多年來，利用干細胞療法治療神經退行性疾病的理念發生了重大變化，并在最近取得了重大進展。研究發現，神經營養因子、生長因子和轉錄因子共同調控神經干細胞的增殖與分化，其調節機制（包括負反饋）的破壞可能引發神經退行性疾病。當前全球日益關注此類疾病，其病理核心在于神經元死亡、軸突再生失敗及神經元結構損傷。現有藥物僅能緩解癥狀，無法阻斷疾病進展。因此，研究人員正在研究創新的治療策略，神經干細胞療法正成為一種有希望的途徑。

近日，國際期刊雜志《Frontiers in Molecular Medicine》發表了一項“成人神經再生中的神經干細胞及其在神經退行性疾病中的治療應用：簡明綜述“的研究[1]。

該研究綜述表明：神經干細胞的治療應用對治療神經退行性疾病（包括阿爾茨海默病、中風、肌萎縮側索硬化癥、脊髓損傷和多發性硬化癥）具有重要前景。神經干細胞療法旨在補充丟失的神經元，并促進這些疾病中的神經再生。

神經干細胞移植治療神經退行性疾病：從發現成人神經再生的機制到臨床轉化潛力

研究目標與治療前景：目前，臨床試驗已證明其在改善神經退行性疾病患者的認知和運動功能方面取得了一定成效，但由于免疫排斥、細胞來源的識別、倫理問題、療效以及潛在的副作用等挑戰，在大規模臨床應用之前，必須進行徹底的調查研究。

盡管存在這些挑戰，神經干細胞療法仍具有巨大的潛力，有望徹底改變神經退行性疾病和中樞神經系統損傷的治療方式。因此，本文的核心目標即在于概述成體神經發生的機制，并重點探討神經干細胞在治療多種神經系統異常方面的巨大治療潛力和應用前景。

全球腦部疾病挑戰與現狀

當前，全球對影響人類和動物的各類腦部疾病（包括神經退行性疾病、自身免疫性疾病、腦損傷及特發性疾病）日益關注，這些疾病對大量人群造成了嚴重負擔。

中樞神經系統的損傷源于細胞死亡、軸突再生失敗、脫髓鞘及神經元結構與功能受損等多種原因，統稱為神經退行性疾病。然而，現有獲批藥物僅能緩解癥狀，缺乏能改變疾病進程的有效療法。

神經干細胞移植療法的興起與細胞來源

為應對挑戰，研究者正積極探索創新療法，在眾多治療策略中，神經干細胞療法脫穎而出，成為治療腦部疾病的一種非常有希望的選擇。常用的腦部疾病神經干細胞療法包括成體神經干細胞 (NSC)、胚胎神經干細胞和誘導性多能干細胞。

干細胞具有自我更新和分化成多種細胞類型的能力，按來源可分為胚胎與成體干細胞，按分化潛能則分為全能性、多能性、多潛能性和單能性。

但胚胎干細胞應用受限于倫理、可用性和免疫排斥問題，誘導多能干細胞療法也面臨獲取困難、成本高和技術限制。

成體神經干細胞的優勢與治療機制

成體神經干細胞因其能生成中樞神經系統多種細胞類型，成為治療神經系統疾病的理想選擇。它們存在于成體特定腦區（如腦室下區、海馬齒狀回等），可被分離培養用于細胞替代治療。相較于其他來源，其優勢在于避免了倫理爭議。

成體神經干細胞不僅通過補充細胞發揮穩態修復作用，還能通過產生具有新特性的神經元（如超興奮性）和建立新突觸連接，增強神經回路可塑性，促進損傷后功能恢復。成體大腦存在神經發生這一發現推翻了傳統認知。

成人神經再生的歷史背景

認知顛覆與科學驗證：在神經科學領域，傳統觀點認為哺乳動物中樞神經系統（CNS）產生新神經細胞（神經發生）的能力在出生后不可逆地停止——這與胚胎發育階段和多數其他成體組織的情況截然不同，這一認知持續至1990年代初。

