腦癱 (CP) 是兒童中最常見的運動功能障礙，在中低收入國家，每1000名兒童的患病率為2.3至3.7名。腦癱可由先天性或后天性原因引起。物理治療是腦癱的標準治療方法，然而，由于物理治療無法修復(fù)腦損傷，其療效有限。2013年，首例細胞療法應(yīng)用于一名因心臟驟停導(dǎo)致腦缺血的2.5歲兒童。此后，細胞療法已應(yīng)用于眾多腦癱病例，并顯示出良好的療效。然而，該方法的關(guān)鍵方面，例如適應(yīng)癥、細胞類型、劑量和給藥途徑，仍需進一步研究。

干細胞移植技術(shù)重塑治療腦癱的方式？通過解答9大疑問證明其可行性

本章結(jié)合文獻和我們自身的經(jīng)驗，分析了腦性癱瘓（CP）細胞療法的各個方面。我們介紹了我們利用細胞療法治療CP患者的研究成果，并探討了圍繞該治療方法的爭議及其未來前景。

1、什么是腦性癱瘓，腦癱命名的由來？

“腦癱”一詞源于希臘語和拉丁語。“Cerebral palsy”源于“cerebrum”，意為“大腦”。“Palsy”源于“palsis”，意為“癱瘓”。

腦癱 (CP) 是指發(fā)育中的胎兒或嬰兒大腦中出現(xiàn)的一組永久性運動和姿勢發(fā)育障礙。腦癱是兒童最常見的運動功能障礙，在中低收入國家，每1000名兒童中患病率為2.3至3.7人，在高收入國家，每1000名兒童中患病率為1.6至2.9人。

根據(jù)CP發(fā)生的時間，CP可分為以下兩類：

• 圍產(chǎn)期腦性癱瘓，是指在出生后28天內(nèi)圍產(chǎn)期出現(xiàn)腦損傷/發(fā)育不良或病因不明。
• 新生兒后腦性癱瘓，是由新生兒期（出生后28天）之后、2歲之前發(fā)生的已知腦損傷事件引起的。

根據(jù)臨床特征，腦性癱瘓可分為痙攣性腦性癱瘓、運動障礙/肌張力障礙性腦性癱瘓或共濟失調(diào)性腦性癱瘓。

腦性癱瘓最常見的運動障礙是痙攣（肌肉僵硬）。80%的腦性癱瘓患兒受此影響，根據(jù)受影響的肢體，可分為雙癱、偏癱或四肢癱瘓（圖1）。

運動功能障礙是腦性癱瘓的一個顯著特征；然而，值得注意的是，也經(jīng)常觀察到各種其他障礙：

• 失禁：85%
• 認知障礙：77%
• 疼痛：75%
• 智力障礙：50%
• 睡眠障礙：40%
• 步態(tài)障礙：33%
• 髖關(guān)節(jié)放置：33%
• 癲癇：25%
• 行為障礙：25%
• 言語問題：25%
• 視力障礙：10%
• 聽力障礙：9%

腦性癱瘓的治療需要多學(xué)科方法，例如康復(fù)、藥物、營養(yǎng)和心理學(xué)。雖然腦性癱瘓的治療已取得顯著進展，但傳統(tǒng)方法仍然存在局限性，因為它們沒有解決潛在的腦損傷。

近年來，細胞療法已應(yīng)用于腦性癱瘓，并取得了初步成功。

2013年，細胞療法首次應(yīng)用于治療腦癱，患者是一名2.5歲男孩，因心臟驟停出現(xiàn)腦缺血。心臟驟停后第五天進行的神經(jīng)兒科檢查顯示，患者出現(xiàn)全身缺氧缺血性腦損傷，并處于持續(xù)性植物狀態(tài)。腦損傷經(jīng)腦MRI確診。患者接受了91.7mL冷凍保存的自體臍帶血輸血，其中含有5.75×10^8個單核細胞。輸血后，患者的精神運動發(fā)育顯著改善[1]。

