7月29日，中國解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心、首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院、上海交通大學醫(yī)學院等多家權威機構，在國際權威期刊雜志《nature》子刊《signal transduction and targeted therapy》上發(fā)表了一項關于“間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療失代償性肝硬化的劑量遞增的臨床研究結果[1]。

該研究通過Ia/Ib期臨床試驗首次建立間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSC）治療失代償性肝硬化（DLC）的劑量-效應關系，并揭示MX1?單核細胞的核心調(diào)節(jié)機制，為臨床轉化提供關鍵依據(jù)。

失代償性肝硬化的免疫困境：CAID的雙面挑戰(zhàn)與間充質(zhì)干細胞療法的希望

失代償性肝硬化 (DLC) 是肝硬化的晚期階段，伴隨嚴重的肝功能衰竭和致命并發(fā)癥（如腹水、出血、腦病），顯著增加全球死亡風險。此時，肝臟功能衰退導致肝硬化相關免疫功能障礙 (CAID)，表現(xiàn)為矛盾的系統(tǒng)性炎癥加劇（由促炎物質(zhì)如細胞因子和內(nèi)毒素驅(qū)動）與免疫缺陷（免疫細胞功能受損）并存。

這種雙重打擊不僅直接造成組織損傷，還使患者極易發(fā)生嚴重感染和細菌易位，進一步惡化肝損傷，引發(fā)多器官衰竭，導致預后極差。

破解失代償性肝硬化免疫困局：間充質(zhì)干細胞療法的新希望與標準化挑戰(zhàn)

雖然肝移植是唯一根治DLC的方法，但其應用受限于供體短缺等問題。治療CAID面臨挑戰(zhàn)，因為抑制炎癥可能增加感染風險，而刺激免疫又可能加重損傷。因此，調(diào)節(jié)而非抑制或過度刺激免疫的策略至關重要。

間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC) 憑借其易獲取性、低免疫原性和強大的免疫調(diào)節(jié)能力，成為有前景的DLC/CAID治療候選。一些臨床研究（包括作者團隊的工作）顯示MSC輸注可改善肝功能指標，但整體臨床結果好壞參半，療效差異可能源于MSC劑量、治療方案和患者選擇標準的不統(tǒng)一，突顯了標準化治療的迫切需求。

為此，研究團隊設計兩階段臨床試驗，旨在明確MSC的安全窗口、劑量效應及作用機制。

研究設計

從2022年3月到2024年3月，共篩選了186名DLC患者。如圖1所示，該研究分為兩個階段（Ia期和Ib期）。

我們采用單組劑量遞增設計進行了Ia/Ib期序貫臨床試驗，分為單劑量（Ia期）和多劑量（Ib期）兩階段，納入了24例失代償性肝硬化患者。以評估MSC療法在DLC患者中的安全性和耐受性，同時探索其免疫調(diào)節(jié)作用并收集初步治療信號。

在Ia期臨床試驗中（15名患者者），四個劑量組分別接受單劑量 MSC：5.0×10?、1.0×10?、1.5×10?和2.0×10?細胞。患者于第3、7、14和28天接受隨訪。研究人員進行了多組學分析，包括單細胞RNA測序和飛行時間流式細胞術，以進行探索性機制分析，探究免疫細胞動力學和劑量依賴性反應。

基于這些發(fā)現(xiàn)，Ib期研究納入了兩個劑量組（9名患者），每個劑量組接受三劑MSC，間隔一周：每劑1.0×10?和2.0×10?細胞。患者于第7、14、21和28天接受隨訪，以進一步評估多劑量方案的安全性和可行性。這些試驗已在ClinicalTrials.gov注冊（NCT05227846和NCT05984303）。

主要結果發(fā)現(xiàn)

MSC輸注展現(xiàn)出良好的安全性與耐受性：在輸注過程中及結束后30分鐘內(nèi)，未觀察到任何不良的血流動力學或呼吸系統(tǒng)變化。整個28天的觀察期內(nèi)，Ia期和Ib期試驗共報告了10例不良事件（AE），大多數(shù)被評估為與MSC治療“不太可能相關”。

雖然其中4例AE（包括皮疹、上呼吸道感染和發(fā)熱）因發(fā)生時間與輸注接近而被判定為“可能相關”，但這些事件也可能由患者本身的失代償性肝硬化（DLC）基礎疾病或同時使用的其他藥物引起，而非直接歸因于MSC治療。

未發(fā)生嚴重安全性事件：至關重要的是，在整個研究期間，沒有出現(xiàn)任何劑量限制性毒性（DLT）、導致治療中止的AE、因AE而退出研究的病例、嚴重不良事件（SAE）或可疑非預期嚴重不良反應（SUSAR）。這明確表明，在試驗設定的劑量方案和28天觀察期內(nèi)，MSC輸注沒有引發(fā)嚴重的、危及生命的或?qū)е轮委熤袛嗟陌踩詥栴}。