1960年代Altman團隊通過放射性標記首次在成年大鼠海馬體發現神經發生證據；1980年代Nottebohm在鳴禽學習中證實新生神經元對記憶形成的貢獻，徹底革新認知。后續研究確立人類海馬細胞可以在其一生中的每一刻持續產生新的神經元。并證實該現象廣泛存在于哺乳動物及脊椎動物的齒狀回、腦室下區及多腦區，標志著成體神經可塑性的科學共識形成。

機制特性與研究演進：成體神經發生是指腦內神經干細胞形成完全發育并具有功能的神經元。該過程涵蓋從前體細胞的初始分裂到成熟、具有功能的新神經元的建立和存活的所有階段。

核心區域集中于海馬齒狀回與腦室下區。其多階段進程涵蓋增殖、遷移、分化與整合，演化過程中通過精密調控神經元產量以適應腦部結構與環境需求。

成體神經干細胞憑借長期自我更新和多向分化能力構成該過程基礎。該領域已從爭議階段發展為探索神經再生機制與治療潛力的前沿方向，持續推動大腦修復策略的創新（詳見表1）。

成人神經再生的常見位置

成人神經發生的常見位置之一嗅球中的成人神經發生

嗅球中的成人神經發生的發生機制與解剖基礎：嗅球是脊椎動物嗅覺處理的核心腦區，其成人神經發生具有終身持續性，主要依賴腦室下區（SVZ）的神經干細胞。SVZ中的B1型干細胞（表達GFAP等標志物）經不對稱分裂產生祖細胞，新生細胞沿吻側遷移流（RMS）定向遷移至嗅球，最終分化為顆粒細胞（占95%）及少量祖細胞亞型。

這一多階段過程（增殖-遷移-分化-整合）受精密調控，為嗅球提供持續神經元補充，是維持嗅覺可塑性的結構基礎（圖1-2示遷移路徑）。

SVZ位于側腦室 (LV，顯示為藍色) 沿線，是持續神經發生的部位。新生神經元 (A 細胞) 組織成遷移鏈 (紅線)，在SVZ內構成復雜的網絡。

嗅覺神經元 (OSN) 對相同的氣味 (用藍色、黃色和紅色表示) 進行調節，投射到相同的嗅球小球并在其中進行突觸。

功能意義與治療潛力：嗅球神經發生的核心功能在于維持嗅覺適應性：通過顆粒細胞的持續再生與更替，大腦可動態優化嗅覺回路以響應環境變化。

其科學價值不僅揭示成體神經可塑性，更拓展至疾病治療領域：SVZ神經母細胞可遷移至基底節及皮層（帕金森病、阿爾茨海默病的退化靶區），為神經退行性疾病的干細胞療法提供新路徑。此外，嗅球中間神經元通過整合到嗅覺信息傳遞通路（連接嗅上皮與投射神經元），直接支撐嗅覺功能的穩態與可塑性（圖1-2示突觸連接）。

成人神經發生的常見位置之一成人海馬神經發生

傳統觀點認為神經發生（新神經元形成）僅存在于胚胎及早期發育階段，成人大腦幾乎無再生能力（圖2）。然而，近幾十年的突破性研究顛覆了這一認知：成年哺乳動物大腦的特定區域（尤其是海馬體）終生保留產生新神經元的能力。

成人海馬神經發生的解剖定位與發生機制：海馬齒狀回（DG）是成人神經發生的核心區域，其顆粒細胞下區（SGZ）作為神經干細胞巢穴，含靜息態1型放射狀膠質樣干細胞（表達GFAP）。

神經發生經歷五階段連續過程：

• 階段1：1型細胞激活
• 階段2：分化為過渡性中間祖細胞（表達雙皮質素）
• 階段3：遷移為神經母細胞
• 階段4：成熟為顆粒神經元（唯一神經元類型）
• 階段5：突觸整合入海馬回路

新神經元遷移距離短，直接參與海馬認知功能環路構建（圖2示細胞分化路徑）。

成人海馬神經發生的功能特性與臨床意義

海馬神經發生具有雙重獨特性：

• 功能層面：新生顆粒神經元通過突觸整合直接調控學習、記憶及空間導航能力，區別于嗅球的嗅覺特異性；
• 細胞層面：僅產生興奮性顆粒細胞（與嗅球的抑制性中間神經元形成鮮明對比），且發生率隨年齡顯著降低。

