5月31日–南通大學(xué)附屬醫(yī)院已啟動(dòng)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植用于缺血性腦卒中精準(zhǔn)治療的干預(yù)性臨床試驗(yàn)（1、2期）[1]。

相關(guān)資料發(fā)表在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上，根據(jù)資料顯示該臨床研究試驗(yàn)開(kāi)始于2025年6月1號(hào)，預(yù)計(jì)2027年5月31日完成，目前屬于臨床Ⅰ/Ⅱ期階段。

ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT06997939。

腦卒中簡(jiǎn)要概述

腦卒中是一組以腦缺血或出血為主要特征的疾病，具有較高的致死率和致殘率，現(xiàn)已成為社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一大障礙。

干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我更新、增殖和分化潛能的原始細(xì)胞，在一定條件下可分化為各種組織器官的細(xì)胞，目前已成為缺血性腦卒中后功能障礙修復(fù)的重點(diǎn)研究方向之一。與其他類(lèi)型的干細(xì)胞相比，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）具有獲取相對(duì)容易，對(duì)組織損傷較小，體外擴(kuò)增培養(yǎng)方便快捷，注射后可主動(dòng)遷移至病變區(qū)域且無(wú)癌變風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

本研究擬招募并篩選12例缺血性卒中患者，分為三組（Ommaya藥物庫(kù)組、低劑量頸內(nèi)動(dòng)脈移植組、高劑量頸內(nèi)動(dòng)脈移植組），每組4例，開(kāi)展ABMSCs治療缺血性卒中后功能障礙的臨床研究。

按照既定治療方案，于患者病情穩(wěn)定期采集骨髓，于采集后1-6個(gè)月內(nèi)經(jīng)Ommaya藥物庫(kù)/頸內(nèi)動(dòng)脈輸注ABMSCs，分3次進(jìn)行。研究將評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)功能的改善情況，分析該療法的可行性和有效性，為后續(xù)臨床應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

招聘與資格

納入標(biāo)準(zhǔn)：

• 年齡18-65歲，男女不限
• 入組前3-12個(gè)月內(nèi)確診為缺血性中風(fēng)。
• 篩查時(shí) NIHSS 評(píng)分為5-12的中度卒中
• 改良Rankin量表（mRS）評(píng)分3-5（中度至重度殘疾）
• 患者或法定監(jiān)護(hù)人愿意提供參與治療和研究的書(shū)面知情同意書(shū)
• 能夠遵守病史收集、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和后續(xù)程序

排除標(biāo)準(zhǔn)：

• 患有針頭恐懼癥或腰椎疾病影響骨髓穿刺的患者
• 篩查時(shí)患有任何急性疾病
• 嚴(yán)重殘疾或終末期疾病
• 嚴(yán)重的心臟、肝臟或腎臟功能障礙
• 肺部感染或嚴(yán)重的全身感染
• 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史
• 3 個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制藥物（如類(lèi)固醇）或6個(gè)月內(nèi)接種疫苗
• 任何導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高的器質(zhì)性病變
• 當(dāng)前或既往惡性腫瘤
• HIV、梅毒、乙肝、丙肝或其他嚴(yán)重傳染病血清陽(yáng)性
• 嚴(yán)重精神疾病或意識(shí)障礙
• 凝血病或正在進(jìn)行的抗凝治療
• 盡管接受治療，血壓仍≥180/110mmHg
• 糖尿病控制不佳，并發(fā)癥嚴(yán)重，且已有影響肢體活動(dòng)能力的疾病（如跛行、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎）
• 3個(gè)月內(nèi)參加另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)
• 1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)重大手術(shù)或創(chuàng)傷（包括骨折）
• 研究人員認(rèn)為不適合參與研究的任何其他情況

這項(xiàng)研究是如何設(shè)計(jì)的？

設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)

主要目的：治療

分配：隨機(jī)

介入模型：并行分配

介入模型描述：?jiǎn)沃行摹⑷M平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：A組（Ommaya儲(chǔ)液罐輸送）、B組（低劑量動(dòng)脈內(nèi)移植）、C組（高劑量動(dòng)脈內(nèi)移植），雙盲。