初步療效信號

關鍵臨床評分顯示改善趨勢，高劑量效果更佳：在治療第28天，Child-Pugh評分（評估肝硬化嚴重程度）在Ia期53.3%的參與者中下降（但13.3%在低劑量隊列上升），而在Ib期88.9%的參與者中下降且無上升病例。

MELD評分（評估肝病嚴重程度和等待移植優(yōu)先級）在Ia期33.3%和Ib期44.4%的參與者中下降，其中Ib期高劑量隊列（B組）表現(xiàn)更好（3例下降且無增加）。整體數(shù)據(jù)顯示，接受更高劑量MSC的組別在兩個評分上改善更顯著（圖2）。

營養(yǎng)、肝臟合成功能及生活質(zhì)量指標呈現(xiàn)積極變化：反映營養(yǎng)狀況和肝臟合成功能的白蛋白、前白蛋白、膽堿酯酶水平和凝血酶原活性在相當一部分參與者中得到改善，改善率在Ia期為53.3%-73.3%，在Ib期更高，為66.7%-88.9%（白蛋白改善率最高）。

生活質(zhì)量方面，使用CLDQ和EQ-5D問卷評估，Ib期參與者改善更明顯（CLDQ 88.9%， EQ-5D 55.6%），特別是Ib期高劑量組（B組）所有參與者CLDQ評分均有改善，66.7%EQ-5D評分改善，提示更高劑量或多劑量可能更有效提升生活質(zhì)量。

治療期內(nèi)未發(fā)生嚴重肝硬化并發(fā)癥：在整個28天的觀察期內(nèi)，任何接受MSC治療的隊列中均未報告發(fā)生肝衰竭、新發(fā)肝細胞癌（HCC）或死亡病例。

間充質(zhì)干細胞治療后PBMC的動態(tài)單細胞圖譜

研究揭示了MSC治療后PBMC免疫譜系的動態(tài)變化：通過對肝硬化患者進行多時間點（基線至D28）的單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析，并結合健康供體數(shù)據(jù)對比，研究發(fā)現(xiàn)患者基線時存在免疫失調(diào)（單核細胞和B細胞比例升高，T細胞和NK細胞比例降低）（圖3）。

MSC輸注后，這些免疫細胞譜系的比例開始向健康狀態(tài)恢復，其中第7天（D7）的變化最為顯著。使用飛行時間質(zhì)譜流式細胞術（CyTOF）在另一組患者中也驗證了T/NK細胞增加和B細胞減少的趨勢，但發(fā)現(xiàn)單核細胞在D3短暫升高后于D7下降，提示其亞群可能經(jīng)歷復雜變化。

單核細胞被識別為關鍵靶點及潛在作用機制：分析顯示，在肝硬化患者的所有免疫細胞亞群中，單核細胞與健康個體相比差異最為顯著。更重要的是，MSC治療主要影響了單核細胞的比例和動態(tài)（表現(xiàn)為早期升高后下降），而對其他譜系比例的影響相對較小。

這強烈提示單核細胞可能是MSC發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的核心靶細胞，其比例和功能的改變可能是MSC改善肝硬化免疫功能障礙（CAID）的主要機制之一，這也與其在肝硬化進展中的已知重要作用相符。因此，深入研究單核細胞亞群的變化成為后續(xù)重點。

干細胞治療失代償性肝硬化的免疫調(diào)節(jié)新機制

MX1+單核細胞作為免疫調(diào)節(jié)的核心執(zhí)行者

研究發(fā)現(xiàn)，MX1+單核細胞在MSC治療肝硬化中扮演中樞性調(diào)節(jié)角色：MX1+單核細胞是細胞間通訊的主要信號發(fā)射器，通過關鍵通路（如半乳糖凝集素、抵抗素）動態(tài)調(diào)控免疫應答。治療前，其介導的促炎信號（如ICAM1介導的免疫細胞遷移、APP-CD74軸）增強，促進Treg和效應T細胞活化；MSC輸注后，其趨化活性降低但抗原呈遞能力增強，推動免疫狀態(tài)向穩(wěn)態(tài)轉變（圖4）。

靶向調(diào)控關鍵免疫細胞：

• 抑制過度免疫激活：通過CD86-CTLA4軸增強Treg抑制功能，并降低CD4Treg比例（D3/D7下降）；
• 協(xié)調(diào)效應免疫：與CD8Teff呈負相關，間接限制其過度增殖；
• 重塑B細胞池：與幼稚B細胞正相關、記憶B細胞負相關，促使B細胞向靜息表型轉化。