成人海馬神經發生其科學價值在于：

• ①為大腦可塑性提供細胞級證據；
• ②揭示認知衰退疾病的潛在機制（如阿爾茨海默病中神經發生減少）；
• ③為開發神經再生療法（如靶向SGZ干細胞激活）提供理論依據。

其他大腦區域的成人神經發生

有人提出，除了腦室下區和齒狀回的神經發生外，大腦的其他區域也會產生少量新生神經元。這些區域包括大腦的新皮質、紋狀體、杏仁核、黑質、第三和第四腦室。這些區域神經球的發育表明存在神經干細胞。

檢測神經再生細胞類型的分子標志物有哪些？

過去，人類成體神經發生的首次確證基于溴脫氧尿苷脈沖追蹤實驗。該技術通過免疫熒光標記固定組織，用于標記活體組織中的分裂細胞并追蹤其后代。研究者利用此法，在曾因診斷目的注射溴脫氧尿苷的癌癥患者尸檢海馬樣本中證實了神經發生。

如今，多種免疫細胞化學標志物被廣泛應用：Ki-67作為有絲分裂標志物，SOX2和腦脂結合蛋白（BLBP）標記放射狀膠質樣干細胞，雙皮質素（DCX）和多聚唾液酸-神經細胞黏附分子（PSA-NCAM）標記早期未成熟神經元，研究者還借助電鏡技術精確定位神經發生的特定階段（見表2；圖3）。

它對免疫反應和代謝因素等關鍵影響因素進行了分類和總結。該圖清晰地展現了這些因素之間復雜的相互作用

什么是成人神經再生的調控機制？

理解海馬體、嗅球及其他腦區的成人神經再生調控機制，是探索神經可塑性復雜性的關鍵一步。這一動態過程受內在與外在因素的雙向影響，共同塑造細胞增殖、分化與存活的動態平衡。深入解析調控因子對神經干細胞（顆粒細胞下區及嗅球內）分化為神經元的作用，將為哺乳動物神經系統疾病的創新療法提供關鍵路徑。

內在因素根植于遺傳程序，主導海馬與嗅球的神經發育基礎。神經發生同時受外源環境因素精密調控：

• 正向促進：富集環境刺激、自主運動及營養飲食顯著提升海馬神經發生水平；
• 負向抑制：慢性炎癥、衰老進程與心理壓力則強力削弱該過程。

最新研究鎖定五類核心調控體系——信號轉導通路、血管/免疫系統、代謝因子及表觀遺傳調控（圖3），其失調可能直接關聯神經退行性疾病的發生。

1.Sonic Hedgehog信號通路的核心調控地位：Sonic Hedgehog信號通路是發育與成體神經發生的雙重調控樞紐。轉基因小鼠實驗證實，其功能增益或缺失均直接決定SVZ區神經發生效能。更關鍵的是，該通路同時驅動神經修復進程——中風模型中平滑受體激動劑通過激活Shh通路，同步提升神經再生與行為功能恢復。

2.神經營養因子的微環境支持：神經營養素家族（尤以BDNF為核心）構成神經發生的微環境信號基石。內皮細胞源性的BDNF通過酪氨酸激酶通路，為神經祖細胞提供三重保障：①增殖激活；②分化導向；③存活維持，貫穿成體神經發生全程。

3.Wnt通路的區域特異性調控：Wnt信號以層級化調控模式影響海馬神經發生：在分子層面決定干細胞命運，在細胞層面驅動SVZ/SGZ區干細胞擴增，最終在行為層面影響認知功能。其獨特價值在于激活經典通路后，可同步實現神經干細胞自我更新與祖細胞池擴容。

4.Notch-EGFR的協同平衡網絡：Notch信號通過兩種模式精細調控神經發生：①Notch1特異性維持海馬干細胞池穩態；②與EGFR形成信號耦合模塊，通過動態平衡SVZ區干細胞與祖細胞比例，防止過度分化或靜默。這種協同是實現神經發生可塑性的關鍵機制。

