近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在臨床應(yīng)用中備受關(guān)注。研究表明，MSCs及其衍生物可作為良好的藥物遞送載體，將治療性成分精準(zhǔn)輸送至病灶區(qū)域。目前，MSCs已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)分化、炎癥調(diào)控以及多種腫瘤模型的治療研究中，包括黑色素瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌和肝細(xì)胞癌等疾病領(lǐng)域。

嵌合抗原受體（CAR）技術(shù)已在T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞中廣泛應(yīng)用。盡管CAR療法展現(xiàn)出顯著療效，但仍面臨細(xì)胞持久性不足、細(xì)胞因子釋放綜合征以及細(xì)胞功能障礙等挑戰(zhàn)。

值得關(guān)注的是，最新研究發(fā)現(xiàn)MSCs能夠有效增強(qiáng)CAR療法的功能，并有助于克服上述局限性，從而提高細(xì)胞治療的整體效果。例如，Sirpilla團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了靶向E-鈣粘蛋白的CAR-MSCs，在增強(qiáng)炎癥部位免疫抑制效果的同時(shí)，成功保持了干細(xì)胞的表型特性和實(shí)驗(yàn)安全性。另一項(xiàng)由Aliperta等人開(kāi)展的研究則利用MSCs作為生物反應(yīng)器，持續(xù)產(chǎn)生抗CD33-抗CD3雙特異性抗體，成功將T細(xì)胞導(dǎo)向CD33陽(yáng)性的白血病細(xì)胞，顯示出更強(qiáng)的腫瘤殺傷能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療新策略：藥物遞送、腫瘤治療、免疫調(diào)節(jié)與臨床轉(zhuǎn)化的應(yīng)用前景

近期，國(guó)內(nèi)學(xué)者在《Sec. Immunological Tolerance and Regulation》發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述，全面探討了MSCs及其衍生物在藥物遞送、腫瘤治療、免疫調(diào)節(jié)和組織再生等領(lǐng)域的研究進(jìn)展，同時(shí)分析了當(dāng)前干細(xì)胞治療面臨的局限性與臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)，為未來(lái)研究方向提供了重要參考。^[1]

一、MSCs起源和與優(yōu)勢(shì)

20世紀(jì)70年代，F(xiàn)riedenstein等首先將MSCs鑒定為骨髓中紡錘形、貼壁的非造血干細(xì)胞。 根據(jù)國(guó)際細(xì)胞與基因治療學(xué)會(huì)（ISCT）資料，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)MSCs時(shí)，發(fā)現(xiàn)CD105、CD90、CD73的表達(dá)率超過(guò)95%，CD45、CD34的表達(dá)率低于5%，同時(shí)滿(mǎn)足塑料粘附的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件，且具有向成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞分化的潛力，則可認(rèn)為所獲得的樣品為MSCs。

MSCs療法關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是它能夠優(yōu)先歸巢到受損組織，這一特性在組織再生中非常重要，這反映了干細(xì)胞和祖細(xì)胞募集和歸巢到需要修復(fù)的受損組織能力。與白細(xì)胞遷移到炎癥部位的過(guò)程不同，MSCs歸巢分為非系統(tǒng)性歸巢和系統(tǒng)性歸巢。非系統(tǒng)歸巢是指MSCs局部移植到受損部位，而系統(tǒng)歸巢是指MSCs在受損組織釋放的歸巢促進(jìn)因子的引導(dǎo)下，通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移到靶組織（圖1）。

二、MSCs作為藥物遞送載體

目前MSCs療法已成為抗腫瘤治療和組織再生的一個(gè)突出領(lǐng)域，它的臨床應(yīng)用潛力已擴(kuò)展到全身性疾病，如移植物抗宿主病(GVHD)、紅斑狼瘡、心肌梗塞、中風(fēng)、自閉癥、多發(fā)性硬化癥、肝硬化、糖尿病、肺損傷和癌癥等（圖2）。

1.腫瘤治療：癌癥是世界范圍內(nèi)一個(gè)主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康，大量研究一致表明MSCs參與癌癥的發(fā)生、發(fā)展、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。此外，研究證實(shí)了MSCs免疫調(diào)節(jié)特性及其選擇性遷移到炎癥和腫瘤部位的能力，使其成為靶向遞送抗腫瘤治療有前途的載體。

作為抗腫瘤藥物載體，MSCs可以進(jìn)行基因工程改造，以表達(dá)或分泌多種抑制癌癥生長(zhǎng)和進(jìn)展的治療劑，這些藥物包括治療性蛋白質(zhì)、自殺基因和溶瘤病毒，細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子已被確定為腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，因此，基于細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的治療性蛋白質(zhì)阻礙腫瘤生長(zhǎng)或作為促腫瘤因子的抑制劑已成為潛在的抗腫瘤藥物。

此外，MSCs還被設(shè)計(jì)為分泌自殺基因，將無(wú)毒試劑轉(zhuǎn)化為有毒抗腫瘤藥物，通過(guò)基因?qū)虻拿盖八幆煼ǎ梢岳眉?xì)菌和酵母胞嘧啶脫氨酶(CD)的酶活性將毒性較小的底物5-氟胞嘧啶(5-FC)轉(zhuǎn)化為5-FU，來(lái)規(guī)避5-FU的全身毒性。

2.免疫調(diào)節(jié)：迄今為止，MSCs已通過(guò)直接細(xì)胞間接觸和可溶性因子的旁分泌表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用，包括調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖、抑制樹(shù)突狀細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖和功能、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖和抑制自然殺傷細(xì)胞活化。

