近年來，干細胞移植已成為一種有前景的治療方法，其特點是修復(fù)損傷、調(diào)節(jié)免疫、控制炎癥。間充質(zhì)干細胞（MSC）是一種成體干細胞，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和促再生特性，在臨床應(yīng)用中得到了廣泛的研究。截至目前，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)間充質(zhì)干細胞治療的臨床試驗有1248項臨床試驗被提出，用于治療糖尿病、克羅恩病、支氣管肺發(fā)育不良、多發(fā)性硬化癥、肝功能衰竭、慢性自身免疫性蕁麻疹等患者。

干細胞移植輸注后安全嗎？輸注過程中生命體征有哪些變化？

間充質(zhì)干細胞可以從臍帶血和組織、脂肪組織、胎盤和骨髓中分離出來。近年來，臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）因其免疫原性低、制備方便等優(yōu)點受到越來越多的關(guān)注。超過60項涉及人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSC) 的臨床研究已注冊。靜脈輸注、局部注射、動脈注射和腹腔注射等多種方法已被用于治療不同疾病的間充質(zhì)干細胞移植。許多可用的臨床試驗都采用靜脈輸注，這可能是因為操作方便且侵入較少。

目前，間充質(zhì)干細胞治療的臨床研究主要集中在治療效果和安全性方面。迄今為止，靜脈輸注hUC-MSCs的安全性評價主要集中在即時事件（發(fā)熱、急性輸注毒性）、急慢性系統(tǒng)并發(fā)癥、感染和長期不良事件（惡性腫瘤、死亡）。例如張等人的結(jié)果。研究表明，41名克羅恩病患者中有4名在輸注hUC-MSCs后出現(xiàn)發(fā)燒癥狀。其他研究顯示，hUC-MSCs輸注后，COVID-19、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎和原發(fā)性免疫血小板減少癥患者沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。然而，hUC-MSC輸注過程中生命體征動態(tài)變化的特征在很大程度上尚不清楚。

干細胞移植輸注后安全嗎？輸注過程中生命體征有哪些變化？

一些研究表明，靜脈輸注可能會增加肺、肝或脾等過濾器官內(nèi)MSC的積累。間充質(zhì)干細胞有可能被動地滯留在毛細血管或微血管中，包括小動脈和毛細血管后微靜脈，這可能會改變血流并增加血栓事件的風(fēng)險，例如肺栓塞。在此背景下，本研究的目的是評估hUC-MSCs輸注過程中的安全性以及心率、呼吸頻率、血壓、血氧飽和度(SpO2 )和溫度的動態(tài)變化。

方法：在這項研究中，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海東方醫(yī)院細胞治療臨床研究中心招募了20名接受同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞移植的參與者（MSC組）和20名性別和年齡匹配的心血管疾病患者，接受等體積的0.9%生理鹽水治療（NS組）。輸注期間每隔15分鐘監(jiān)測一次心率、呼吸頻率、氧飽和度、收縮壓和舒張壓以及體溫。記錄輸注期間和輸注后7天內(nèi)的不良事件^[1]。

研究目的：探究干細胞移植輸注后安全嗎？輸注過程中生命體征有哪些變化？

結(jié)果

人口統(tǒng)計：從2020年9月到2022年12月，共有40名參與者（即20名hUC-MSC輸注參與者和20名性別和年齡匹配的NS輸注參與者）納入最終分析。參與者的人口統(tǒng)計詳細信息和臨床特征總結(jié)于表格1。兩組之間的心率、呼吸頻率、SBP、DBP和體溫等基線特征相當(dāng)，但NS組SpO2較高( P<0.001) 且心血管疾病發(fā)生率較高 ( P<0.001)。在表格1。

BMI體重指數(shù)、DBP舒張壓、HR心率、MSC間充質(zhì)干細胞、NS生理鹽水、Q1低四分位數(shù)、Q3高四分位數(shù)、SBP收縮壓、SD標(biāo)準(zhǔn)差、SpO2血氧飽和度、T體溫。

不良事件：無明顯副作用，包括一般疾病（如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、頭痛、胸痛、呼吸困難、腹痛、腹瀉、嘔吐和精神錯亂）、輸注毒性（如栓塞、過敏反應(yīng)、肺水腫和靜脈炎）、感染、兩組輸注期間和輸注后均觀察到其他不良事件。

兩組輸注期間收縮壓和舒張壓特征

首先，我們分析了輸注過程中血壓的動態(tài)變化。MSC組的16名參與者和NS組的17名參與者在基線時血壓分別正常。MSC組輸注期間血壓持續(xù)正常的參與者數(shù)量高于NS組（14/16vs8/17，P=0.032）（表2）。