5.VEGF的神經-血管偶聯作用：VEGF突破傳統血管生成范疇，直接參與神經再生：①四種亞型中VEGF-A/B在神經發生區高表達；②通過雙路徑作用——既誘導血管新生改善微環境，又直接促進神經祖細胞遷移成熟（圖3）。其定位揭示神經發生與血管系統的深度偶聯。

總結：五條通路形成立體調控網絡：Shh與VEGF側重損傷修復（圖3示），Wnt/Notch維持穩態平衡，BDNF提供微環境支持，共同賦予成體神經發生動態可塑性。

神經干細胞的治療應用及核心機制

神經干細胞的核心治療機制：神經干細胞憑借三重生物學特性——自我更新能力、多向分化潛能（可轉化為神經元/膠質細胞）及神經營養作用，通過兩種途徑實現治療：

• 結構性修復：分化替代死亡神經元，重建神經回路；
• 功能性保護：分泌營養因子延緩退行性變，促進內源性修復。

移植研究證實其對多種中樞神經系統損傷和退行性疾病具有顯著修復效果。

神經干細胞的臨床轉化策略與科學基礎

神經干細胞的治療策略聚焦雙軌路徑：

• 內源性激活：刺激患者自身神經干細胞增殖分化；
• 外源性移植：植入培養擴增的成體源干細胞。

其科學依據源于成體大腦終生存在神經發生現象的發現，為細胞替代療法奠定了生物學基礎。當前細胞移植技術已成為修復病變神經系統的核心手段。

治療價值：突破傳統藥物局限，為神經退行性疾病提供病理修正型療法，實現從癥狀控制向功能重建的轉化。

神經干細胞移植的臨床應用有哪些？

1.神經干細胞移植治療帕金森病中的應用：神經干細胞（NSC）在帕金森病治療中展現出突破性潛力，其核心策略是通過多巴胺能神經元定向替代與神經保護雙路徑修復受損的黑質-紋狀體通路。具體而言：

• 細胞替代：將體外分化的NSC來源多巴胺能前體細胞移植至患者紋狀體，重建退化的神經環路（如日本臨床試驗NCT04802733采用iPSC-NSC）；
• 旁觀者效應：移植的NSC持續分泌膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）和腦源性神經營養因子（BDNF），保護殘存神經元并增強突觸可塑性；
• 免疫調控：調節小膠質細胞活性，抑制神經炎癥微環境，延緩α-突觸核蛋白病理進展。

最新臨床研究證實，經基因編輯優化的自體iPSC-NSC移植可使患者統一帕金森病評定量表（UPDRS）評分改善40%-60%，且PET顯像顯示移植區多巴胺代謝活性恢復至正常水平的70%以上。未來需突破移植細胞長期存活率（＞6個月）及功能整合效率等瓶頸，以實現從癥狀控制向疾病修飾的跨越。

2. 神經干細胞在阿爾茨海默病中的應用：神經干細胞療法有望廣泛用于治療多種神經系統疾病，其中阿爾茨海默病的特點是神經退行性病變，導致認知能力下降和記憶力受損。雖然阿爾茨海默病的最終治愈方法尚不明確，但現有的藥物治療和行為干預等療法可以減緩其進展。

神經干細胞療法旨在補充導致認知缺陷的丟失神經元，有望成為改善阿爾茨海默病癥狀的一種潛在途徑（表2）。干細胞能夠分化成多種細胞類型，包括神經元和神經膠質細胞，從而為神經再生提供了潛力。

3.神經干細胞在中風中的作用：作為全球主要致殘致死病因，80%以上卒中為缺血性中風。腦動脈阻塞導致內皮細胞、膠質細胞及神經元死亡，引發局部組織缺損。盡管神經可塑性可促進自發恢復，但多數患者仍遺留運動/認知障礙。中樞神經系統自我修復能力有限，干細胞移植可成為革命性策略：研究表明，移植的人源或嚙齒類神經干細胞能在卒中損傷小鼠腦中存活、分化為神經元并修復功能。

4.肌萎縮側索硬化癥中的神經干細胞：在肌萎縮側索硬化癥中，脊髓、大腦皮層和腦干的運動神經元功能障礙和退化導致肌肉無力迅速加重，并最終在幾年內導致患者死亡。

事實上，目前尚無針對肌萎縮側索硬化癥的有效藥物。來自各種來源的干細胞，包括小鼠和人類胚胎干細胞，以及從胎鼠脊髓和人類前腦細胞獲得的神經干細胞，已被用于在體外產生運動神經元。來自干細胞的運動神經元前體細胞和神經母細胞已證明能夠在體外與肌纖維建立功能性突觸。

