月時(shí)的改善較小（圖2c、3c和4c）。這可能是由于12個(gè)月后大腦恢復(fù)，與治療無關(guān)。3個(gè)月時(shí)的評(píng)估與6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的評(píng)估沒有顯著差異，但BI變化除外，在以比較組為特色的研究中，BI變化明顯更高。

有趣的是，與實(shí)施BI的情況相比，NIHSS的減少帶來了更顯著的改善（圖2和圖3）。這可以通過這些測(cè)試測(cè)量的不同變量來解釋。NIHSS檢查視野、面部麻痹和四肢漂移等神經(jīng)學(xué)參數(shù)，而BI則重點(diǎn)檢查功能參數(shù)，例如洗澡、梳洗、穿衣和如廁的獨(dú)立性。因此，NIHSS可能是檢測(cè)改進(jìn)的更敏感的測(cè)試；然而，這些改善可能不足以顯著影響殘疾和功能恢復(fù)。

比較組的研究主要使用靜脈注射自體干細(xì)胞，結(jié)果各異。然而，一項(xiàng)腦內(nèi)注射自體干細(xì)胞的研究表明，6個(gè)月和12個(gè)月后結(jié)果均有所改善。另一方面，動(dòng)脈內(nèi)注射的研究并未改善任何參數(shù)的結(jié)果。

試驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)是自限性的或經(jīng)過適當(dāng)治療后得到解決。沒有與致瘤性和復(fù)發(fā)性中風(fēng)相關(guān)的令人擔(dān)憂的信號(hào)。報(bào)告的不良反應(yīng)主要與給藥程序有關(guān)，療程中無并發(fā)癥。

總結(jié)

干細(xì)胞治療中風(fēng)通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括釋放生長(zhǎng)因子、抗炎作用以及可能的外泌體。雖然腦卒中發(fā)生后很長(zhǎng)時(shí)間，大腦的損傷再生機(jī)制仍然活躍，但不足以從損傷中完全恢復(fù)。然而，外部干細(xì)胞給藥可能有益于突觸可塑性變化、現(xiàn)有神經(jīng)回路重組和細(xì)胞生成。在我們的綜述中，薈萃分析中的一些功能參數(shù)出現(xiàn)了非顯著的改善趨勢(shì)。然而，由于改善的程度較小，且各項(xiàng)研究之間存在驚人的異質(zhì)性，這就產(chǎn)生了大量問題，需要在未來的臨床試驗(yàn)中加以解決。

我們認(rèn)為，這種較高的異質(zhì)性也可能是由于干細(xì)胞來源、給藥途徑和窗口期的廣泛性造成的。中風(fēng)發(fā)病與細(xì)胞治療之間的時(shí)間間隔對(duì)療效可能很重要。在選擇合適的細(xì)胞類型和給藥窗口期時(shí)，大多數(shù)研究都參考了之前報(bào)道的嚙齒類動(dòng)物模型研究結(jié)果，但這些研究結(jié)果的外推并不總是很直接。

此外，干細(xì)胞的最佳劑量在很大程度上還是未知數(shù)。在這種情況下，應(yīng)開展進(jìn)一步研究，以了解臨床前和臨床試驗(yàn)之間的深刻差異，并在對(duì)研究特征和結(jié)果進(jìn)行嚴(yán)格控制的情況下，執(zhí)行第三期臨床試驗(yàn)。

參考資料：Hovhannisyan, ., Khachatryan, S., Khamperyan, A. et al. A review and meta-analysis of stem cell therapies in stroke patients: effectiveness and safety evaluation. Neurol Sci (2023). https://doi.org/10.1007/s10072-023-07032-z

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