在許多國(guó)家，腦癱是與終生殘疾相關(guān)的兒童中最常見(jiàn)的疾病。臨床研究表明，僅靠傳統(tǒng)的物理療法和康復(fù)療法并不能治愈腦性癱瘓。干細(xì)胞移植是一種新興療法，由于干細(xì)胞具有再生和無(wú)限增殖能力，已應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)。

在這篇綜述中，我們總結(jié)了這些臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案和結(jié)果。我們的研究結(jié)果揭示了納入人群在人群特征、干細(xì)胞類型和劑量、給藥方法和評(píng)估方法方面的巨大差異臨床試驗(yàn)。此外，我們還評(píng)估了這些臨床試驗(yàn)的安全性和有效性。我們期待我們的發(fā)現(xiàn)將推動(dòng)干細(xì)胞治療腦癱臨床試驗(yàn)的合理發(fā)展，為干細(xì)胞的臨床應(yīng)用做出貢獻(xiàn)。

使用以下標(biāo)準(zhǔn)對(duì) PubMed 和 ClinicalTrials 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了1971年至2020年腦癱研究和臨床試驗(yàn)的電子搜索：（ （“干細(xì)胞” 或（“臍帶血”“腦癱”）。

根據(jù)標(biāo)題、摘要或項(xiàng)目信息進(jìn)一步篩選結(jié)果。截至2020年4月28日，在clinicaltrials.gov上注冊(cè)的CP干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)僅有39項(xiàng)（附表1和2），其中18項(xiàng)已經(jīng)完成。同時(shí)，一些臨床試驗(yàn)未在 clinicaltrials.gov上注冊(cè)的也完成并提供了一些參考結(jié)果。我們?cè)赑ubMed中以“腦癱”、“臍帶血”和“干細(xì)胞”為關(guān)鍵詞進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，文章類型僅限于“臨床試驗(yàn)”。

共檢索到20篇文章（附表3）。檢索到的試驗(yàn)在研究設(shè)計(jì)、納入人群的年齡和類型、干細(xì)胞的亞型和劑量、給藥方法和療程方面存在差異。這些試驗(yàn)的評(píng)估工具也各不相同。這些臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)是樣本量小的單臂研究，由于缺乏平行對(duì)照，難以進(jìn)行比較評(píng)估。需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)獲得更可靠的臨床數(shù)據(jù)。

盡管干細(xì)胞來(lái)源豐富，但這些臨床試驗(yàn)中使用的干細(xì)胞主要來(lái)源于以下五種組織：骨髓、人臍帶血（ hUCB)/臍帶 (UC)，胎兒大腦，脂肪和外周血（圖1）。這些組織產(chǎn)生的干細(xì)胞包括間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、總有核細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞、CD133陽(yáng)性富集骨髓祖細(xì)胞和單核細(xì)胞。

注入人體的各種類型的干細(xì)胞不僅功能不同，而且來(lái)源也非常多樣。其中，外周血、臍帶和脂肪來(lái)源相對(duì)豐富，骨髓和胎腦來(lái)源較少。

在一些臨床試驗(yàn)中，患者并非完全接受干細(xì)胞，而是接受含有干細(xì)胞的臍帶血成分，這些治療也顯示出治療效果。

其中，hUCB/UC是最常見(jiàn)的干細(xì)胞來(lái)源，而骨髓是第二常見(jiàn)的來(lái)源。這兩種來(lái)源都比較豐富，收集方法簡(jiǎn)單，倫理問(wèn)題較少。在一些研究中，來(lái)源是自體來(lái)源，而在其他研究中，它們是同種異體來(lái)源。由于采集組織會(huì)對(duì)兒童造成很大的身心創(chuàng)傷，自體骨髓干細(xì)胞對(duì)于腦癱患兒來(lái)說(shuō)并不是一個(gè)好的選擇。事實(shí)上，同種異體來(lái)源的干細(xì)胞都表現(xiàn)出低免疫原性，可有效避免免疫排斥反應(yīng)。不同來(lái)源的干細(xì)胞具有不同的功效，但即使來(lái)自同一來(lái)源的干細(xì)胞在治療期間的療效也不同。劉等人比較了骨髓單核干細(xì)胞(BMMNCs)和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療小兒CP的療效，發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的效果優(yōu)于BMMNCs。

