神經(jīng)干細(xì)胞移植已證明其在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療潛力。長(zhǎng)期認(rèn)為的主要作用機(jī)制是替代因損傷或神經(jīng)退化而丟失的細(xì)胞。

現(xiàn)在，越來越多的證據(jù)提供了對(duì)其他旁觀者機(jī)制的深入了解，這些細(xì)胞移植物可以通過這些機(jī)制帶來功能和結(jié)構(gòu)修復(fù)益處。它們?cè)诿庖哒{(diào)節(jié)、神經(jīng)發(fā)生和大腦可塑性方面的作用，以及它們分泌組成型神經(jīng)保護(hù)因子的能力，為超越細(xì)胞替代的治療新領(lǐng)域打開了有趣的大門。本綜述的目的是概述在NSC引入病理宿主環(huán)境后介導(dǎo)這些新的治療作用機(jī)制的宿主和移植物依賴性因素。

介紹

神經(jīng)干細(xì)胞 (NCS) 是具有自我更新能力的細(xì)胞，并且根據(jù)它們的來源（胚胎、成人）和內(nèi)在因素，具有產(chǎn)生不同CNS細(xì)胞譜系以及其他組織細(xì)胞類型的多能或多能能力（與長(zhǎng)期以來的想法相反），因此它們的用途很有希望。然而，由于為了操縱它們而采用了不同的協(xié)議，結(jié)果非常多樣化，在某些情況下甚至適得其反。

盡管如此，這一領(lǐng)域的研究取得了進(jìn)展，如今，盡管NSCs細(xì)胞療法仍在繼續(xù)受到嚴(yán)格審查，但由于越來越多的證據(jù)表明其參與修復(fù)過程的作用超出了替換丟失細(xì)胞的范圍，因此其具有廣闊前景的潛力引起了更多關(guān)注，包括以及免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)。

神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)移植

目前正在探索神經(jīng)移植的臨床應(yīng)用，作為一種促進(jìn)恢復(fù)和修復(fù)由亨廷頓病舞蹈癥、阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥和帕金森病等病癥引起的腦功能障礙的策略。CNS的其他神經(jīng)退行性或創(chuàng)傷性病癥，例如常染色體神經(jīng)退行性疾病和脊髓損傷，緊隨其后進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

鑒于這種廣泛的疾病，目前，許多干細(xì)胞類型及其衍生的祖細(xì)胞被用于細(xì)胞替代療法；其中，神經(jīng)干細(xì)胞是在這些條件下使用的理想策略之一。有效性與它們與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的聯(lián)系有關(guān)。

它們起源于神經(jīng)外胚層，為它們提供了特殊的分子組成：SOX1和Oct4。SOX1是一種轉(zhuǎn)錄因子，在胚胎CNS的早期階段參與神經(jīng)決定和分化，并在神經(jīng)發(fā)生過程中與其他重要轉(zhuǎn)錄因子（如IIIPOU類）顯示協(xié)同相互作用。

據(jù)稱，干細(xì)胞具有發(fā)展不同腦細(xì)胞類型（神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）表型的能力，而且在移植后能夠遷移。一些類型的移植細(xì)胞顯示出選擇性遷移到病變部位，這是一個(gè)非常方便的特征。上述所有特征與其分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和調(diào)節(jié)不同再生機(jī)制和免疫反應(yīng)的能力相關(guān)使它們成為非常合適的選擇。

今天，神經(jīng)干細(xì)胞的治療用途不僅包括“恢復(fù)或替代因損傷、疾病或生理更新而丟失的細(xì)胞”的解釋；但也包括引導(dǎo)細(xì)胞分化效應(yīng)和宿主可塑性的刺激及其內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制。這一事實(shí)使得最初將神經(jīng)移植作為一種“僅用植入的健康神經(jīng)元替換死亡神經(jīng)元”的技術(shù)的想法已經(jīng)過時(shí)。