在體外，MSCs已被證明可以通過(guò)上調(diào)細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1 （VCAM-1）來(lái)抑制幼稚和記憶T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的通訊，ICAM-1是T細(xì)胞活化和白細(xì)胞募集到炎癥部位的關(guān)鍵。此外，表達(dá)Toll樣受體3和Toll樣受體4的MSCs也已被證明在感染存在的情況下可以恢復(fù)有效的T細(xì)胞反應(yīng)。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，用缺氧和免疫調(diào)節(jié)因子預(yù)處理的MSCs，可以通過(guò)增加旁分泌效應(yīng)和抗氧化活性以及在急性腎損傷和博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化中觀察到血管生成因子分泌來(lái)增加其生存潛力和療效。

3.纖維化疾病：器官纖維化的原因之一是成纖維細(xì)胞的可塑性，研究表明，脂肪細(xì)胞和脂肪樣細(xì)胞在肺、肝和皮膚纖維化的發(fā)展過(guò)程中轉(zhuǎn)化為分泌膠原蛋白的肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞是參與纖維化的原代細(xì)胞，它們的激活可由多種機(jī)制觸發(fā)，包括來(lái)自巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的旁分泌信號(hào)或來(lái)自肌成纖維細(xì)胞本身的自分泌信號(hào)。

Schermulty等在纖維化發(fā)展過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)形成的基因工程肌成纖維細(xì)胞在肺中再生成脂肪樣細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。鑒于MSCs的多向分化潛力，研究MSCs衍生的肌成纖維細(xì)胞可能為未來(lái)抗纖維化疾病治療提供有價(jià)值的提示。    

三、MSCs衍生物作為藥物遞送載體

載藥和基因修飾的MSCs可以將藥物和治療性細(xì)胞因子輸送到損傷或炎癥部位，因此可用于再生和抗腫瘤治療。從細(xì)胞衍生的肽修飾到基于細(xì)胞的藥物遞送系統(tǒng)，基因工程和仿生學(xué)提供了一種納米顆粒的新策略，是藥物治療的有吸引力的候選者。在這里，我們總結(jié)了一些關(guān)于MSCs及其衍生物在疾病治療中的應(yīng)用研究（表1）。

四、MSCs臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)

MSCs作為一種細(xì)胞療法應(yīng)用最為廣泛，與其它細(xì)胞療法不同，MSCs的治療效果不僅依賴(lài)于細(xì)胞與細(xì)胞的接觸，而且可能存在打了就跑的機(jī)制。細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸是通過(guò)與相鄰或附近細(xì)胞形成間隙連接或隧道納米管來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而允許小分子、肽和細(xì)胞器的轉(zhuǎn)移。

Bahr等檢查了18名接受人類(lèi)白細(xì)胞抗原不匹配的MSCs移植患者尸檢材料，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期移植的MSCs似乎只有非常低的水平，這可能是由于接受者免疫系統(tǒng)的排斥，或靜脈移植后無(wú)法存活。因此，他們提出，MSCs似乎是通過(guò)“肇事逃逸”機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)其功能，而不是通過(guò)持續(xù)植入受損組織。

雖然MSCs通過(guò)短暫的“打了就跑”機(jī)制發(fā)揮治療功能，但保護(hù)MSCs免受免疫檢測(cè)并延長(zhǎng)其在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間可能會(huì)改善臨床結(jié)果并防止患者對(duì)供體抗原過(guò)敏。因此，MSCs以旁分泌方式分泌可溶性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素和miRNA。

截至目前，全球已有數(shù)十種MSCs療法獲得批準(zhǔn)，Alofisel是歐盟批準(zhǔn)的第一個(gè)同種異體干細(xì)胞療法。盡管一些MSCs療法取得了成功，但仍然存在一些因素可能導(dǎo)致臨床結(jié)果不理想，例如MSCs產(chǎn)品質(zhì)量、管理和宿主等因素。

研究表明，冷凍保存的MSCs抑制免疫抑制和T細(xì)胞增殖的能力下降。據(jù)Hofmann等報(bào)道，在局部施用MSCs治療幾個(gè)小時(shí)后，只有不到5%的注射細(xì)胞保留在注射部位。因此，為了提高治療效果，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)MSCs的保留和存活。

總 結(jié)：在這篇綜述中，我們分析了MSCs治療現(xiàn)狀以及臨床治療轉(zhuǎn)化應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)，發(fā)現(xiàn)各種生物、生化和生物物理因素通過(guò)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和體外和體內(nèi)生物活性因子之間的相互作用均會(huì)影響MSCs存活和歸巢能力。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)上述因素來(lái)減少細(xì)胞損傷，提高M(jìn)SCs存活率，增加MSCs歸巢能力，提高M(jìn)SCs植入效率。

對(duì)于MSCs大規(guī)模臨床生產(chǎn)和使用，重要的是規(guī)范和優(yōu)化細(xì)胞來(lái)源和培養(yǎng)物價(jià)格調(diào)整，制定更詳細(xì)和準(zhǔn)確的鑒定標(biāo)準(zhǔn)，明確生物學(xué)機(jī)制，并制定MSCs來(lái)源和組合的標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃，根據(jù)不同類(lèi)型的疾病來(lái)選用生物材料，使MSCs盡快臨床轉(zhuǎn)化。

參考資料：

[1]Ruiyan Mei, Zhuo Wan, Cheng Yang, Xiangjing Shen,Ronglin Wang, Haihua Zhang, Rui Yang, Junqiang Li,Yang Song and Haichuan Su.Advances and clinical?challenges of mesenchymal stem cell therapy.DOI 10.3389/fimmu.2024.1421854.

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