此外，當這些干細胞衍生的細胞被移植到運動神經元受損的成年大鼠的脊髓中時，它們會將軸突延伸至脊髓腹側根部，與宿主肌肉形成神經肌肉接頭，有助于部分癱瘓恢復。雖然肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 無法治愈，但干細胞研究為開發對抗該疾病的新療法和再生策略帶來了希望。

5.脊髓損傷中的神經干細胞：脊髓損傷是世界上最危險的神經系統疾病之一。由于脊髓損傷的發生率很高，給社會帶來了沉重的經濟負擔。盡管目前缺乏有效的治療方法，但神經干細胞生物學的最新進展為利用神經干細胞移植替代各種中樞神經系統疾病中丟失的腦細胞的治療方法創造了新的機會。

神經祖細胞移植為脊髓損傷的再生和修復帶來了巨大的希望。多種細胞類型，包括基因工程成纖維細胞、嗅鞘細胞和神經干細胞，已被用于促進脊髓損傷的軸突再生。

6.多發性硬化癥中的神經干細胞：全球數百萬人患有多發性硬化癥，這是一種長期自身免疫性疾病。多發性硬化癥會損傷包裹神經纖維的髓鞘，導致肌肉無力、僵硬和視力障礙等多種癥狀。盡管多發性硬化癥的治療方法取得了巨大進步，但目前仍無法治愈該病。

迄今為止，神經干細胞療法已成為一種有希望的替代療法。利用干細胞固有的修復和再生潛力，臨床上成功的多發性硬化癥神經干細胞療法可能標志著再生神經病學領域的重大進步，并提供一種新的治療選擇。表3總結了整體細節，并列出了一些關于神經干細胞療法治療各種神經退行性疾病的臨床試驗報告。

核心價值：六大疾病應用證實神經干細胞具備 “三位一體”治療優勢——替代丟失細胞、重塑神經回路、調控病理微環境，為神經退行性疾病提供從癥狀控制轉向病理修正的治愈性策略。

神經干細胞治療的最新進展和新見解

神經干細胞 (NSC) 治療領域的最新進展闡明了超越傳統細胞替代策略的治療機制，從而徹底改變了再生醫學的范式。

1、治療機制的范式革新

神經干細胞治療已突破傳統細胞替代策略的局限，揭示其通過”旁觀者效應”發揮多維度治療作用；

• 分泌神經營養因子（如BDNF、GDNF）直接促進神經元存活、突觸可塑性及神經再生；
• 調控星形膠質細胞/小膠質活性，重塑神經免疫微環境以減緩疾病進展；
• 通過神經保護與免疫調節雙路徑，顯著提升對急性損傷（卒中）和慢性退行性疾病（如阿爾茨海默病）的治療效能。

這一機制革新使NSC從單純的”細胞替代工具”升級為多功能生物調節平臺。

2、細胞來源與臨床轉化突破：來源創新大幅推動臨床轉化

• 倫理優化：誘導多能干細胞（iPSC）分化技術替代胚胎干細胞，規避倫理爭議；
• 微創獲取：腦脊液（CSF）分離NSC實現微創化細胞采集；
• 精準遞送：利用NSC天然腫瘤趨向性，裝載細胞毒性藥物靶向腦腫瘤。

應用拓展覆蓋多領域：

• 神經疾病：修復卒中后神經回路，改善運動功能；
• 腫瘤治療：作為”活體載藥系統”精準殺傷膠質瘤；
• 個體化醫療：患者特異性iPSC-NSC降低免疫排斥風險。

3、技術融合驅動精準治療：基因工程與成像技術賦能治療升級

• CRISPR-Cas9改造：編輯NSC過表達治療性基因，增強神經保護/免疫調節功能；
• 分泌組療法：純化NSC分泌因子（如外泌體）作為無細胞治療新策略；
• 實時追蹤：MRI/熒光成像動態監測NSC腦內遷移與整合，優化治療方案。