使用動(dòng)物模型進(jìn)行的臨床前研究表明，在膽堿能功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、中風(fēng)、脊髓損傷、腦腫瘤、僅舉幾例。此外，臨床試驗(yàn)表明，接受過這種細(xì)胞替代療法的人的癥狀有所緩解。

然而，仍然有必要解決與使用這種戰(zhàn)略療法相關(guān)的許多具有挑戰(zhàn)性的問題。控制和調(diào)節(jié)分化和細(xì)胞生長(zhǎng)的最佳策略尚未確定，連同促進(jìn)遷移以及改善和實(shí)現(xiàn)宿主內(nèi)有效功能整合的方法。

神經(jīng)干細(xì)胞移植來源

當(dāng)今時(shí)代使用不同來源的神經(jīng)干細(xì)胞，哪個(gè)更好或帶來最大益處仍是一個(gè)爭(zhēng)論不休的問題。

盡管它們?cè)谑褂弥芯哂袧撛趦?yōu)勢(shì)，但許多倫理和實(shí)踐限制伴隨著人類胚胎干細(xì)胞（囊胚和胚胎CNS衍生的）神經(jīng)移植的轉(zhuǎn)化臨床應(yīng)用。一方面，在一些國(guó)家，禁止或限制使用胚胎人體組織，并且有許多道德和宗教原則通常堅(jiān)決反對(duì)使用未出生的人體材料，即使是出于治療目的。

另一方面，胚胎材料使用中涉及的技術(shù)困難（例如捐贈(zèng)材料的生存能力和異質(zhì)性/同質(zhì)性）代表了其廣泛使用的嚴(yán)重問題。雖然解剖胚胎材料和維持細(xì)胞存活的方法存在問題，但其他問題如每次手術(shù)所需的大腦數(shù)量，移植后的免疫排斥和形成畸胎瘤的傾向是需要克服的障礙。從SGZ或SVZ等成人腦壁龕中獲得的干細(xì)胞已被證明具有可塑性但存在可用性有限的限制，因此難以獲得足夠數(shù)量的臨床應(yīng)用。

其他不太符合道德規(guī)范的來源（血液、脂肪、皮膚、骨髓、臍帶等）伴隨著對(duì)神經(jīng)系分化的額外要求，似乎可以通過特定的體外操作/協(xié)議和體內(nèi)神經(jīng)源性線索來實(shí)現(xiàn)。這些成體間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 提供了一個(gè)有前途的令人興奮的解決方案來克服免疫缺陷，因?yàn)樽泽w移植成為可能，它們本身已經(jīng)顯示出有趣的免疫調(diào)節(jié)特性，

Feng等人最近所表明的，神經(jīng)干細(xì)胞可以從成體間充質(zhì)干細(xì)胞中生產(chǎn)。盡管如此，仍需要進(jìn)一步證明其真正的治療潛力和標(biāo)準(zhǔn)化方案。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療疾病的機(jī)制

在許多創(chuàng)傷性和神經(jīng)退行性疾病中使用細(xì)胞替代療法的成功涉及三個(gè)獨(dú)立的機(jī)制，需要更深入地研究和理解。這些是注射細(xì)胞的存活、它們遷移到受傷部位的能力、影響底層微環(huán)境的能力以及它們整合到宿主神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的能力。移植細(xì)胞和宿主細(xì)胞之間的串?dāng)_被認(rèn)為可以介導(dǎo)這些以及這種療法所見的功能效應(yīng)。

眾所周知，不僅一種機(jī)制主要負(fù)責(zé)恢復(fù)；在不同的移植范例、神經(jīng)系統(tǒng)和時(shí)間間隔中可能會(huì)發(fā)生不同程度的重組，這反過來可能會(huì)產(chǎn)生一種影響，如果沒有移植，這種影響可能會(huì)被延遲。一些機(jī)制，例如神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)慢性分泌/釋放到神經(jīng)細(xì)胞中作為對(duì)移植的反應(yīng)，或宿主大腦回路的重建作為自我修復(fù)和相互神經(jīng)再支配的過程可能在移植效應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。范圍從有害到完全重建和神經(jīng)保護(hù)。

