宮腔粘連 (IUA)，也稱為Asherman綜合征，是一種由子宮基底層受損引起的子宮內膜纖維化的病癥，導致子宮腔部分或全部粘連。IUA通常伴有月經量減少，嚴重時會出現繼發性閉經。此外，IUA會影響胚胎著床和發育，導致宮腔容積減少甚至完全消失，導致女性不孕和反復流產。

然而，正常的子宮內膜在修復過程中不會留下疤痕。在子宮操作和炎性細胞因子的影響下，子宮內膜參與缺氧，減少新生血管，并控制粘附相關細胞因子的表達。

宮腔粘連的發病機制

IUA經常因宮腔手術而進展。院長等人對1856例宮腔粘連患者進行了回顧性分析，發現67%的刮宮是誘導或自發的，而22%是由于產后出血。克里斯蒂娜等人認為產后催乳素水平升高和雌激素水平降低會產生拮抗作用；因此，子宮內膜更容易萎縮。此外，IUA與炎性細胞因子有關。

Mo等人的實驗結果表明IUA患者的術前炎癥明顯高于非IUA患者。目前，唯一確認的引起IUA的感染因素是生殖器結核。研究表明結核分枝桿菌感染宮腔可導致子宮內膜組織局灶性潰瘍、壞死或出血，而子宮內膜破壞可導致部分或完全IUA。

另一個重要原因是子宮內膜血液灌注不足。例如，子宮動脈栓塞、B-Lynch縫合、宮腔鏡子宮肌瘤切除術等。由于子宮內膜長期供血不足，難以再生，增加了IUA的可能性。圖1）。

目前，宮腔粘連的免疫機制尚不清楚，趙等認為與陰道菌群和微生態失衡有關。微生態失衡的原因可能與長期使用抗生素、頻繁性交、陰道潮紅、雌激素減少有關。這些因素大大增加了子宮炎癥的發生率。

微環境中的破環使細菌更容易侵入，受損的子宮內膜產生炎癥反應。一方面可釋放炎性細胞因子IL-25、IL-33、TSLP，激活輔助Th2細胞，促進子宮內膜纖維化。另一方面，還可釋放炎性細胞因子TGF-β、IFN-γ、IL-6、TNF-α等。其中，TGF-β可通過TGF-β-Smad5途徑，而TNF-α和NF-κB共同促進子宮內膜纖維化，從而形成宮腔粘連。

目前修復宮腔粘連的方式有哪些

目前，臨床常用的治療方法是經宮頸粘連切除術（TCRA）。為了提高IUA的療效，可以先插入宮內節育器和宮內球囊。宮內節育器和球囊可以擴張狹窄的宮腔，改善患者的遠期預后。此外，我們還可以增加生物屏障，例如新型交聯透明質酸凝膠、自交聯透明質酸凝膠和雌激素凝膠。然而，IUA的預后仍不理想。一些研究人員假設IUA的復發程度與粘連程度有關。

此外，粘連的釋放還需要促進子宮內膜纖維化的再生和修復。由于干細胞的再生能力，研究人員正在考慮使用干細胞進行治療。研究表明載有人臍帶間充質干細胞的膠原蛋白支架可促進子宮內膜結構重建和功能恢復（表格1）。

近年來，間充質干細胞 (MSCs) 因其在免疫調節方面的巨大潛力和在組織再生上發揮的治療功能而受到了全世界的關注。間充質干細胞可以遷移到組織損傷的區域以促進免疫調節、分泌抗炎細胞因子，重建或促進傷口的愈合。

干細胞治療宮腔粘連的原理及臨床研究進展

間充質干細胞免疫：目前的研究表明，骨髓間充質干細胞的應用可以通過抑制先天性和適應性免疫系統來促進子宮內膜再生。

間充質干細胞的分化治療：間充質干細胞具有分化能力 間充質干細胞到達組織后，分泌SCF、M-CSF等干細胞細胞因子，重新激活受損組織內源性干細胞的分化潛能，從而促進新組織細胞的產生替換受損細胞，導致組織恢復；這被稱為干細胞分化療法。

目前，MSC分化已應用于各個領域。Ashman綜合征的一組臨床治療資料顯示接受自體CD9+ , CD44+ , CD90+的患者骨髓間充質干細胞移植經歷了子宮內膜血管化的改善和子宮內膜厚度的增加。一名這樣的患者隨后接受了體外受精和胚胎移植，并成功地將胎兒帶到了足月。