MSC間充質(zhì)干細胞，NS生理鹽水。

接下來，我們分析了輸注期間血壓相對于基線的變化。與基線相比，MSC組在15分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘時的平均SBP水平顯著降低。有趣的是，我們對患有心血管疾病的參與者進行的亞組分析顯示，與NS組相比，MSC組在輸注過程中15分鐘時的SBP也顯著降低。與NS組相比，MSC組各時間點的DBP與基線相比均無明顯變化（表3）。

DBP舒張壓、HR心率、MSC間充質(zhì)干細胞、NS生理鹽水、SBP收縮壓、SpO2氧飽和度、T溫度。

與NS組相比，MSC組每個時間點的DBP與基線相比沒有顯著變化（表3）。

重復(fù)測量方差分析證實了SBP隨時間變化的差異。時間和組別之間的交互作用對SBP和DBP沒有影響（表4）。

HR心率、DBP舒張壓、SBP收縮壓、SpO2血氧飽和度、T溫度。

輸注期間兩組內(nèi)及組間SpO2特征

兩組輸注期間各時間點的平均SpO2值均高于95%（圖1F）。

輸注期間NS組SpO2值高于MSC組。然而，與NS組相比，MSC組每個時間點SpO2相對于基線的變化并不顯著（表3,圖1F）。

重復(fù)測量方差分析證實了兩組之間SpO2的差異。此外，時間和組別之間的相互作用對SpO2沒有影響（表4）。

輸注過程中兩組內(nèi)及組間體溫特征

兩組輸液期間各時間點平均體溫值均低于37.0℃（圖1C）。

與NS組相比，45min時MSC組體溫較基線有顯著變化。NS組60min時平均體溫值較基線顯著升高（表3,圖1C）。

重復(fù)測量方差分析顯示時間和組之間的相互作用對溫度沒有影響（表4）。

兩組輸注時心率、呼吸頻率特征

兩組輸注過程中每個時間點的中位呼吸頻率和平均心率均在正常范圍內(nèi)（圖1a、b）。

兩組之間每個時間點的心率和呼吸頻率與基線相比沒有顯著變化。MSC組的30分鐘平均心率較基線顯著降低（P<0.05）（表3,圖1b)。

時間和組別之間的交互作用對心率和呼吸頻率沒有影響（表4）。

討論

本研究中，同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞輸注期間和輸注后均未觀察到不良事件，這表明同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞靜脈輸注的方法是安全的。我們的研究表明，在臍帶間充質(zhì)干細胞輸注過程中，收縮壓而不是舒張壓降低了（約3.75-5.35mmHg）。NS組17名基線血壓正常的受試者中有9名（52.94%）在輸注期間出現(xiàn)高血壓，高于MSC組（2/16，12.5%）。

我們還注意到，在患有心血管疾病的參與者中輸注同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞期間，收縮壓有所下降。目前，間充質(zhì)干細胞作為心血管疾病的潛在治療方法受到廣泛關(guān)注。間充質(zhì)干細胞治療心血管疾病的主要優(yōu)勢包括增強左心室分數(shù)和內(nèi)皮功能，以及減少疤痕組織的纖維化。這些改善歸因于免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)和旁分泌信號傳導(dǎo)等因素。因此，內(nèi)皮功能的增加可以改善血管舒縮反應(yīng)，例如增強血管舒張。

在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)NS組的SpO2值高于MSC組。盡管如此，SpO2值仍在正常范圍內(nèi)，并且在臍帶間充質(zhì)干細胞輸注過程中沒有出現(xiàn)缺氧癥狀。值得注意的是，NS組的參與者在冠狀動脈造影后通過鼻插管接受氧氣。一項研究報告稱，與不吸氧組相比，通過鼻導(dǎo)管接受吸氧30分鐘的參與者的氧飽和度有所增加。

在這項研究中，我們還發(fā)現(xiàn)，在臍帶間充質(zhì)干細胞輸注的整個過程中，參與者沒有發(fā)燒。

結(jié)論

兩組輸注期間和輸注后均未觀察到不良事件。與基線相比，輸注期間充質(zhì)干細胞組的平均收縮壓（SBP）水平在15分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘時顯著降低（均P<0.05）。此外，與NS組相比，臍帶間充質(zhì)干細胞輸注期間SBP較基線發(fā)生顯著變化（P<0.05）。重復(fù)測量方差分析證實了SBP水平隨時間的變化（P<0.05）。結(jié)果顯示，同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞靜脈輸注過程安全，生命體征穩(wěn)定，但收縮壓略有下降。

參考資料：[1]:Wang Y, Yu H, Tang H, Zhu R, Shi Y, Xu C, Li Y, Wang H, Chen Y, Shen P, Xu J, Wang C, Liu Z. Characterization of dynamical changes in vital signs during allogeneic human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells infusion. Regen Ther. 2023 Aug 2;24:282-287. doi: 10.1016/j.reth.2023.07.007. PMID: 37559872; PMCID: PMC10407816。

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