此外，在移植后的最初時(shí)刻，遷移或其他參與宿主-移植物通信的機(jī)制可能會(huì)觸發(fā)不可逆過程，從而促進(jìn)宿主大腦的可塑性變化并重新配置其細(xì)胞投射。諸如用于遷移和分化指導(dǎo)和營(yíng)養(yǎng)因子釋放的神經(jīng)膠質(zhì)支架形成等過程在其中至關(guān)重要。

因此，移植到受損大腦中的神經(jīng)干細(xì)胞可能會(huì)促進(jìn)一種或多種這些機(jī)制的激活，并在某個(gè)階段與宿主細(xì)胞相互作用以發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致功能恢復(fù)。

盡管在談到神經(jīng)干細(xì)胞移植作用機(jī)制時(shí)，可以進(jìn)行概念劃分（內(nèi)生與外生），但讀者應(yīng)記住，由于它們以復(fù)雜和互惠的方式相互作用，因此更難進(jìn)行真正的功能分離。表2恢復(fù)了這種概念上的二分法，并且（圖1）示意性地表示了它。

該圖以一般方式說明了神經(jīng)干細(xì)胞移植物的內(nèi)源性和外源性作用機(jī)制。

內(nèi)生機(jī)制：

1. 宿主依賴性因子和線索的釋放，以支持植入干細(xì)胞的增殖和分化。
2. 宿主環(huán)境對(duì)損傷部位的化學(xué)吸引和移植細(xì)胞遷移到目標(biāo)部位以達(dá)到治療目的
3. 局部免疫細(xì)胞釋放的對(duì)NSC行為和存活有影響的因子。
4. 宿主免疫系統(tǒng)對(duì)外源細(xì)胞的免疫感知和移植物排斥樣過程的可能發(fā)展。

外生機(jī)制：

1. 原位分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)譜系，并為宿主預(yù)先存在的回路中的細(xì)胞替換和功能整合提供新生神經(jīng)元。
2. 移植的干細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)源性因子，促進(jìn)細(xì)胞替代的內(nèi)源性機(jī)制（成體神經(jīng)發(fā)生）并保護(hù)瀕危的局部神經(jīng)元群。
3. 干細(xì)胞影響損傷部位的細(xì)胞因子產(chǎn)生模式和炎癥細(xì)胞活化。這里描述了移植細(xì)胞和宿主免疫系統(tǒng)在移植后進(jìn)行的雙邊調(diào)節(jié)。

內(nèi)源性（宿主依賴）	外源性（移植依賴）
宿主環(huán)境中的增殖和促進(jìn)生存的線索	細(xì)胞置換與功能整合
對(duì)損傷部位的化學(xué)吸引	內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生促進(jìn)
宿主免疫系統(tǒng)影響	外源性免疫調(diào)節(jié)
移植排斥過程	神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生和電路重構(gòu)

神經(jīng)干細(xì)胞的內(nèi)源性機(jī)制（依賴宿主）

當(dāng)宿主發(fā)揮植入觸發(fā)的作用時(shí)或宿主環(huán)境本身對(duì)外源性干細(xì)胞功能產(chǎn)生影響。這是至關(guān)重要的，因?yàn)檎缥覀兯粌H基因型控制細(xì)胞功能，外部線索也會(huì)干預(yù)和調(diào)節(jié)細(xì)胞行為的重要方面，因此宿主環(huán)境與細(xì)胞治療具有顯著相關(guān)性。

分化和生存的環(huán)境信號(hào)：今天很明顯，神經(jīng)源性生態(tài)位積極參與干細(xì)胞的維持、激活和分化。⁶⁵周圍的血管、星形膠質(zhì)細(xì)胞、腦脊髓液和生態(tài)位中細(xì)胞分泌的一組復(fù)雜的細(xì)胞外分子是內(nèi)部發(fā)生動(dòng)態(tài)相互作用的完美環(huán)境；在這里，細(xì)胞間的通訊發(fā)生，許多擴(kuò)散的信號(hào)和分子，可溶或嵌入細(xì)胞外基質(zhì)和相關(guān)血管中，在空間和時(shí)間上共同作用以調(diào)節(jié)干細(xì)胞生物學(xué)。這反映在體外培養(yǎng)的干細(xì)胞有反應(yīng)并在很大程度上受宿主神經(jīng)源性微環(huán)境控制的事實(shí)，它們可能表現(xiàn)出與體外培養(yǎng)時(shí)觀察到的不同的多能性，反之亦然。