雖然神經(jīng)干細(xì)胞被認(rèn)為是治療神經(jīng)損傷的理想細(xì)胞，但很少有研究將這些細(xì)胞應(yīng)用于CP治療。胎兒很少有研究將這些細(xì)胞應(yīng)用于CP治療。

胎兒很少有研究將這些細(xì)胞應(yīng)用于CP治療。胎兒大腦被認(rèn)為是神經(jīng)干細(xì)胞的最佳來(lái)源，但由于倫理問(wèn)題，其使用存在爭(zhēng)議，在中國(guó)僅被允許用于部分臨床試驗(yàn)。

外周血和脂肪是這些研究中最不常見(jiàn)的干細(xì)胞來(lái)源，盡管它們已越來(lái)越多地用作其他領(lǐng)域的細(xì)胞來(lái)源。外周血細(xì)胞治療也顯示出有效性，但脂肪來(lái)源的干細(xì)胞是否對(duì)CP患者有效仍有待研究。一起，目前的臨床試驗(yàn)表明，無(wú)論干細(xì)胞的來(lái)源和類型如何，它們都顯示出對(duì)CP的治療效果。然而，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)確定治療CP最有效的干細(xì)胞類型。

患者特征

這些研究中入選患者的年齡范圍很大——最小的只有1個(gè)月大，最大的有32歲。老年患者的比例非常小，99%的病例年齡小于15歲，主要集中在1至10歲之間（附圖1）。

在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在10個(gè)月至10歲的兒童中，年齡較小的患者比年齡較大的兒童表現(xiàn)出更大的改善。需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)闡明這種趨勢(shì)是否適用于所有CP患者。

除了年齡，CP的另一個(gè)重要方面是疾病分類。根據(jù)復(fù)雜病因引起的臨床表現(xiàn)，CP可分為痙攣型、運(yùn)動(dòng)障礙型、共濟(jì)失調(diào)型和混合型。

盡管所有類型的患者都被納入不同的臨床試驗(yàn)，包括四肢癱瘓、雙癱、手足徐動(dòng)癥、偏癱和低張性麻痹，但在眾多類型的腦癱中，研究人員似乎更傾向于研究痙攣性腦癱患者（附加圖2）。

已有研究表明，不同類型腦癱患者在接受干細(xì)胞治療后會(huì)表現(xiàn)出不同的治療效果療法，但這仍需要通過(guò)更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。粗大運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度和患者的性別似乎不是影響研究納入的因素。

給藥途徑

參與干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的腦癱患者可以通過(guò)多種方式接受干細(xì)胞移植（圖2）。

患者接受干細(xì)胞治療通常有四種途徑——鞘內(nèi)注射、靜脈注射、鼻內(nèi)注射和顱內(nèi)注射。鼻內(nèi)注射是無(wú)創(chuàng)的，而鞘內(nèi)和靜脈注射是中度侵入性的，但可能會(huì)引起一些不良事件。顱內(nèi)是最具侵入性的，并且具有最多的副作用。

腰穿和靜脈注射是最常見(jiàn)的給藥途徑，腦立體定向手術(shù)相對(duì)較少使用，而鼻腔給藥從未見(jiàn)報(bào)道。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以評(píng)估各種給藥途徑的比較有效性 (NCT03414697)。

腰穿給藥可以讓藥物通過(guò)腦脊液循環(huán)到達(dá)大腦，同樣，研究人員發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞也可以到達(dá)大腦直接通過(guò)這條路線。雖然鞘內(nèi)給藥會(huì)伴隨一些副作用，但可以通過(guò)藥物治療改善或自行緩解。

立體定向腦外科手術(shù)也允許干細(xì)胞直接進(jìn)入大腦，比腰椎穿刺更具侵入性。立體定向手術(shù)的副作用比較嚴(yán)重，如側(cè)腦室血管損傷，可能造成腦損傷，從而抵消干細(xì)胞的治療效果。靜脈注射也是干細(xì)胞的常見(jiàn)途徑給藥，但由于血腦屏障，只有一小部分干細(xì)胞可以進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。

因此，大腦中外源性干細(xì)胞的再生和分化效率較低。盡管如此，這種給藥方法已被證明具有一定的治療效果，這可能是由以下因素介導(dǎo)的干細(xì)胞分泌的營(yíng)養(yǎng)因子。