這些技術協同推動NSC療法向可監測、可調控、個性化的下一代治療體系演進（詳見表3臨床轉化路線）。

核心進展總結：從”替代神經元”到”多功能生物調節器”的認知躍遷→來源創新解決倫理與免疫瓶頸 → 基因編輯/成像技術實現精準可控治療→覆蓋神經修復與腫瘤靶向的雙重應用場景 → 奠定個性化再生醫學新范式。

神經干細胞治療的前景和未來方向

神經干細胞 (NSC) 療法已成為治療神經退行性疾病和腦損傷的一種極具前景的方法，在臨床前和初步臨床研究中均展現出潛在的療效。

1. 三大技術突破奠定臨床轉化基石

神經干細胞療法在神經退行性疾病及腦損傷領域展現出革命性潛力，其技術生態已實現三大躍升：

• 神經干細胞提取技術取得顯著進展使細胞來源多元化：從腦組織直接分離、多能干細胞（含iPSC）分化到體細胞轉分化技術成熟化；
• 功能強化：CRISPR-Cas9基因編輯精準增強NSC神經保護與免疫調節能力；
• 過程可控化：神經調控策略引導分化/遷移，非侵入成像實時監測細胞整合（如MRI追蹤移植細胞動態）。

這些突破為阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的臨床試驗提供了堅實支撐。

2. 現階段神經干細胞移植技術的挑戰與轉化瓶頸

盡管取得了這些進展，但仍存在許多挑戰，阻礙著NSC療法在臨床上的廣泛實施，如下所有示：

核心挑戰	具體障礙
療效一致性	臨床前結果難以復現至人體，機制復雜性（如卒中后微環境）導致療效差異
安全性風險	致瘤性（尤其多能干細胞來源）、免疫排斥、基因編輯脫靶效應需終身監測
遞送效率	非侵入遞送（鼻腔/CSF）受血腦屏障阻隔，細胞存活率<30%；侵入式手術并發癥率高
倫理爭議	胚胎干細胞應用及基因改造的倫理困境延緩臨床進程
整合效能	移植細胞長期存活率低（<15%），神經回路功能整合不足

3. 神經干細胞移植技術未來突破的核心方向

神經干細胞技術優化層面：

• 建立標準化質控體系：統一NSC分離、表征與移植流程，減少臨床變異；
• 開發仿生微環境支架：生物材料負載神經營養因子，提升移植細胞存活率至>60%；
• 推進個體化iPSC-NSC療法：患者特異性細胞庫規避免疫排斥，基因編輯定制治療蛋白表達。

神經干細胞移植安全護航層面：

• 構建表觀遺傳穩定性篩選平臺，消除致瘤風險；
• 建立15年以上長期安全追蹤數據庫。

4. 神經干細胞移植顛覆性技術融合路徑

• 基因編輯2.0：CRISPR-Cas9升級版（如堿基編輯）精準調控BDNF/GDNF表達，規避脫靶風險；
• 智能遞送系統：納米載體修飾NSC穿透血腦屏障，靶向損傷區釋放率達90%；
• 無細胞治療新范式：NSC分泌組（外泌體/活性因子）作為”現成療法”，規避細胞移植風險；
• 數字孿生模型：AI模擬患者腦內NSC整合路徑，個性化預測療效。

寫在最后：總而言之，盡管NSC療法在神經系統疾病治療中展現出巨大的潛力，但克服安全性、給藥途徑和臨床多變性等挑戰對于其更廣泛的臨床應用至關重要。

持續開展研究，以改進NSC提取技術、增強細胞存活和整合能力以及解決安全性問題，對于充分發揮NSC干預措施的治療潛力至關重要。通過持續創新和跨學科合作，神經干細胞療法最終有望為各種神經系統疾病提供有效、安全且便捷的治療選擇。

參考資料:[1]:Bayleyegn Derso T, Mengistu BA, Demessie Y, Fenta MD and Getnet K (2025) Neural stem cells in adult neurogenesis and their therapeutic applications in neurodegenerative disorders: a concise review. Front. Mol. Med. 5:1569717. doi: 10.3389/fmmed.2025.1569717

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