干細胞已經成為當今生物醫學最熱門的研究領域之一，并在越來越多的疾病領域發揮重要作用，未來發展潛力巨大。據Precedence Research數據，2021年全球干細胞治療市場規模為98.7億美元，預計到2030年將達到314.1億美元左右，并有望在2022年至2030年的預測期內以13.73%的復合年增長率(CAGR)增長。

干細胞巨大的潛力和良好的市場前景，使得全球干細胞研究如雨后春筍一般蓬勃發展，根據ClinicalTrials.gov數據，目前全球登記的干細胞臨床研究項目已經超過6000項，主要集中在心血管系統疾病、糖尿病、退行性疾病、自身免疫性疾病等領域。

大量的資金涌入推動著干細胞行業迅速發展，但由于缺乏統一標準，且干細胞作為一種新興治療技術，需要更多的臨床數據來驗證其臨床療效。在這一背景下，許多國家高度重視干細胞行業的發展并出臺了一系列的法規，進而規范和促進干細胞行業的發展。

干細胞行業的法規

國內法規

隨著全球干細胞行業的飛速發展，“細胞治療及臨床轉化”成為我國“十四五”健康保障發展的重大課題。國家多個相關部委及地方政府陸續頒布一系列利好政策，從臨床研究到產業發展，為行業發展新格局營造了良好的環境，也為干細胞創新技術和產品的轉化落地帶來新的機遇。

通過梳理我國干細胞治療相關的政策和法規，可以看到，藥監部門、衛健部門等在近幾年出臺了多項與干細胞治療相關的指導文件，其中最具代表性的文件包括2016年11月出臺的《“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃》，2017年出臺的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》以及2020年出臺的《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》等。

總的來看，我國明確干細胞按藥品、技術管理的“雙軌制”監管，企業主導研制細胞制劑鼓勵按藥品申報，由國家藥品監督管理局(NMPA)按照藥品進行監管，企業開展臨床試驗需要按照藥物臨床試驗相關要求提交申請。

國內干細胞監管法規嚴格強調干細胞臨床前研究和干細胞的安全性，2015年發布的《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》認為，細胞療法制備過程中良好的制造規范（GMP）以及嚴格的審查流程，反對為了搶占干細胞治療領域的研發優勢而放松對干細胞臨床試驗的審查力度。

此外，2017年發布的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》認為干細胞藥品應遵循良好的生產制造規范，只有充分證明了安全性和有效性后，才能進行人體研究且相關研究需在嚴格的監管下進行，這與國際干細胞研究學會2016年頒布的《干細胞研究與臨床轉化指南》思想一致。

國外法規

事實上，國內干細胞法規的制定充分借鑒了干細胞技術相對先進國家的法規和政策，包括日本、歐美等，下面便對日本和美國干細胞行業法規做一個簡介。

?日本干細胞法規

日本自1981年開始積極探索干細胞行業，至2014年年底，日本開始實施《再生醫學安全法》和《藥品和醫療器械法》，逐步完善了干細胞雙軌制監管體系。

通過分析日本監管法規可以發現，日本干細胞采取醫療技術和新藥雙軌制監管，通過設立職責明確的監管機構、制定分類別的法律法規、打通全流程的監管審批步驟，構建了兩條完整的監管軌道。

在醫療機構執行的臨床研究和應用，被認定為醫療技術的干細胞療法，由日本厚生勞動省按照《再生醫學安全法》進行監管。由企業開發且以取得上市銷售許可為目的的干細胞新藥，須經日本PMDA審查，按照《藥品和醫療器械法》進行注冊試驗和上市審批。這些法規徹底打通了干細胞技術和藥品的兩條路徑，干細胞產品研發和上市的路徑更加通暢。

?美國干細胞法規

FDA對于干細胞行業采用經典的“法規-監管-指導原則”三級監管體系，并將干細胞產品歸屬于人體細胞、組織及基于細胞、組織的產品（HCT/Ps）。作為干細胞臨床試驗數量最多，上市產品最多的國家，美國制定了規范具體的干細胞研究監管依據，覆蓋干細胞產品研發到上市的整個周期。

按照風險等級，干細胞產品被分為需要和不需要上市審批兩種類型：僅受《公共衛生服務法案》（PHS）第361條規定的干細胞產品不需要上市前審批，但需上市前在FDA注冊。符合《公共衛生服務法案》（PHS）第351條規定范圍的產品必須按照研究型新藥申報臨床試驗(IND)，并需上市前審批(BLA)。綜合來看，FDA對于干細胞產品的監管著重于干細胞產品的供體來源、原材料質量、生產工藝過程控制和產品的深度質量分析。

隨著干細胞行業的蓬勃發展，各國干細胞法規的建設已經相對完善，國內干細胞法規已經進入到全面規范階段，這也對企業的干細胞產品提出了更高的質量要求，而GMP生產則是滿足企業干細胞產品質量需求的重要一環。

干細胞的GMP生產

干細胞的GMP是一種涵蓋干細胞產品整個生命周期的體系，包括從生產到應用的所有環節，其重要內容包括獲取干細胞、干細胞產品的制造，干細胞質量控制。該體系可確保生產商一致地生產醫藥產品，并根據產品規范的要求，按照適合其預期用途的質量標準進行控制。

