診斷自閉癥的行為評分

如果你用谷歌搜索“如何診斷自閉癥？”這個問題，有關該主題的熱門網頁都說沒有任何醫學測試（例如血液測試或圖像測試）可以診斷自閉癥譜系障礙（ASD）。 “醫生通過觀察孩子的發育史和行為來做出診斷” ¹。

通常有助于診斷自閉癥的三重行為是：社交互動缺陷、溝通缺陷以及僵化或重復的活動或興趣^2,3。

利用生物標志物診斷自閉癥的探索

當一個小孩患有非語言自閉癥時，它通常是顯而易見的，但對于一個處于高功能自閉癥譜系的人來說，很容易很多年都沒有得到診斷，除非受過訓練的人觀察他們行為的整體模式。人們常說自閉癥譜系障礙是最具異質性的神經發育障礙之一。

對于這一診斷有一句名言：“如果你遇到了一個患有自閉癥的人，那么你就遇到了一個患有自閉癥的人”，因為自閉癥譜系中的每個人都有不同的表現⁴。

鑒于自閉癥的復雜性，負責測試兒童是否患有這種疾病的專業人員已經開發了相當多的行為評分系統，以確定兒童是否滿足當前自閉癥的診斷標準。各種評分系統都有相對的優點和缺點，具體取決于檢查表是由心理學家、老師還是家長填寫。

下面的列表按字母順序列出了一些最著名的自閉癥行為評分系統（此列表并不全面）：

• 自閉癥行為檢查表 (ABC)
• 自閉癥診斷訪談審查 (ADI-R)
• 自閉癥診斷觀察表（ADOS）
• 自閉癥癥狀維度問卷 (ASDQ)
• 自閉癥治療評估清單（ATEC）
• 兒童自閉癥評定量表（CARS）
• 康納斯綜合行為評定量表（CBRS）
• 社交溝通障礙診斷訪談（DISCO）
• 瓦恩蘭適應行為量表 (VABS)

最常被稱為診斷自閉癥“金標準”的行為測試是ADOS。然而，ADOS并不是非常準確。一項薈萃分析比較了涵蓋4000多名兒童的七項研究，發現總體ADOS的診斷準確性為52%，特異性為73%⁵。診斷準確性是指測試正確確定是否存在診斷的能力，而診斷特異性是指自信地排除沒有診斷的人的能力。換句話說，具有高特異性得分的測試可以避免給患者提供假陽性的診斷。好消息是ADOS具有出色的“可靠性”，這意味著對同一個孩子進行重復測試會得出相同的分數⁶。

在美國，尋求準確的自閉癥測試的父母可能會安排他們的孩子接受由訓練有素的心理學家進行的神經心理學評估⁷。該評估需要數小時的測試，可能會持續數天，如果保險或孩子的學校不承保，則需要花費數千美元。進行這些測試的心理學家可能會結合不同的評分系統，包括上面提到的系統以及其他系統。通過神經心理測試診斷出自閉癥將為美國家庭打開許多大門。

最重要的是，根據聯邦法律《殘疾人教育法》(IDEA)，公立學校必須以個性化教育計劃 (IEP) 8的形式為診斷為自閉癥的兒童提供個性化幫助。這些計劃在高中結束時到期，但擁有神經心理學報告也使患有自閉癥的年輕人能夠繼續在大多數美國大學獲得住宿。

在為孩子的自閉癥尋求干預措施的父母需要意識到，每項干預研究總是根據行為分數來衡量結果，但不同的研究正在根據不同的分數來測試他們的結果！一組研究人員查看了406項自閉癥干預臨床試驗，發現他們正在測量327種不同分數的結果⁹。 “工具的碎片化可能會嚴重阻礙研究之間的比較，從而阻礙自閉癥譜系障礙有效治療方法的發現”⁹。一個具體的例子是干細胞療法作為自閉癥的干預措施。

在杜克大學，所有關于干細胞治療自閉癥的研究都一致使用VABS評分系統，他們發現4至7歲智商較高的兒童亞組的顯著改善¹⁰。與此同時，其他研究人員使用其他分數。

2021年，墨西哥的一組研究人員發表了對11項自閉癥干細胞療法臨床試驗的薈萃分析，其中涉及461名患者。他們發現，匯總結果在ABC量表和CARS量表上具有統計顯著性，但在VABS量表上則不顯著¹¹。