分組/干預(yù)組 | 干預(yù)措施/治療方案

本研究設(shè)置三個(gè)實(shí)驗(yàn)組，均使用自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ABMSC），但采用不同移植途徑和劑量：

Ommaya儲(chǔ)液囊組

• 移植途徑：經(jīng)Ommaya儲(chǔ)液囊（腦室內(nèi)輸注）
• 單次劑量：2.0×10?細(xì)胞

低劑量動(dòng)脈移植組

• 移植途徑：經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）
• 單次劑量：2.5×10?細(xì)胞（低劑量）

高劑量動(dòng)脈移植組

• 移植途徑：經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）
• 單次劑量：1.0×10?細(xì)胞（高劑量）

這項(xiàng)研究研究的目的是什么？

主要結(jié)果測(cè)量

姓名	時(shí)間	方法
不良事件和嚴(yán)重不良事件	每次移植后3-7天以及6個(gè)月的隨訪	為了評(píng)估安全性，將評(píng)估不良事件 (AE) 或嚴(yán)重不良事件 (SAE) 的數(shù)量

次要結(jié)果測(cè)量

姓名	時(shí)間	方法
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分	每次移植后3-7天以及6個(gè)月的隨訪	治療期間及觀察期、隨訪期與治療前比較的變化
改良Rankin量表（mRS）評(píng)分	每次移植后3-7天以及6個(gè)月的隨訪	治療期間、觀察期及隨訪期與治療前相比的變化
改良巴塞爾指數(shù)	每次移植后3-7天以及6個(gè)月的隨訪	治療期間、觀察期及隨訪期與治療前相比的變化
Fugl-Meyer評(píng)估	每次移植后3-7天以及6個(gè)月的隨訪	治療期間、觀察期及隨訪期與治療前相比的變化
Fugl-Meyer平衡評(píng)估	每次移植后3-7天以及6個(gè)月的隨訪	治療期間、觀察期及隨訪期與治療前相比的變化
10米步行測(cè)試（10MWT）時(shí)間	每次移植后3-7天以及6個(gè)月的隨訪	治療期間、觀察期及隨訪期與治療前相比的變化
功能性步行分類(lèi)（FAC）	每次移植后3-7天以及6個(gè)月的隨訪	治療期間、觀察期及隨訪期與治療前相比的變化
MRI 上的腦梗死體積變化	6個(gè)月隨訪	隨訪期間與治療前相比的變化
表面肌電圖（sEMG）信號(hào)變化	每次移植后3-7天以及6個(gè)月的隨訪	治療期間、觀察期及隨訪期與治療前相比的變化

干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的相關(guān)研究問(wèn)題解答

自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ABMSCs）促進(jìn)缺血性中風(fēng)患者功能恢復(fù)的分子機(jī)制是什么？

自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ABMSCs）促進(jìn)缺血性中風(fēng)患者功能恢復(fù)的分子機(jī)制主要通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)：

• 免疫調(diào)節(jié)與抗炎：ABMSCs通過(guò)抑制促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）釋放，促進(jìn)抗炎因子（如IL-10、TGF-β）分泌，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞從M1型向M2型轉(zhuǎn)化，減輕神經(jīng)炎癥。

• 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌：ABMSCs旁分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活、血管新生及突觸重塑。

• 促進(jìn)血管新生：通過(guò)上調(diào)VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）等因子，激活PI3K/Akt、Wnt/β-catenin和SDF-1/CXCR4信號(hào)通路，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，重建缺血區(qū)微血管網(wǎng)絡(luò)。

• 抑制細(xì)胞凋亡與氧化應(yīng)激：ABMSCs通過(guò)調(diào)控Bcl-2/Bax比例、抑制線粒體凋亡途徑，并降低活性氧（ROS）水平，保護(hù)神經(jīng)元免受興奮性毒性和氧化損傷。

• 激活內(nèi)源性修復(fù)：促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)前體細(xì)胞（NPCs）和少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（OPCs）的增殖與分化，通過(guò)細(xì)胞融合或營(yíng)養(yǎng)支持修復(fù)受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