動態(tài)網(wǎng)絡調(diào)控與治療意義

MX1+單核細胞通過多維度交互網(wǎng)絡實現(xiàn)MSC的免疫平衡作用：

配體-受體重編程：治療后下調(diào)促遷移分子（如ICAM1），減少T細胞和單核細胞浸潤；上調(diào)IL16-CD4等通路，精細調(diào)控Treg功能；通過ANXA1增強LGALS2+單核細胞的吞噬功能，促進病原清除。

雙相調(diào)節(jié)能力：

• 早期（D3）：短暫升高單核細胞比例，啟動炎癥緩解；
• 晚期（D7后）：驅(qū)動單核細胞亞群向修復表型分化，同時抑制慢性炎癥（如半乳糖凝集素通路下調(diào)）。

臨床關聯(lián)性：MX1+單核細胞的比例與功能異常是肝硬化免疫缺陷（CAID）的關鍵因素，其修復程度直接關聯(lián)Treg正常化、B細胞穩(wěn)態(tài)重建及感染風險降低，為MSC療法的核心機制提供新靶點。

總結：MX1+單核細胞通過重塑免疫細胞互作網(wǎng)絡（尤其靶向Treg、CD8Teff及B細胞），并動態(tài)調(diào)整分泌通路（半乳糖凝集素/抵抗素）和表面分子（ICAM1/CD86），介導MSC的雙向免疫調(diào)節(jié)——既抑制過度炎癥，又增強病原清除能力，為肝硬化治療提供新機制依據(jù)。

這項研究為干細胞在治療肝硬化方面作出哪些重要貢獻？

這項研究為干細胞治療肝硬化提供了兩項突破性貢獻，通過建立精準治療框架和發(fā)現(xiàn)關鍵免疫介質(zhì)，推動了臨床轉化：

一、確立劑量依賴性治療范式，優(yōu)化臨床方案

首創(chuàng)MSC劑量-效應關系證據(jù)鏈：首次證實高劑量MSC可誘導更強、更持久的免疫調(diào)節(jié)（如單核細胞亞群調(diào)控），其中MX1?單核細胞作為核心介質(zhì)呈現(xiàn)顯著劑量依賴性——高劑量組治療后第7天該細胞比例與功能變化最顯著（第14天減弱），為臨床劑量選擇（如多次輸注）提供直接依據(jù)。

提出”時間窗”治療策略：發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)峰值出現(xiàn)在D7，揭示療效維持需間隔優(yōu)化（如每7天強化輸注），突破傳統(tǒng)給藥模式盲區(qū)。

二、鑒定MX1?單核細胞的雙重臨床價值

關鍵治療靶點：明確MX1?單核細胞（特征：高表達干擾素刺激基因/CCR）是MSC調(diào)控先天免疫的核心樞紐，其功能修復直接關聯(lián)免疫穩(wěn)態(tài)重建。

首推動態(tài)監(jiān)測生物標志物：

• 機制關聯(lián)性：MX1?單核細胞比例變化與Child-Pugh評分改善同步（評分下降幅度大的患者該細胞持續(xù)低水平）；
• 疾病普適性：該類單核細胞此前已被證實為多種疾病（纖維化、自身免疫病）的生物標志物，本研究進一步確立其在肝硬化治療反應監(jiān)測中的特異性價值。

轉化意義：該發(fā)現(xiàn)不僅深化對MSC作用機制的理解，更構建了”劑量優(yōu)化-靶向調(diào)控-動態(tài)監(jiān)測”的閉環(huán)治療體系，為肝硬化及類風濕性關節(jié)炎等免疫失調(diào)疾病提供可推廣的精準治療范式。

總結

綜上所述，這項1期臨床試驗證明了間充質(zhì)干細胞療法在失代償性肝硬化治療中的安全性、耐受性和潛在的治療信號，并對其免疫調(diào)節(jié)作用提供了深刻見解。所進行的多組學分析首次揭示了MSC療法在失代償性肝硬化治療中的劑量-效應關系和最佳給藥間隔。MX1+單核細胞被鑒定為介導MSC誘導免疫調(diào)節(jié)的關鍵亞群，為MSC療法在CAID中的治療提供了新的機制見解。

值得注意的是，MX1?單核細胞可能在未來的試驗中作為評估MSC治療反應的預測性生物標志物，從而指導患者分層和治療優(yōu)化。這些結果不僅加深了我們對MSC療法潛在免疫機制的理解，也為設計未來試驗以優(yōu)化失代償性肝硬化患者基于MSC的治療策略奠定了重要基礎。需要開展設計精良、樣本量更大的II期臨床試驗，以驗證MSC療法的安全性和有效性，最終推進其臨床轉化。

參考資料：[1]:Shi, L., Zhang, Z., Mei, S. et al. Dose-escalation studies of mesenchymal stromal cell therapy for decompensated liver cirrhosis: phase Ia/Ib results and immune modulation insights. Sig Transduct Target Ther 10, 238 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02318-4

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