定義、病理與分類：視網膜變性疾病 (RDD) 是一組導致眼球后方感光神經組織——視網膜進行性損傷的疾病，最終引發視力障礙或失明。

其發病機制復雜，涉及遺傳、分子、細胞及環境等多因素相互作用，導致感光細胞 (視桿/視錐細胞)、視網膜色素上皮細胞和視網膜神經節細胞等關鍵細胞逐漸喪失和退化。這些疾病既包括遺傳性的（如視網膜色素變性、Stargardt病、Leber先天性黑蒙），也包括后天獲得性的（如年齡相關性黃斑變性、青光眼、糖尿病視網膜病變）。

治療現狀與前景：由于視網膜自身再生能力有限，且目前缺乏能夠根治RDD的療法，開發有效策略以延緩退化或替換丟失細胞成為迫切臨床需求。

盡管尚無成熟的臨床治療方法，但基因療法和干細胞療法等新興領域的最新進展，為恢復視網膜結構和功能提供了極具希望的途徑；臨床前和早期臨床研究已顯示出令人鼓舞的安全性和有效性初步結果，支持其在應對各類遺傳性與獲得性RDD方面的巨大潛力。

視力拯救進行時：基因與干細胞療法突破視網膜退化困境 | 最新臨床進展盤點

近日，美國華盛頓特區喬治城大學醫學中心眼科的研究人員在國際醫學期刊雜志《Stem Cell Reviews and Reports》發表了一篇“基于基因和干細胞的視網膜退行性疾病治療：進展、挑戰和未來方向”的研究綜述。

本綜述重點介紹了新興的治療方法，包括基因療法和干細胞療法（圖1）。我們還概述了這些治療面臨的挑戰，同時強調了可能改變治療干預格局的未來方向。

基因療法治療視網膜退行性疾病

基因治療為治療遺傳性或獲得性視網膜疾病 (RDD) 提供了一種革命性的方法，特別是對于治療選擇有限或沒有治療選擇的患者。通過針對遺傳根本原因，它為以前沒有治療選擇的患者帶來了長期且可能治愈的希望。

視網膜基因治療根據所涉及的突變類型采用各種技術。這些方法包括基因置換或增強、基因編輯、沉默突變基因或引入調節受突變影響的上游或下游通路的基因以增強細胞功能（修飾基因治療）。

為了將治療基因遞送至靶細胞，視網膜基因治療采用多種病毒載體，包括腺病毒、腺相關病毒 (AAV) 和慢病毒，以及不同的給藥途徑（玻璃體內、視網膜下、脈絡膜上腔、靜脈內、眼球筋膜下和局部）（圖2）。選擇合適的載體對于基因治療的成功至關重要。

然而，選擇最佳載體可能頗具挑戰性，尤其對于AAV而言，由于其4.7千堿基（kb）的包裝限制，這通常會限制其在遞送與某些RDD相關的較大基因方面的應用。

本節概述了主要眼部疾病（AMD、青光眼、DR、RP、STGD、LCA、USH、CHM、ACHM、LHON、BCD和XLRS），以及它們的相關基因（圖3）和相關臨床試驗（表1），展現了基因療法在多種疾病中的探索。

RPE：視網膜色素上皮；DR：糖尿病視網膜病變；DME：糖尿病性黃斑水腫；XLRS：X連鎖視網膜劈裂癥；LCA：萊伯氏先天性黑蒙；RP：視網膜色素變性；CHM：脈絡膜視網膜病變；BCD：比埃蒂晶體營養不良癥；AMD：老年性黃斑變性；USH：烏謝爾綜合征；XLRP：X連鎖視網膜色素變性；STGD：斯塔加特病；ACHM：全色盲。LHON：萊伯氏遺傳性視神經病變

截至今日，研究人員正在研究多種有望推進視網膜疾病基因治療的策略，旨在提高安全性和有效性。其中一個關鍵的關注領域是開發先進的視網膜成像技術，例如自適應光學、微視野測量和OCT血管造影，這些技術有助于識別疾病發生和進展的早期臨床生物標志物，從而能夠及時干預并保護視覺功能。

干細胞治療視網膜退行性疾病的研究進展

干細胞療法是再生醫學，尤其是眼科領域中最令人興奮的研究方向之一，為治療 RDDs提供了巨大潛力。

基本原理與細胞來源：干細胞具有無限自我更新和分化為多種細胞類型的獨特能力。

干細胞療法旨在通過移植外源性干細胞或激活內源性干細胞來替換或修復功能失調的視網膜細胞（如感光細胞PR、視網膜色素上皮RPE、視網膜神經節細胞RGC），從而恢復視力。