遷移到受損的地方：利基的一個(gè)重要作用是確保在特定組織條件下（維護(hù)、損傷、疾病）靜止和激活的干細(xì)胞之間的正確平衡，因此在需要時(shí)，干細(xì)胞可以被募集、激活和動(dòng)員到最需要它們的站點(diǎn)。

干細(xì)胞在實(shí)質(zhì)上遠(yuǎn)距離遷移至大腦損傷部位的能力對(duì)于干細(xì)胞治療具有重要價(jià)值并且與損傷部位發(fā)生的神經(jīng)炎癥、反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生和血管生成過程有關(guān)。

免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)：神經(jīng)干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的緊密關(guān)系不再是假設(shè)，越來越多的證據(jù)支持這些細(xì)胞參與的相互調(diào)節(jié)系統(tǒng)。

神經(jīng)干細(xì)胞的外源性機(jī)制（依賴于移植物）

當(dāng)植入的細(xì)胞有其自身的作用時(shí)。這些細(xì)胞介導(dǎo)的作用超越了細(xì)胞周轉(zhuǎn)功能，長(zhǎng)期以來一直作為主要恢復(fù)機(jī)制，現(xiàn)在結(jié)合了神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)可塑性等其他旁觀者機(jī)制。通過它們，NCS 可以防止進(jìn)一步的組織損傷，拯救退化的宿主細(xì)胞并影響血運(yùn)重建和神經(jīng)再生過程。

免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)：如前所述，免疫細(xì)胞和干細(xì)胞進(jìn)行了豐富的交流，并形成了一個(gè)持續(xù)到成年期的緊密網(wǎng)絡(luò)。這種密切關(guān)系介導(dǎo)了NCS的保護(hù)（在某種程度上）和免疫調(diào)節(jié)作用，最終保護(hù)大腦免受炎癥損傷。所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理紊亂都在不同程度上與特定的炎癥過程相關(guān)，因此NSCs通過表達(dá)和分泌影響免疫行為和修復(fù)系統(tǒng)的不同因子，最終將調(diào)節(jié)不同的功能障礙機(jī)制，并可能保證其自身的生存和功能整合進(jìn)入宿主神經(jīng)回路。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活動(dòng)和電路重新布線：干細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和其他發(fā)育階段特征分子的組成能力是眾所周知的。這種營(yíng)養(yǎng)表達(dá)隨分化和環(huán)境條件而變化的事實(shí)使其在體內(nèi)的完整表征非常復(fù)雜。外源性干細(xì)胞修飾損傷介導(dǎo)的營(yíng)養(yǎng)表達(dá)，這也對(duì)潛在的病理過程具有特異性。

在體外，NSCs通過分泌GDNF、神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (NGF)、BDNF和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)并顯示出對(duì)谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性損傷的保護(hù)作用。

促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生：受傷后，可以募集內(nèi)源性干細(xì)胞以補(bǔ)償組織損失，補(bǔ)償組織特異性和年齡依賴性的再生潛力。不幸的是，在大多數(shù)情況下，這個(gè)備份系統(tǒng)不足以完全恢復(fù)功能。持續(xù)的攻擊和進(jìn)行性細(xì)胞丟失可能直接或間接地影響NSC的內(nèi)源性生態(tài)位，并隨之影響整個(gè)恢復(fù)能力。如果生態(tài)位可以影響移植細(xì)胞的行為，則相反的情況也是可能的。使用外源性神經(jīng)干細(xì)胞作為一種療法，具有恢復(fù)和增強(qiáng)這種內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制的細(xì)胞能力。對(duì)阿爾茨海默病 (AD)、脊髓損傷、中風(fēng)和帕金森病動(dòng)物模型的研究在這方面提供了一些證據(jù)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植用于治療哪些腦部疾病？