2、干細胞療法治療腦癱的作用機制是什么？

細胞療法（尤其是干細胞治療）在腦癱治療中的核心作用機制是多維度、多靶點的，主要圍繞神經(jīng)修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)、微環(huán)境改善等方面展開。以下是基于現(xiàn)有臨床研究證據(jù)的關(guān)鍵機制分析：

一、神經(jīng)修復(fù)與細胞替代

• 分化為神經(jīng)細胞：干細胞（如神經(jīng)干細胞、間充質(zhì)干細胞）可定向分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞等，直接替換因缺氧或炎癥損傷的神經(jīng)細胞，重建受損的神經(jīng)通路。例如，神經(jīng)干細胞移植后分化為功能性神經(jīng)元，改善運動信號傳導(dǎo)。
• 促進髓鞘再生：少突膠質(zhì)細胞的再生修復(fù)髓鞘結(jié)構(gòu)，加速神經(jīng)電信號傳遞，緩解運動障礙。動物實驗證實，干細胞移植后白質(zhì)完整性顯著提升，與運動功能改善直接相關(guān)。

二、免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用

• 抑制炎癥因子釋放：間充質(zhì)干細胞（MSCs）通過分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β），抑制TNF-α、IL-1β等促炎因子，減輕腦部慢性炎癥對神經(jīng)的持續(xù)損傷。
• 調(diào)節(jié)免疫細胞活性：干細胞可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞向抗炎表型（M2型）轉(zhuǎn)化，減少神經(jīng)毒性微環(huán)境，為修復(fù)創(chuàng)造有利條件。

分泌因子	靶向細胞	功能效果
IL-10	巨噬細胞	抑制炎癥反應(yīng)
TGF-β	T細胞	調(diào)節(jié)免疫耐受
PGE2	小膠質(zhì)細胞	促進修復(fù)表型

三、神經(jīng)保護與營養(yǎng)支持

• 營養(yǎng)因子分泌：干細胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF、VEGF），支持神經(jīng)元存活、軸突生長和突觸重塑。例如，BDNF增強神經(jīng)可塑性，改善腦癱患兒的運動學(xué)習(xí)能力。
• 抗凋亡作用：通過激活PI3K/Akt等信號通路，抑制受損神經(jīng)元的程序性死亡，保留殘余神經(jīng)功能。

四、血管新生與微循環(huán)改善

• 促進血管生成：干細胞分泌VEGF、IGF-1等因子，刺激新生血管形成，增加缺血腦區(qū)的血供和氧氣輸送，緩解局部缺氧。
• 修復(fù)血腦屏障：通過減少炎癥損傷和增強內(nèi)皮細胞連接，修復(fù)血腦屏障完整性，防止毒性物質(zhì)滲入腦組織。

五、干細胞類型與機制差異

不同來源的干細胞作用機制各有側(cè)重：

• 間充質(zhì)干細胞（MSCs）：以旁分泌效應(yīng)為主（占療效80%以上），強于免疫調(diào)節(jié)和血管新生，安全性高。
• 神經(jīng)干細胞（NSCs）：直接分化為神經(jīng)細胞，更適合結(jié)構(gòu)性神經(jīng)修復(fù)，但移植技術(shù)要求更高。
• 臍帶血干細胞：含多種干細胞亞群，兼具免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)分化潛力，尤其適合早產(chǎn)兒腦損傷早期干預(yù)。

干細胞類型	核心機制	臨床優(yōu)勢
間充質(zhì)干細胞（MSC）	旁分泌、免疫調(diào)節(jié)、血管新生	安全性高，易獲取
神經(jīng)干細胞（NSC）	神經(jīng)分化、髓鞘再生	結(jié)構(gòu)修復(fù)更直接
臍帶血干細胞	多向分化、抗炎、營養(yǎng)支持	免疫原性低，適合早期治療