綜上，ABMSCs通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、營(yíng)養(yǎng)支持、血管重建及抗凋亡等多途徑協(xié)同，改善腦微環(huán)境，最終促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療與缺血性中風(fēng)的標(biāo)準(zhǔn)治療相比在療效和安全性方面如何？

自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ABMSCs）治療缺血性中風(fēng)在療效和安全性方面相較于標(biāo)準(zhǔn)治療（如藥物溶栓、康復(fù)訓(xùn)練等）展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，但需結(jié)合臨床階段綜合評(píng)估：

療效表現(xiàn)

神經(jīng)功能改善更顯著：Meta分析顯示，ABMSCs治療組在3個(gè)月時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分降低2.12分（95%CI: -2.66至-1.58），運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分提升14.34分（95%CI: 12.99-15.68），且下肢運(yùn)動(dòng)功能改善尤為突出（如Fugl-Meyer腿部評(píng)分提升，P=0.023）。

日常生活能力提升：治療組改良Barthel指數(shù)（評(píng)估日常活動(dòng)能力）在3-12個(gè)月顯著高于對(duì)照組（P<0.05），部分患者實(shí)現(xiàn)從臥床到基本自理的功能躍升。

安全性特征

短期不良反應(yīng)輕微：常見(jiàn)副作用為短暫性低熱、注射部位疼痛或頭痛（發(fā)生率<20%），均為1-2級(jí)（輕度），無(wú)需特殊干預(yù)可自行緩解。

無(wú)嚴(yán)重長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)：多項(xiàng)臨床試驗(yàn)（累計(jì)超千例患者）未報(bào)告與治療相關(guān)的 致瘤性、免疫排斥或嚴(yán)重感染，且無(wú)移植物抗宿主病（GVHD）病例。

與傳統(tǒng)治療的對(duì)比優(yōu)勢(shì)

修復(fù)機(jī)制更全面：ABMSCs通過(guò) 免疫調(diào)節(jié)（抑制促炎因子TNF-α/IL-6）、促進(jìn)血管新生（分泌VEGF）及神經(jīng)保護(hù)（釋放BDNF） 等多途徑協(xié)同修復(fù)，突破傳統(tǒng)治療僅限急性期血流恢復(fù)的局限；

時(shí)間窗更靈活：對(duì)亞急性期（卒中后1周-6個(gè)月）患者仍有效，而標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療僅限急性期（<4.5小時(shí)）。

結(jié)論：ABMSCs治療在改善神經(jīng)缺損和運(yùn)動(dòng)功能方面療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，且安全性可控，為缺血性中風(fēng)（尤其錯(cuò)過(guò)急性期干預(yù)的患者）提供了更具潛力的修復(fù)策略，但大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)仍在推進(jìn)中以進(jìn)一步驗(yàn)證長(zhǎng)期效益。

在缺血性中風(fēng)臨床試驗(yàn)中，哪些生物標(biāo)志物用于選擇進(jìn)行ABMSC移植的患者？

在缺血性中風(fēng)臨床試驗(yàn)中，用于篩選自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ABMSC）移植患者的生物標(biāo)志物主要涵蓋以下四類(lèi)：

神經(jīng)損傷與炎癥標(biāo)志物

• 血清學(xué)指標(biāo)：如神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），用于量化神經(jīng)元損傷程度；炎癥因子（IL-6、TNF-α、CRP）水平評(píng)估全身炎癥狀態(tài)。
• 影像學(xué)標(biāo)志物：MRI顯示的梗死核心體積和半暗帶范圍（通過(guò)彌散-灌注不匹配確定），是患者選擇的核心依據(jù)；彌散張量成像（DTI）可進(jìn)一步評(píng)估白質(zhì)纖維束完整性。

神經(jīng)功能與修復(fù)潛力指標(biāo)

• 功能量表評(píng)分：NIHSS（神經(jīng)缺損）、mRS（殘疾程度）和Fugl-Meyer評(píng)分（運(yùn)動(dòng)功能）界定基線損傷嚴(yán)重度，通常選擇中度缺損患者（如NIHSS5-20分）以預(yù)留修復(fù)空間。
• 內(nèi)源性修復(fù)標(biāo)志物：腦脊液或血液中 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） 的基線水平，反映神經(jīng)可塑性與血管新生潛力。