干細胞旁分泌療法：間充質干細胞通過釋放可溶性旁分泌細胞因子來協調組織恢復。通過旁分泌途徑治療IUA是目前最流行的研究方法，因為IUA部分受炎性細胞因子的影響。炎性細胞因子的一個亞組是MSCs的急性炎性旁分泌作用中的IL-1ra。IL-1ra抑制輔助T 淋巴細胞系統的細胞因子刺激，以及以IL-1ra依賴性方式在巨噬細胞中產生炎性細胞因子TNF-α。

干細胞的歸巢特性：干細胞的歸巢功能通過破壞組織分泌的趨化因子系統來招募干細胞。眾所周知，趨化因子SDF1及其特殊受體CXCR4在BMSCs的歸巢中起關鍵作用。此外，研究表明，ERα通過SDF1/CXCR4促進BMSCs的增殖和遷移。此外，CXCL12/CXCR4蛋白配體是一種趨化因子受體復合物，可以將干細胞傳遞到子宮，從而促進子宮內膜修復。

干細胞移植治療宮腔粘連臨床研究進展

臨床試驗一：2011年，一項案例研究報道了在妊娠8周時將自體骨髓間充質干細胞植入子宮腔的嚴重IUA患者。

2014年的一項研究發現，嚴重AS患者注射CD34+或培養的自體骨髓基質細胞后，子宮內膜厚度略有增加。

臨床試驗二：2016年的案例研究報道了子宮螺旋動脈注射自體外周血CD133+細胞對16例難治性不孕癥患者子宮內膜重建的影響。同年，7例重度IUA患者接受了自體經血基質細胞移植，其中2例成功受孕。

在以前的研究中，將骨髓/膠原復合物移植到重度IUA患者體內有助于治療后實現妊娠和活產。我們最近證明，自體脂肪間充質干細胞（ADSCs）和凝膠結合可以通過BMP7-Smad5通路增加子宮內膜厚度，減少纖維化面積，從而成功受孕。

臨床試驗三：2022年，中南大學湘雅醫院在一項研究中，共招募了10名患者：6名患有宮腔粘連，4名患有剖宮產瘢痕憩室。所有患者均在子宮內兩次注射人臍帶間充質干細胞。除了胸片、心電圖和腹部超聲外，還通過血常規、肝腎功能、卵巢功能、腫瘤生物標志物和免疫功能等多項實驗室檢查來評估干細胞移植后的安全性。此外，基于3D超聲成像的子宮內膜厚度、子宮體積和剖宮產瘢痕憩室顯示了干細胞移植的療效。

結果：我們發現這些入組患者在細胞注射前后所有這些實驗室測試的結果都是正常的。同時，治療過程中胸片、心電圖結果也正常。腹部超聲顯示，一名患者在細胞治療后左右腎臟大小不一致，而其他患者則正常。此外，子宮內膜厚度、子宮體積、剖宮產瘢痕憩室均有改善趨勢，但無明顯差異。

結論：總之，子宮內注射臨床分級的人臍帶間充質干細胞對于子宮損傷后愈合不良是安全的。

截止2022年11月5日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療宮腔粘連的臨床研究項目有6項。

其中五項是來自中國，干細胞臨床研究備案機構（醫院）分別為：

• 浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江
• 南京鼓樓醫院
• 上海同濟醫院
• 邵逸夫爵士醫院，浙江大學醫學院，
• 南京鼓樓醫院
• 白俄羅斯國家科學院生物物理與細胞工程研究所

未來展望

宮腔粘連（IUA）是影響女性不育的重要因素。間充質干細胞的再生能力可用于修復和恢復纖維化子宮內膜的功能。

近年來，干細胞移植技術臨床發展給宮腔粘連的治療帶來了突破，已經成功幫助一些不孕患者實現了生育的愿望。目前，國內干細胞技術在治療宮腔粘連領域處于領先地位。相信未來，干細胞治療宮腔黏連會取得更大的進展。

參考資料：

Chen JM, Huang QY, Zhao YX, Chen WH, Lin S, Shi QY. The Latest Developments in Immunomodulation of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Intrauterine Adhesions, Both Allogeneic and Autologous. Front Immunol. 2021 Nov 15;12:785717. doi: 10.3389/fimmu.2021.785717. PMID: 34868069; PMCID: PMC8634714.

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