六、移植途徑與療效優(yōu)化

移植方式直接影響干細胞歸巢效率和作用靶向性：

• 鞘內(nèi)注射：突破血腦屏障，細胞直接進入腦脊液，適用于MSCs和NSCs，改善運動功能最顯著。
• 靜脈輸注：依賴炎癥趨化歸巢，適合全身性免疫調(diào)節(jié)，但腦部靶向性較低。
• 鼻腔給藥：無創(chuàng)途徑，通過嗅神經(jīng)通路入腦，大連醫(yī)科大學(xué)團隊?wèi)?yīng)用該技術(shù)使80%患兒運動功能提升。

小結(jié)：細胞療法通過神經(jīng)替代、免疫穩(wěn)態(tài)重建、營養(yǎng)支持及血管再生的綜合機制改善腦癱癥狀，其中旁分泌效應(yīng)是核心（占主導(dǎo)作用而非直接細胞替代）。當(dāng)前挑戰(zhàn)包括最佳劑量標準化（如大劑量UCBCs療效更優(yōu)）、治療時間窗（急性期干預(yù)效果更佳）以及長期安全性驗證。未來需結(jié)合外泌體、基因編輯技術(shù)提升靶向性，并通過多中心隨機試驗確立個體化方案。

3、干細胞療法治療腦癱的適應(yīng)癥與禁忌癥是什么？

目前針對腦癱（CP）細胞療法的適應(yīng)癥與禁忌癥尚未形成共識。Sharma研究中納入的42名CP患者（年齡17個月至22歲）未明確區(qū)分先天性與獲得性腦癱；Huang研究的CP患者（3-12歲）同樣未說明病因。而其他研究則明確標注了CP病因，并提供了詳細的納入與排除標準。

推薦方案：細胞療法適用于獲得性腦癱患者，排除遺傳異常病例。若病史與腦部MRI無法排除遺傳異常，需進行全外顯子測序。早期干預(yù)對預(yù)防關(guān)節(jié)畸形及改善運動功能至關(guān)重要。具體標準如下：

適應(yīng)癥

• 確診的獲得性腦癱
• 粗大運動功能分級（GMFM）II-IV級
• 年齡1-15周歲

禁忌癥

• 遺傳異常相關(guān)的腦癱
• 活動性感染、HIV
• 凝血功能障礙

4、干細胞療法治療腦癱的細胞主要來源是？

CP細胞治療常用四種來源：自體骨髓單核細胞（BMMNCs）、臍帶血單核細胞（UCB-MNCs）、骨髓間充質(zhì)干細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞（UCMSCs）。

BMMNC采集流程：全身麻醉下于手術(shù)室行雙側(cè)髂前上棘骨髓抽吸（圖2）。

骨髓采集量根據(jù)患者體重確定：＜10kg者按8mL/kg采集，＞10kg者按7mL/kg采集，總量不超過250mL。

在潔凈室中，通過Ficoll-Paque梯度離心法從骨髓抽吸液分離單核細胞。BMMNCs經(jīng)磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌兩次后，用10mL生理鹽水重懸備用。輸注前需進行細胞質(zhì)控檢測。

5、不同類型的細胞療法治療腦癱的細胞劑量是什么標準？

細胞類型	劑量方案
BMMNCs	Sharma方案：80–100mL/例；Liem方案：7–8mL/kg
臍帶血單核細胞	Zarrabi方案：5×10?/kg；Sun方案：1–5×10?/kg
骨髓間充質(zhì)干細胞	Huang方案：5×10?細胞/療程×3療程（間隔7天）
臍帶間充質(zhì)干細胞	Gu方案：4.5–5.5×10?細胞

6、細胞遞送途徑有哪些？

可通過外周靜脈或鞘內(nèi)注射輸注。

鞘內(nèi)注射流程：全身麻醉下，經(jīng)L4-L5椎間隙行18G脊髓穿刺針鞘內(nèi)置管。先自然引流出3mL腦脊液，隨后在30分鐘內(nèi)緩慢輸注含BMMNCs的生理鹽水10mL。兩次治療間隔3個月（圖3）。

7、細胞療法治療腦性癱瘓是否有副作用和并發(fā)癥？

細胞療法治療腦性癱瘓是安全的。已發(fā)表的研究中均未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。輕微不良事件可自行緩解或通過藥物治療緩解。