鼻腔給藥已在臨床實(shí)踐中使用多年，但對(duì)于干細(xì)胞來(lái)說(shuō)是一種相對(duì)較新的方法治療。一些研究人員在動(dòng)物模型中采用了這種給藥途徑。臨床前研究表明，干細(xì)胞通過(guò)篩板和嗅覺(jué)神經(jīng)之間的神經(jīng)周間隙進(jìn)入大腦，從而繞過(guò)血腦屏障。鼻腔給藥可以說(shuō)是這些給藥方式中侵入性最小的，如果也表現(xiàn)出更好的療效，未來(lái)可以得到廣泛應(yīng)用。

劑量和療程

目前，干細(xì)胞的劑量和移植尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在六項(xiàng)試驗(yàn)中，干細(xì)胞是根據(jù)千克體重注射的，而在其余研究中，患者被給予固定劑量的干細(xì)胞（附表3）。這些試驗(yàn)在劑量上有所不同，此外，來(lái)自同一來(lái)源的細(xì)胞并未以相同的劑量給藥。在CP患兒中，干細(xì)胞的最大劑量為5.7±1.52×10⁸?/kg外周血單個(gè)核細(xì)胞，而最小劑量為2×10⁶嗅鞘細(xì)胞。

研究表明，干細(xì)胞的劑量會(huì)影響治療效果，劑量越高治療效果越好。然而，過(guò)多的干細(xì)胞可能會(huì)對(duì)患者造成副作用。研究人員還希望通過(guò)優(yōu)化給藥時(shí)間來(lái)獲得更好的治療效果。干細(xì)胞移植的時(shí)間進(jìn)程在研究中有所不同，干細(xì)胞輸注的次數(shù)可能與給藥途徑有關(guān)。研究人員在使用立體定向腦時(shí)通常只進(jìn)行一次給藥外科手術(shù)。相比之下，當(dāng)通過(guò)腰椎穿刺或靜脈注射進(jìn)行移植時(shí)，研究人員更有可能將干細(xì)胞給藥2到4次，間隔從3-4天到6個(gè)月不等。

值得注意的是，在5年的隨訪期內(nèi)，接受最多干細(xì)胞注射的6歲中國(guó)女孩在16次靜脈輸注hUCB-MSCs后幾乎完全康復(fù)。一項(xiàng)研究表明，通過(guò)比較移植時(shí)間不同的兩組，干細(xì)胞療法的療效會(huì)隨著時(shí)間的推移而降低。也許多次注射的策略可以讓患者接受更多的干細(xì)胞，是最終治愈CP患者的有效解決方案。

康復(fù)計(jì)劃

大多數(shù)患者在干細(xì)胞治療前接受了至少3個(gè)月的康復(fù)治療，但沒(méi)有明顯改善。CP 的康復(fù)被認(rèn)為是無(wú)效的，并且進(jìn)展緩慢且曠日持久。盡管許多患者似乎在康復(fù)后經(jīng)歷了一些改善，例如肌肉張力和運(yùn)動(dòng)范圍，但這些變化在康復(fù)停止后可能難以維持。

盡管如此，一半的臨床試驗(yàn)使用了干細(xì)胞的組合治療和康復(fù)。大多數(shù)患者接受了6個(gè)月的康復(fù)治療，一小部分患者接受了1年或2年計(jì)劃，而最短的康復(fù)計(jì)劃為10周。一些臨床研究采用康復(fù)控制組來(lái)比較單純康復(fù)與康復(fù)聯(lián)合干細(xì)胞治療的療效。結(jié)果表明，接受干細(xì)胞治療的患者與僅接受康復(fù)治療的患者相比，治療表現(xiàn)出顯著改善。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)明確干細(xì)胞和康復(fù)的結(jié)合是否比單獨(dú)的干細(xì)胞療法具有更好的治療效果。

典型藥物

用于CP的典型藥物治療效果有限，通常需要重復(fù)給藥才能維持療效。干細(xì)胞療法的好處可能是持久的。由于干細(xì)胞療法對(duì)于腦癱患兒尚處于臨床試驗(yàn)階段，為探索干細(xì)胞療法的安全性和有效性，除非非常必要，否則患者在參與臨床試驗(yàn)時(shí)會(huì)避免使用其他藥物，以免影響評(píng)價(jià)。結(jié)果。此外，手術(shù)中使用的一些鎮(zhèn)靜劑本身具有肌肉松弛和鎮(zhèn)痛作用，我們確實(shí)觀察到術(shù)后第二天仍有持續(xù)性肌張力減退和肌力下降的患者臨床試驗(yàn)，在此期間我們將避免客觀評(píng)估，以免結(jié)果產(chǎn)生偏差。