但在2022年，中國的一組研究人員得出了相反的結論。他們將薈萃分析僅限于5項針對自閉癥干細胞療法的隨機對照試驗，共有325名受試者參與，結果發現CARS結果明顯差于對照組12。他們警告說，“迫切需要通過大量試驗建立標準化的治療方案” ¹²。

診斷自閉癥的生物標志物測試

診斷生物標志物是任何類型的醫學測試，例如血液測試或圖像，可用于診斷或幫助診斷復雜的醫療狀況。生物標志物的一大優點是它們是客觀的科學測量，而面對面的評估則更加主觀，可能會因測試人員和受試者之間的語言或文化不兼容而產生偏差⁵。良好的生物標志物可以提高自閉癥準確診斷的速度并降低成本。它還將使自閉癥兒童能夠得到更早的診斷和干預。

關于自閉癥診斷生物標志物有大量的研究，實際上已經發表了數百篇關于該主題的研究論文。在美國，FDA有一個特定的流程來批準生物標志物用于常規臨床使用¹³。

FDA指令指出，“生物標志物資格認證涉及三個階段的提交過程，以開發供監管使用的生物標志物”……“多個感興趣的各方經常在工作組或聯盟中共同合作，開發用于資格認證的生物標志物。”但FDA并沒有規定生物標記物獲得批準必須達到的正式最低準確度¹⁴。然而，美國精神病學協會（APA）確實有一個最低門檻；他們的精神疾病生物標志物工作組的共識報告多次建議生物標志物必須至少有兩項強有力的研究，提供證據表明準確性和特異性均超過80%¹⁵。除了許多關于個體生物標志物的論文之外，還有許多論文對生物標志物進行了綜述或薈萃分析，下面介紹了其中的一些論文。

2023年發表了兩篇綜合性論文，均得出結論認為，沒有符合APA證據水平的ASD生物標志物^16,17。

科蒂斯等人。研究了涵蓋所有神經發育障礙的780項研究，并詢問是否有任何提議的生物標志物得到兩項或多項獨立研究的支持，這些研究的準確性和特異性至少為80%，而且不存在結果較低的矛盾研究¹⁶。請注意，該評級系統要求生物標志物的結果必須始終良好。他們納入了300項自閉癥譜系障礙研究，其中包括 20,583名參與者和33,450名對照組，并評估了1,298種生物標志物，但他們無法找到任何自閉癥譜系障礙生物標志物始終如一的良好結果¹⁶。

同樣，Parellada等人研究了280項ASD研究，評估了940種生物標志物¹⁷。他們發現12種生物標志物在不止一項研究中表現良好，如表1所列。但他們的深入審查發現，所有這些“多次評估的生物標志物大多都揭示了ASD關聯的不一致證據和不同的作用方向……這些差異表明存在復制危機” ¹⁷。

此外，表1中的生物標志物研究依賴于多種不同的行為評分進行比較。相比之下，2019年對自閉癥生物標志物組進行的薈萃分析得出了令人鼓舞的結果¹⁸。這項研究的方法與前一段的論文完全不同。這些作者研究了866項ASD診斷生物標志物研究，并選擇了71篇高質量論文進行分析¹⁸。他們將生物標志物分為五類，并在每一類中對匯總結果進行薈萃分析。

在薈萃分析中，您基本上對所有研究的分數進行平均，不排除任何研究，因為結果低于80%，并且每項研究均按參與者數量進行加權。下表總結了他們的發現。 “總的來說，與金標準ADOS測試相比，所有分析的方法都提供了更高的診斷準確性和特異性” ¹⁸。

自閉癥生物標志物的未來可能在于開發比任何單一測試具有更高綜合準確性的測試組。例如，一項研究測試了兒童血液樣本中1000多種炎癥和自身免疫反應標記物，發現一組十幾種標記物的診斷準確度為82%¹⁹。