腦部疾病是指因遺傳、先天性腦發(fā)育不全、腦外傷、腦腫瘤、腦出血、腦梗阻、感染、化學(xué)藥物中毒等引起大腦神經(jīng)組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致患者智力低下、肢體癱瘓甚至大小便失禁等癥狀體征的一大類疾病。

常見的腦部疾病可分為三大類：

①遺傳、先天發(fā)育不良造成的小兒腦癱，智力低下等；

②外傷造成的急性腦損傷后遺癥、腦血管病造成的腦中風(fēng)后遺癥等；

③因中樞神經(jīng)纖維損傷進(jìn)而造成腦神經(jīng)細(xì)胞衰老退化造成的慢性退行性疾病，包括老年癡呆癥、腦萎縮、帕金森病等。

腦部疾病正在越來越嚴(yán)重地威脅著人類健康，據(jù)調(diào)查，腦梗塞、小兒腦癱、癲癇、帕金森病等腦病和神經(jīng)損傷性疾病占人類疾病總數(shù)的30%左右。而且腦梗塞、腦出血等還具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等四高的特征。

目前，對(duì)于腦部疾病的治療多以手術(shù)與藥物治療為主，但此類療法無(wú)法徹底治愈腦部疾病，且留有后遺癥。干細(xì)胞具有多向分化潛能、強(qiáng)大的自我復(fù)制能力、可移植性強(qiáng)等特性，近年來神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦部疾病也成為了醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究的熱點(diǎn)。

近幾年來，神經(jīng)干細(xì)胞移植在治療腦梗塞、腦外傷、帕金森、腦出血、腦萎縮、阿爾茲海默病、運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)元病、腦癱、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、舞動(dòng)病、急性感染性多發(fā)性神經(jīng)根炎、小兒麻痹、面癱、末梢神經(jīng)障礙等多種疾病上都取得了重大進(jìn)展。

結(jié)論

神經(jīng)干細(xì)胞療法對(duì)許多神經(jīng)病理狀況具有巨大潛力。神經(jīng)干細(xì)胞似乎天然地被賦予了適當(dāng)?shù)臋C(jī)制，以響應(yīng)適當(dāng)?shù)拇碳つＪ絹肀磉_(dá)一種沉默的基因組潛能。

人們長(zhǎng)期認(rèn)為的細(xì)胞替代主要機(jī)制正在慢慢遠(yuǎn)離，取而代之的是新的令人興奮的旁分泌機(jī)制，神經(jīng)移植可以通過這種機(jī)制促進(jìn)功能恢復(fù)。為了成功轉(zhuǎn)化為臨床環(huán)境，需要充分了解干細(xì)胞特性及其相互作用的復(fù)雜性，移植后，與它們遇到的病理細(xì)胞和分子微環(huán)境。

神經(jīng)干細(xì)胞的外源性和內(nèi)源性以多種多樣的方式回顧了相互作用。這種宿主-移植物相互調(diào)節(jié)不僅影響植入細(xì)胞的分化、遷移和存活，而且還在很大程度上介導(dǎo)它們現(xiàn)在被認(rèn)為具有的神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)源性和神經(jīng)可塑性培養(yǎng)效應(yīng)。部分沖突關(guān)于環(huán)境-NSCs移植通訊作用的體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)值得對(duì)該主題進(jìn)行進(jìn)一步研究。更重要的是，如果我們相信不同的信號(hào)分子可以根據(jù)它們所處的特定病理微環(huán)境作用于完全相反的末端。

這種見解將使基于神經(jīng)干細(xì)胞的療法在新時(shí)代蓬勃發(fā)展。

參考資料：?Oliveira AAD, Sánchez JPB, Hurtado JDC. Neural stem cell transplantation and mechanisms for functional recovery. J Stem Cell Res Ther. 2016;1(2):59-71. DOI:?10.15406/jsrt.2016.01.00012

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