8、評估細胞治療腦性癱瘓的療效指標有哪些？

粗大運動功能量表(GMFM-88) 作為標準化運動功能評估工具，包含5個維度的88個項目：

(a) 臥位與翻身；(b) 坐位；(c) 爬跪位；(d) 站立位；(e) 行走跑跳位。

GMFM-88評分可轉(zhuǎn)化為GMFM-66百分位值，該值反映患者相對于同年齡、同粗大運動功能分級系統(tǒng)（GMFCS）水平兒童的運動能力，可排除年齡增長對療效的干擾。

功能分級系統(tǒng)：

• 兒童運動功能采用GMFCS分級（5級標準）
• 肌張力評估采用改良Ashworth量表

通過這些指標評估細胞療法治療腦癱的結(jié)果

2022年，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院干細胞臨床轉(zhuǎn)化分中心聯(lián)合贛南醫(yī)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)院等報道了一項關(guān)于干細胞治療腦癱的療效和安全性：系統(tǒng)評價和薈萃分析的研究結(jié)果，該研究納入了9項臨床試驗的數(shù)據(jù)，涉及317例接受細胞療法的患者和329例對照組患者[2]。

這些研究的結(jié)果證明了細胞療法治療CP的安全性，細胞療法組和對照組的不良事件發(fā)生率無顯著差異。亞組分析顯示，細胞療法在3、6和12個月時均顯著提高了GMFM評分。此外，GMFM評分的提高更為顯著，尤其是在臍帶間充質(zhì)干細胞和鞘內(nèi)注射的情況下。

9、細胞療法能治療哪些不同原因?qū)е碌哪X癱？

與腦缺氧相關(guān)的腦性癱瘓

自2015年12月至2016年12月，將自體BMMNC鞘內(nèi)輸注給30例2-15歲患有腦缺氧相關(guān)腦性癱瘓的患者。所有患者的腦癱類型均為痙攣型（29例為雙癱，僅1例為偏癱）[3]。

根據(jù)GMFCS，嚴重程度為II級1例（3%），III級1例（3%），IV級13例（43%），V級15例（50%）。骨髓采集量為每1kg體重7至8mL。第一次移植每1kg體重平均單核細胞和CD34+細胞數(shù)分別為23.0×10^6和1.9×10^6。第二次移植的相應(yīng)數(shù)量分別為15.6×10^6和1.3×10^6。

細胞輸注期間和之后均未出現(xiàn)嚴重不良事件。輕微不良事件，例如輕度發(fā)熱、嘔吐和拔牙部位局部疼痛，可自行緩解或通過藥物治療緩解。細胞輸注六個月后，粗大運動功能和GMFM-66百分位數(shù)與基線相比有顯著改善。

具體而言，GMFM-88總分從21.7顯著增加到40.0（配對t檢驗，p<0.001），而GMFM-66百分位數(shù)從30%增加到75%。肌張力有所改善，平均改良Ashworth評分從3.8降至2.1。此外，腦性癱瘓兒童的生活質(zhì)量 (QOL) 評分 在除服務(wù)獲取機會外的所有領(lǐng)域均有顯著提高（p<0.001）。

新生兒期顱內(nèi)出血所致腦性癱瘓

2015年12月至2017年5月，4例新生兒期因顱內(nèi)出血而患腦性癱瘓的患兒，經(jīng)鞘內(nèi)途徑輸注自體骨髓單個核細胞。輸注細胞后，所有患兒運動功能均得到改善，肌肉痙攣減少[4]。

與新生兒黃疸相關(guān)的腦性癱瘓

該試驗于2014年7月至2017年7月期間進行，納入了25名患有與新生兒黃疸相關(guān)的CP且GMFCS水平在II級至V級之間的患者。從患者的髂嵴中提取BMMNC。通過鞘內(nèi)途徑進行兩次BMMNC輸注：第一次移植在基線時進行，第二次移植在第一次移植后6個月進行[5]。