評(píng)估工具

臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)包括安全性和有效性評(píng)價(jià)。安全性評(píng)價(jià)一般包括實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床癥狀觀察和不良事件監(jiān)測(cè)。療效評(píng)價(jià)主要分為量表評(píng)價(jià)和客觀評(píng)價(jià)。

臨床醫(yī)生通常還會(huì)根據(jù)國(guó)家具體情況實(shí)施其他量表，例如語(yǔ)言能力和溝通能力，由于文化和語(yǔ)言的差異，很難用統(tǒng)一的量表進(jìn)行評(píng)估。此外，一些改進(jìn)，由于缺乏評(píng)估量表，難以評(píng)估口腔運(yùn)動(dòng)技能、流涎和心理運(yùn)動(dòng)功能等方面的能力。因此，研究人員嘗試以其他方式評(píng)估改進(jìn)，包括腦MRI和正電子發(fā)射斷層掃描-CT。

不良事件

在臨床試驗(yàn)中，不良事件備受關(guān)注，并已記錄在所有研究中（附表3）。雖然確實(shí)發(fā)生了一些嚴(yán)重的不良事件，但大多數(shù)是輕微的，可以通過(guò)藥物治療或自行解決。一些不良事件似乎與給藥方法有關(guān)。總的來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞療法相對(duì)安全，鼻腔給藥可能是限制給藥途徑相關(guān)不良事件的良好選擇。

干細(xì)胞移植治療腦癱的功效

粗大運(yùn)動(dòng)功能

所有干細(xì)胞療法都改善了粗大運(yùn)動(dòng)功能，但改善程度各不相同。粗大運(yùn)動(dòng)功能改善的評(píng)估主要包括臥翻、坐立、爬行、跪立、行走、跑跳等。所有來(lái)源的干細(xì)胞都可以治療CP患者。

Nguyen等人的研究顯示，自體BMMNCs移植后6個(gè)月，患者臥、滾、坐明顯改善，比例為100%，行走、跑、跳明顯改善，比例為38%。

在其他臨床試驗(yàn)中觀察到類似的結(jié)果使用源自骨髓的干細(xì)胞。hUCB/UC是干細(xì)胞的常見(jiàn)來(lái)源，對(duì)CP患者的粗大運(yùn)動(dòng)功能也有改善作用。在同種異體hUCB-MSC管理的研究中，CP兒童在2年的隨訪中表現(xiàn)出粗大運(yùn)動(dòng)能力的巨大變化。胎兒腦源性干細(xì)胞，包括神經(jīng)祖細(xì)胞和嗅鞘細(xì)胞，也被證明可以改善粗大運(yùn)動(dòng)功能。

外周血是干細(xì)胞的豐富來(lái)源，近年來(lái)越來(lái)越多地被使用，但很少用于CP患者。

Rah等人的一項(xiàng)研究表明，在外周血單核細(xì)胞移植后，57名CP患者中有42.6%的粗大運(yùn)動(dòng)功能總體改善，盡管粗大運(yùn)動(dòng)功能分期沒(méi)有觀察到變化。盡管一項(xiàng)薈萃分析表明MSC可能是改善粗大運(yùn)動(dòng)功能的最佳干細(xì)胞，但仍需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能

與顯著的粗大運(yùn)動(dòng)功能改善相比，精細(xì)運(yùn)動(dòng)的變化并不普遍。盡管來(lái)自所有來(lái)源的干細(xì)胞都改善了精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能，但并非在所有臨床試驗(yàn)中都觀察到這種效果。只有少數(shù)臨床試驗(yàn)報(bào)告了精細(xì)運(yùn)動(dòng)的改善。

例如，來(lái)自胎兒大腦的神經(jīng)祖細(xì)胞可以改善手部運(yùn)動(dòng)、捏住微小物體和手眼協(xié)調(diào)能力，約10名雙癱CP患者在自體 BMMNC 移植后表現(xiàn)出更好的遠(yuǎn)端手部運(yùn)動(dòng)，還有一名男孩的手在接受人類UC-MSC移植后，功能評(píng)級(jí)在手動(dòng)能力分類量表中從3級(jí)提高到2級(jí)。