此外，干細胞還能分泌具有神經營養、免疫調節和抗血管生成特性的生物活性因子，創造支持性微環境促進修復。

用于RDD治療的細胞類型多樣，包括：

• 人類胚胎干細胞 (hESC)
• 人誘導多能干細胞 (iPSC)
• 間充質干細胞 (MSC) -來源廣泛（骨髓、臍帶、脂肪等）
• 神經干/祖細胞 (NSC/NPC)
• 視網膜干/祖細胞 (RSC/RPC)

人類胚胎干細胞（hESC）治療視網膜退行性疾病

基礎研究與分化潛力：hESC因其強大的自我更新和多向分化能力被視為關鍵資源。研究證實，hESC能成功分化為多種視網膜細胞類型，包括視網膜祖細胞（RPC）、感光細胞（PR）前體、成熟的PR細胞以及視網膜色素上皮（RPE）細胞。移植到動物模型中的這些分化細胞展現出與天然細胞相似的形態、特異性標志物表達和功能性特征，為治療視網膜退行性疾病（RDD）提供了潛在的供體細胞來源。

目前，全球大多數涉及基于干細胞的RDD療法的臨床試驗都圍繞hESC衍生的RPE細胞進行（表2）。

胚胎干細胞衍生的RPE細胞移植治療視網膜退行性疾病

干性黃斑變性（AMD）與斯特格病（STGD）：全球超20項臨床試驗進行中（如NCT01344993、NCT02463344）。

2016年，Schwartz等人在安斯泰來的支持下，在美國進行了首批獲得FDA批準的臨床試驗（NCT01344993、NCT01345006），將hESC-RPE細胞移植到AMD和STGD患者體內。結果顯示患者的視覺功能得到改善，確立了hESC衍生細胞的治療潛力。

此外，還進行了其他試驗，以評估hESC-RPE細胞對AMD（NCT02463344、NCT01691261）、STGD（NCT01469832、NCT02445612、NCT01625559、NCT02941991）和AMD/STGD（NCT02903576）的安全性和有效性。

細胞存活長達3年，未報告腫瘤形成或嚴重排異。

視網膜色素變性（RP）：法國與中國I/II期試驗（NCT03963154、NCT03944239）初步驗證hESC-RPE單層細胞的安全性。

挑戰與前景：盡管取得顯著進展，hESC臨床應用仍面臨主要挑戰，即潛在的免疫排斥風險，通常需要伴隨免疫抑制治療。不過，中國的一項I期試驗 (NCT03566147) 正在研究表明同種異體來源的hESC衍生細胞可能具有較低免疫原性，或可減少對免疫抑制的依賴。

間充質干細胞（MSCs）治療視網膜退行性疾病

間充質干細胞 (MSC) 具有自我更新能力，是多能干細胞，存在于骨髓、臍帶和脂肪組織等組織中，可分化為各種細胞類型。MSC的顯著優勢在于它們不需要免疫抑制，這種獨特的特性使其在視網膜疾病等治療領域具有潛力。此外，MSC還具有抗炎特性，分泌生長因子，并有助于組織再生，使其適用于視網膜退行性細胞治療。

巴西團隊的開拓性研究：巴西Siqueira團隊主導了首項針對視網膜色素變性（RP）的自體骨髓干細胞（BMSC）治療I期臨床試驗（NCT01068561）。該研究在10個月隨訪中證實療法無結構或功能毒性，安全性可靠。

隨后，該團隊進一步將自體BMSC應用擴展至年齡相關性黃斑變性（AMD）和斯特格病（STGD）患者（NCT01518127），并針對RP開展了多項追加試驗（NCT01560715、NCT02280135），為自體干細胞治療奠定了安全基礎。

全球通過多類型干細胞對治療視網膜退行性疾病的臨床探索：除骨髓干細胞外，全球多個團隊正積極評估不同來源干細胞的潛力：

• CD34+骨髓細胞（Park團隊：NCT01736059、NCT04925687）用于AMD/RP；
• 臍帶間充質干細胞（UCMSC）（NCT04315025、NCT05712148）與華通氏膠MSC（WJ-MSC）（III期試驗NCT04224207、NCT05800301）治療RP；
• 人臍帶組織干細胞（hUTSC）（NCT01226628、NCT02659098）靶向AMD相關地圖狀萎縮；
• 自體脂肪來源再生細胞（ADRC）（NCT02144103）探索青光眼治療。

多中心項目（如SCOTS/SCOTS2系列試驗NCT01920867、NCT03011541）則系統驗證自體骨髓間充質干細胞（BM-MSC） 在RP中的安全性與有效性。

疾病導向的臨床試驗布局：針對糖尿病視網膜病變（DR），五項臨床試驗正推進不同干細胞療法：

• 誘導多能干細胞（iPSC）（NCT03403699）；
• 骨髓干細胞（BMSC）（NCT01518842、NCT01736059）；
• 骨髓間充質干細胞（BM-MSC）（IRCT201111291414N29）；
• 滑膜干細胞（SMSC）（ChiCTR-ONC-16008055）。