總之，迄今為止，還沒有FDA正式批準的自閉癥診斷生物標志物作為傳統通過行為評估進行自閉癥診斷的替代品，甚至是輔助手段。這就是為什么谷歌搜索中出現的所有網站都告訴家長，沒有自閉癥譜系障礙的生物標志物。有許多經過測試的生物標志物，但沒有正式批準的生物標志物。

建立自閉癥生物標志物的主要挑戰是必須根據傳統的行為測試對其進行驗證。其次，為了被精神病學界接受，所提出的生物標志物必須在多項獨立研究中始終獲得高分。盡管存在這些挑戰，一些生物標志物確實顯示出希望，并且結合生物標志物的一組測試尤其有希望。我們希望未來十年該領域能夠取得巨大進展。

NSE作為生物標志物的研究

眾所周知，自閉癥與炎癥相關。研究人員發現，患有ASD的兒童具有較高水平的全身炎癥標志物，例如促炎細胞因子 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬細胞趨化蛋白 (MCP-1) 和轉化生長因子 (TGF-β1) 20-22。研究還表明，患有自閉癥譜系障礙 (ASD) 的兒童中樞神經系統 (CNS) 中神經炎癥和神經膠質M1激活的標記物水平較高^23-26。

生物論壇基金會的研究項目一直在探索神經元特異性烯醇化酶（NSE）作為自閉癥的生物標志物。

NSE是一種定位于神經元和神經內分泌細胞的代謝酶。我們招募了56名被診斷患有自閉癥的兒童參加羅馬尼亞的CORDUS臨床試驗，他們接受了自己的（自體）臍帶血作為干預措施。我們發現超過95%的試驗參與者的NSE顯著升高²⁷。治療前，他們的平均血漿NSE值為24.0+/-10.4ng/mL，而正常范圍低于16.3ng/mL27。除尸檢研究外，這是首次記錄自閉癥兒童的神經元破壞情況。孩子們的父母對這一發現感到有些震驚，因為NSE值升高與神經母細胞瘤和小細胞肺癌等癌癥有關。但NSE升高也與感染發作有關，這強化了中樞神經系統炎癥和神經元破壞可能與ASD相關的論點。

CORDUS ( NCT04007224 ) 臨床試驗采用交叉設計，所有兒童在最初或兩個月后第二次就診時都接受了自己的臍帶血。只有一半的兒童符合年齡在3至7歲且體重低于30公斤的研究納入標準，另一半兒童年齡較大或更大，并接受臍帶血治療作為同情治療。臍帶血治療后，年輕研究組中79%的兒童在言語和社交互動測試中表現出統計上顯著的改善，而老年組中只有10%的分數有所改善²⁸。家長對3至7歲兒童的觀察范圍很廣，有些人認為治療具有變革性，有些人則認為沒有看到任何變化²⁸。

在CORDUS臨床試驗中接受臍帶血治療后，研究中的部分（但不是全部）兒童的NSE水平有所下降。治療后隨訪NSE水平與心理測量改善之間沒有相關性²⁸。根據迄今為止的結果，NSE只能用作ASD的診斷生物標志物，而不能作為治療反應的衡量標準。

對未來的希望

生物論壇基金會計劃對臍帶血和圍產期細胞進行更多試驗，作為自閉癥譜系障礙的干預措施。我們希望找到一種方法，以合理的準確性預測臍帶血最有可能對哪些兒童有益。我們認為這個過程中有兩個變量值得探索。一是孩子的初始狀態，二是臍帶血單位的屬性。除了測試招募兒童的炎癥細胞因子外，我們還計劃在研究開始前對儲存的臍帶血和兒童當前的血液進行microRNA分析。我們還希望獲得每個臍帶血單位中細胞類型的更詳細的概況。

為了整個社會的利益，重要的是要提高家長和醫療保健提供者的認識，即只有當兒童儲存自己的臍帶血時，才有可能進行像CORDUS試驗這樣的研究。我們希望在準媽媽的產前檢查中始終包含有關臍帶血干細胞的教育。當然，我們最大的希望是我們能夠盡快幫助患有低功能自閉癥譜系障礙的兒童。

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