排除性安全標(biāo)志物

• 免疫相容性：HLA分型排除免疫排斥高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體；
• 凝血與器官功能：D-二聚體、纖維蛋白原（凝血狀態(tài)），肝腎功能指標(biāo)（避免移植代謝負(fù)擔(dān)）。

新興預(yù)后標(biāo)志物

• microRNA譜：如miR-124、miR-21等調(diào)控神經(jīng)再生的分子譜系；
• 神經(jīng)電生理：靜息態(tài)腦電圖（EEG）功率譜異常或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）缺失提示皮質(zhì)脊髓束損傷，可預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)潛力。

綜上，當(dāng)前ABMSC移植試驗(yàn)通過(guò) 多模態(tài)生物標(biāo)志物整合（影像+血清學(xué)+功能評(píng)估）篩選患者，旨在平衡治療響應(yīng)潛力與安全性，但標(biāo)準(zhǔn)化體系仍在完善中。

是否有任何聯(lián)合療法或競(jìng)爭(zhēng)藥物與ABMSCs 一起被研究用于治療缺血性中風(fēng)？

目前，針對(duì)缺血性中風(fēng)的治療研究正在探索自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ABMSCs）與康復(fù)治療的聯(lián)合療法，同時(shí)也涌現(xiàn)了多種新型溶栓藥物作為ABMSCs的競(jìng)爭(zhēng)或補(bǔ)充方案：

ABMSCs與康復(fù)治療的聯(lián)合

臨床前及臨床研究表明，ABMSCs移植后結(jié)合限制誘導(dǎo)療法、運(yùn)動(dòng)成像、鏡像療法及跑步機(jī)訓(xùn)練等標(biāo)準(zhǔn)康復(fù)手段，可協(xié)同促進(jìn)神經(jīng)功能重塑和運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)。這種聯(lián)合策略利用二者共同的長(zhǎng)治療窗口期（中風(fēng)后數(shù)周至數(shù)月），通過(guò)干細(xì)胞修復(fù)受損神經(jīng)結(jié)構(gòu)與康復(fù)訓(xùn)練強(qiáng)化功能代償，顯著提升患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量。

競(jìng)爭(zhēng)性溶栓藥物

新型溶栓劑：如渤健（Biogen）收購(gòu)的TMS-007和順?biāo)幍腖T3001，旨在突破現(xiàn)有溶栓藥物（如rt-PA）的局限。rt-PA（羅氏Activase?）雖為當(dāng)前金標(biāo)準(zhǔn)，但治療窗僅限發(fā)病后4.5小時(shí)，且存在6%的腦出血風(fēng)險(xiǎn)。而TMS-007和LT3001在Ⅱa期試驗(yàn)中顯示可將治療窗延長(zhǎng)至24小時(shí)，且未增加癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)，為錯(cuò)過(guò)急性期干預(yù)的患者提供新選擇。

機(jī)制創(chuàng)新：這類(lèi)藥物通過(guò)增強(qiáng)纖維蛋白選擇性溶解或抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在溶解血栓的同時(shí)減輕再灌注損傷，與ABMSCs的神經(jīng)保護(hù)和血管再生機(jī)制形成互補(bǔ)。

聯(lián)合治療的潛力方向

未來(lái)可能探索ABMSCs與新型溶栓藥物的序貫療法：急性期使用TMS-007或LT3001快速恢復(fù)血流，亞急性期植入ABMSCs促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，再結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練優(yōu)化功能結(jié)局。此類(lèi)多模態(tài)方案有望覆蓋中風(fēng)全病程，但目前仍需臨床試驗(yàn)驗(yàn)證協(xié)同效應(yīng)及安全性。

現(xiàn)狀總結(jié)：ABMSCs的聯(lián)合研究目前以康復(fù)療法為主，而延長(zhǎng)治療窗的溶栓新藥（如LT3001、TMS-007）則構(gòu)成其重要競(jìng)爭(zhēng)。未來(lái)需通過(guò)Ⅲ期試驗(yàn)明確不同療法的序貫或協(xié)同價(jià)值。

參考資料：[1]:https://clinicaltrials.gov/study/NCT06997939

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