此外，自體BM-MSC（已完成I期NCT02330978）和臍帶MSC（NCT04763369等四項新試驗）在RP治療中持續積累安全性與療效數據。

關鍵總結：全球臨床試驗網絡正密集探索骨髓、臍帶、脂肪、滑膜等多來源干細胞治療視網膜疾病的潛力，覆蓋RP、AMD/STGD、DR、青光眼等主要致盲性疾病。巴西團隊的自體BMSC研究為安全性樹立標桿，而臍帶與華通氏膠來源干細胞因易獲取、低免疫原性成為III期試驗重點，彰顯干細胞療法向臨床轉化加速推進的趨勢。

誘導性多能干細胞 (iPSC)治療視網膜退行性疾病與核心優勢

iPSC技術通過重編程體細胞獲得多能性，兼具ESC的分化潛力，并擁有兩大核心優勢：來源廣泛（患者自體或HLA配型庫）和低免疫排斥風險。

在視網膜領域，iPSC已成功分化為視網膜色素上皮（RPE）細胞、感光細胞等關鍵類型，為個性化移植療法奠定基礎。例如，日本團隊利用iPSC-RPE細胞治療年齡相關性黃斑變性（AMD），證實其可整合宿主視網膜并維持視力。

全球臨床試驗進展

日本引領了iPSC視網膜治療的臨床轉化：

• 自體移植：2013年高橋政代團隊完成首例自體iPSC-RPE片移植治療濕性AMD（UMIN000011929），術后視力穩定且無排斥；

• 異體移植：2017年啟動HLA匹配異體iPSC-RPE懸浮液試驗（UMIN000026003），5例患者細胞存活超1年，僅1例出現輕度可控排斥。

歐美亞多國緊隨其后：英國Moorfields眼科醫院完成10例AMD患者研究（NCT02464956）；美國（NCT04339764）、印度（NCT06394232）和中國（NCT05445063）正推進iPSC-RPE治療AMD的安全性與有效性試驗。此外，iPSC療法擴展至糖尿病視網膜病變（DR），如美國試驗NCT03403699探索其修復血管損傷的潛力。

基于祖細胞的療法治療視網膜退行性疾病

核心概念與潛力：基于祖細胞的療法利用比干細胞更特化的神經祖細胞 (NPC) 和視網膜祖細胞 (RPC) 來治療視網膜疾病（如視網膜色素變性RP和年齡相關性黃斑變性AMD）。

這些祖細胞保留了分化成特定視網膜細胞類型的能力，旨在替換或修復受損組織、維持視網膜健康，并為治療提供了一種有前景的策略。它們不僅具有分化潛能，還能分泌神經營養因子，支持現有細胞的存活和功能。

神經祖細胞 (NPC) 的應用：NPC源自神經干細胞譜系，具有多能性，可分化為多種神經細胞。

臨床前研究和多項臨床試驗（包括II期NCT00345917、I期NCT04284293、I/II期NCT01632527）已評估或正在評估NPC移植（如胎兒神經視網膜組織、人NPC、人中樞神經系統干細胞）在RP和AMD患者中的安全性和有效性，旨在替換神經元、提供神經保護、建立保護層并改善視力功能。

視網膜祖細胞 (RPC) 的應用與前景：RPC源自胎兒視網膜，能分化成關鍵細胞（如光感受器PR、視網膜神經節細胞RGC）并整合入視網膜。臨床前研究顯示RPC移植能阻止疾病進展、恢復視力并改善視網膜功能。

多項臨床試驗（如NCT02320812, NCT03073733, NCT04604899, NCT02464436, NCT05187104, ChiCTR-TNRC-08000193）正在評估RPC治療RP和AMD的安全性、耐受性、有效性和視功能改善潛力。

總體而言，NPC和RPC療法展現出恢復視力的重要前景，但仍需持續研究以驗證其在人類中的長期安全性和治療效果。

結論

基因療法和干細胞療法正在深刻改變視網膜變性疾病 (RDD) 的治療格局，為傳統療法無效的患者提供了新的希望。基因療法通過精準靶向遺傳性或獲得性RDD的致病基因突變實現干預；干細胞療法則利用細胞的再生潛力，通過替換或支持受損的視網膜細胞來恢復功能。

盡管仍面臨諸多挑戰（如長期安全性、遞送效率、免疫相容性、成本及規模化生產），載體設計、基因組編輯（如CRISPR）、生物材料和成像技術等領域的持續創新正不斷推動該領域向前發展。隨著越來越多的臨床試驗進入后期階段，這些前沿療法有望為RDD患者帶來視力恢復和生活質量提升的實質性益處。

參考資料：[1]:Bhat, M.A., Goyal, S. Gene and Stem Cell-Based Therapies for Retinal Degenerative Diseases: Update, Challenges, and Future Directions. Stem Cell Rev and Rep (2025). https://doi.org/10.1007/s12015-025-10927-3

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