肌張力

肌肉緊張是許多CP患者的常見(jiàn)問(wèn)題。肌張力障礙導(dǎo)致患者無(wú)法完成許多動(dòng)作。在一些臨床試驗(yàn)中已報(bào)告肌肉張力下降。阮等觀察到改良Ashworth評(píng)分從3.4下降到2.0，另一項(xiàng)研究報(bào)告移植后肌肉痙攣從3.8下降到 2.1。幾乎所有CP患者在干細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)中都表現(xiàn)出肌張力變化。然而，在來(lái)自hUCB/UC或外周血的干細(xì)胞治療中尚未見(jiàn)肌張力變化的報(bào)道；然而，只有一份關(guān)于后者的報(bào)告。盡管如此，骨髓和胎兒大腦-衍生的干細(xì)胞在改善肌肉張力方面可能比hUCB/UC衍生的干細(xì)胞具有一些優(yōu)勢(shì)。

認(rèn)知力

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均報(bào)告了干細(xì)胞療法可改善認(rèn)知能力。一些研究報(bào)告稱，骨髓干細(xì)胞移植可改善認(rèn)知能力，而其他人則沒(méi)有。hUCB/UC衍生的干細(xì)胞療法也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。雖然目前對(duì)胎兒大腦干細(xì)胞的研究很少, 據(jù)報(bào)道認(rèn)知能力顯著提高。可能是因?yàn)橥庵苎杉?xì)胞的使用頻率較低，目前還沒(méi)有認(rèn)知功能改善的報(bào)道。

其他的

除了上述癥狀外，臨床試驗(yàn)中還報(bào)告了許多其他改善。語(yǔ)言能力增強(qiáng)是干細(xì)胞移植后的常見(jiàn)發(fā)現(xiàn)。其他改進(jìn)，例如自立和社會(huì)適應(yīng)能力 、視力、流涎以及情緒和身體健康在一些臨床試驗(yàn)中也觀察到。其中一些變化是用量表評(píng)估的，而另一些則不能。這使得無(wú)法對(duì)這些變化進(jìn)行顯著性分析。干細(xì)胞帶來(lái)的改善是多方面的，評(píng)估方面仍然存在挑戰(zhàn)。

眾所周知，干細(xì)胞具有分化的能力，在適當(dāng)?shù)臈l件下，可以成為人體內(nèi)任何類型的細(xì)胞。干細(xì)胞還具有無(wú)限增殖的能力。干細(xì)胞已應(yīng)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究，對(duì)許多藥物無(wú)法解決的疾病顯示出良好的治療效果和安全性。臨床前研究表明，干細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)作用，并且可以分泌細(xì)胞因子。

因此，干細(xì)胞治療效果的機(jī)制CP的治療可能涉及以下內(nèi)容：干細(xì)胞進(jìn)入后可以分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，例如星形膠質(zhì)細(xì)胞，并替換受損細(xì)胞，然后與其他神經(jīng)細(xì)胞重新建立聯(lián)系。干細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，保證神經(jīng)元的存活并促進(jìn)血管生成。此外，外源性干細(xì)胞也可以誘導(dǎo)和加速內(nèi)源性修復(fù)。

隨著臨床研究數(shù)量的增加，干細(xì)胞有望在不久的將來(lái)陸續(xù)上市，為CP的治療帶來(lái)新的選擇。然而，仍有許多問(wèn)題需要解決。目前臨床試驗(yàn)的隨訪觀察期普遍較短，干細(xì)胞治療的長(zhǎng)期安全性和有效性仍有待充分評(píng)估。很明顯，所有類型的干細(xì)胞都對(duì)CP具有治療作用。

然而，由于臨床試驗(yàn)的劑量、來(lái)源和給藥途徑不同，目前很難確定CP患者的最佳候選藥物。臨床試驗(yàn)CP的治療目前主要在低齡兒童身上進(jìn)行，但隨著醫(yī)療水平的提高，許多CP患兒得以存活，而干細(xì)胞是否能治愈仍是一個(gè)未知數(shù)。治療還可以改善老年患者的癥狀。

參考資料：

呂中岳1,2,# ;李穎1,2,# ;劉晶博士1,2,* .腦癱干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)進(jìn)展。神經(jīng)再生研究16(7):p 1377-1382，2021年7月。DOI： 10.4103/1673-5374.300979

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