獲取干細胞

獲取干細胞是干細胞產品生產的起點和重要步驟，其目的是為了獲得單一類型干細胞。在干細胞產品制備過程中，由于原代分離的細胞往往是多重類型細胞的混雜，干細胞有時也不是一個均一的群體，研究人員往往通過分離純化來獲得高純度、一致性的干細胞。而隨著干細胞技術的不斷發展，干細胞的創新方向也出現了一些更新迭代，目前諸多企業會通過細胞工程技術對原始干細胞進行改造，從而擴寬治療用途，其中CRISPR介導的基因編輯技術便是改造干細胞的重要工具。

目前CRISPR介導的基因編輯技術已經在干細胞領域展現出了重要作用，但基因組編輯過程通常會損害細胞活力，且細胞篩選和驗證過程仍是當今克隆工作流程中不可或缺的一部分，但其缺乏有效分離和表征工程改造細胞的工具被認為是這些應用中的一個重要瓶頸。在通過CRISPR進行細胞改造時，細胞通過非同源末端連接進行修復，這個容易出錯的過程，通常會導致脫靶、單等位基因修飾和未編輯等非同質細胞產生。因此，在使用前，必須對細胞進行分離并克隆鑒定，確保其克隆性和譜系可追溯性，這不僅對制藥、細胞治療等非常重要，也是EMA和FDA監管要求所強制執行的。

但目前常用的許多方法都難以滿足藥企的個性化需求，通過有限稀釋和流式分選等方法細胞存活率低、缺少克隆性的依據，不能有效處理小批量樣本，且具有較高的交叉污染風險。而Cytena的UP.SIGHT克隆篩選單細胞打印系統分選溫和且速度快，該產品能通過在細胞輕輕的沉積在孔板之前篩選出單個細胞和細胞形態，確保細胞的活力，其一次性的、無菌的打印墨盒避免了交叉污染，此外，該產品能在細胞沉積的過程中提供單細胞的圖像，提供細胞系是來自于單克隆的證據，大大簡化進而提升干細胞產品的開發進程。

干細胞產品制造

為滿足干細胞的GMP生產要求，干細胞產品的制造應建立全過程或全生命周期質量保證和控制體系，生產過程應進行嚴格的工藝驗證，并建立明確的關鍵控制點，此外，在生產過程中應特別注意人員、環境、設備等的要求。

為獲得一致性和高質量的干細胞產品，制造商須進行工藝開發和驗證，以證明制造工藝的可行性和穩健性，控制的每個工藝生產步驟以確保成品符合所有質量屬性。工藝過程設計應該避免細胞發生非預期或不正常的變化，并滿足消除相關雜質的要求。一次性大規模制備干細胞產品是干細胞技術發展的趨勢所在，為了能夠按照GMP標準進行大規模生產，需要一個完全封閉、可控制和可擴展的培養系統，此時可以采用大規模培養的生物反應器。不同生物反應器都有其特定的特點，根據產品特點和成藥需求選擇最佳的生物反應器對于大規模生產高質量干細胞產品非常重要。

質量控制

基于干細胞的療法被認為是先進的治療藥物產品，其GMP質量控制貫穿整個開發和規模化生產過程。干細胞質量控制涵蓋了細胞功能、純度和安全性等多方面，各國在質量控制標準方面略有差異。國內對于干細胞產品的質量控制包括四個大的方面，分別為安全性（Safety），純度（Purity），潛能性（Potency）以及均一性（Identity）。

而美國FDA對于干細胞的質量控制內容則相對更為全面，其干細胞質控覆蓋了干細胞產品從研發到上市整個周期。FDA僅接受采用單克隆細胞生產生物藥，其政策和法規都強制要求生物制藥企業提供證據以證明細胞的單克隆源性。針對此，UP.SIGHT將具有高效、快速和溫和的單細胞分選技術與超快速、高質量的成像系統相結合，可實現噴嘴成像和3D全孔成像，在分離細胞的前后過程會連續拍取多張細胞圖片并儲存在磁盤中以便追蹤，為單細胞克隆性提供直接的證據。

總的來看，干細胞質控重點在于安全性、有效性，有必要為干細胞產品建立一套質量標準和質量控制程序，進而保證干細胞產品符合國家藥監局批準的藥品質量標準。而UP.SIGHT通過自動化方式替代勞動密集和耗時的步驟來簡化干細胞開發的工作流程，在保障干細胞產品質量的同時簡化流程，提升工作效率。

結語

干細胞治療已經成為當下最為熱門的賽道之一，武田、拜耳等跨國巨頭紛紛在這一賽道下重注。目前干細胞最令人關注的應用前景是用于重大慢性疾病、疑難雜癥、和抗衰老以及組織修復。在政策加持和大量臨床需求推動下，干細胞行業或將迎來較好發展機遇，截止目前，我國共有超過30多款MSC新藥臨床試驗申請獲得受理，超過25個項目已經獲批臨床默示許可，隨著政策不斷放開，技術不斷成熟，我國干細胞行業有望加速發展。

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參考資料：

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