使用粗大運動功能測量 (GMFM) 和改良Ashworth量表測量粗大運動功能和肌張力。觀察到粗大運動功能顯著改善和肌張力顯著下降。88項GMFM (GMFM-88) 的總分、每個GMFM-88領(lǐng)域的得分和66項GMFM (GMFM-66) 百分位數(shù)在第一次移植后6個月和12個月均顯著高于相應(yīng)的基線測量值。此外，細胞輸注后觀察到肌肉張力顯著降低。

爭議要點和未來方向

盡管大量臨床試驗和薈萃分析已證實細胞療法治療腦性癱瘓 (CP) 的安全性和有效性，但爭議依然存在。其中，CP應(yīng)使用哪種細胞類型仍是一個有爭議的話題。

細胞類型選擇爭議：最常用的BMMNCs、臍帶血單核細胞及各類間充質(zhì)干細胞（MSCs）各存優(yōu)劣。臍帶血單核細胞雖易獲取且可多次輸注，但細胞數(shù)量有限且個體差異顯著；BMMNCs采集成本低且無需體外處理，但需麻醉操作且難以重復(fù)采集；MSCs（尤其臍帶來源）支持規(guī)模化培養(yǎng)與現(xiàn)成儲存，但生產(chǎn)成本高昂。因此，細胞類型需個體化選擇，尚無普適方案。

細胞類型	優(yōu)勢	局限
臍帶血單核細胞	?來源便捷，可多次輸注 ?自體/異體均可應(yīng)用	? 細胞數(shù)量有限且個體差異大
自體骨髓單核細胞(BMMNCs)	?隨時獲取，無需培養(yǎng)擴增 ?成本效益高	? 需麻醉下采集 ?難以重復(fù)操作
間充質(zhì)干細胞(MSCs)	?可大規(guī)模培養(yǎng)?支持”現(xiàn)成儲存” ? 臍帶組織來源豐富	? 培養(yǎng)成本高昂（需GMP設(shè)施及昂貴試劑）

輸注途徑爭議：靜脈輸注操作簡便但超過70%細胞會滯留于肺/脾/腸道，導(dǎo)致療效受限；鞘內(nèi)注射雖需腰椎穿刺，卻能靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)且療效顯著優(yōu)于靜脈途徑。故推薦首次治療優(yōu)先選擇鞘內(nèi)注射，后續(xù)必要時補充靜脈輸注。

途徑	特點	缺陷
靜脈輸注	? 操作簡易安全	?>70%細胞滯留肺/脾/腸道 ?療效顯著低于鞘內(nèi)注射
鞘內(nèi)注射	? 靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng) ?臨床療效更優(yōu)	? 需腰椎穿刺操作

未來方向

需開展頭對頭研究，直接比較不同細胞來源（如BMMNCsvsMSCs）與輸注途徑的療效差異，同時優(yōu)化MSCs培養(yǎng)工藝以降低成本，并建立>5年的長期隨訪體系驗證治療持久性。未來十年應(yīng)聚焦臨床轉(zhuǎn)化，推動標準化治療方案形成。

主要參考資料：

[1]:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2013/951827

[2]:https://www.frontiersin.org/journals/bioengineering-and-biotechnology/articles/10.3389/fbioe.2022.1006845/full

[3]:Nguyen, T.L., Nguyen, H.P. & Nguyen, T.K. The effects of bone marrow mononuclear cell transplantation on the quality of life of children with cerebral palsy. Health Qual Life Outcomes 16, 164 (2018). https://doi.org/10.1186/s12955-018-0992-x

[4]:https://www.frontiersin.org/journals/pediatrics/articles/10.3389/fped.2019.00543/full

[5]:Thanh, L.N., Trung, K.N., Duy, C.V. et al. Improvement in gross motor function and muscle tone in children with cerebral palsy related to neonatal icterus: an open-label, uncontrolled clinical trial. BMC Pediatr 19, 290 (2019). https://doi.org/10.1186/s12887-019-1669-2

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