冠狀動脈疾病（CAD）作為全球死亡的首要原因，其病理核心心肌梗死（MI）所引發(fā)的心肌細胞不可逆損失和心室重構(gòu)，仍是當代心血管醫(yī)學面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。盡管再灌注治療和藥物干預顯著降低了急性期死亡率，卻難以逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、修復損傷組織或阻止心力衰竭的進展，凸顯了當前療法的根本局限。在這一背景下，間充質(zhì)干細胞（MSCs） 憑借其獨特的自我更新能力、多向分化潛力和強大的旁分泌與免疫調(diào)節(jié)功能，成為再生醫(yī)學領(lǐng)域的新希望。

間充質(zhì)干細胞治療冠狀動脈疾病的新視角：其多靶點作用機制與研究進展

近日，國際分子科學雜志刊發(fā)了一篇“間充質(zhì)干細胞在冠狀動脈疾病中的治療潛力和機制：敘述性綜述”[1]。

該綜述表明間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法已成為難治性或無法進行血管重建的CAD患者一種頗具前景的再生療法。目前已探索出多種用于治療CAD的間充質(zhì)干細胞來源，包括骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）、脂肪間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs）和臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）。這些干細胞被研究用于恢復內(nèi)皮完整性和誘導新生血管形成，尤其是對于表現(xiàn)出明顯微血管功能障礙的彌漫性無血管形成的CAD患者。

本綜述將全面研究基于間充質(zhì)干細胞的療法在血管再通和非血管再通的CAD中的作用，重點關(guān)注臨床適應癥、間充質(zhì)干細胞來源、劑量水平、給藥方法以及主要和次要終點，從而詳細評估其在心血管醫(yī)學中的再生潛力。

什么是冠狀動脈疾病 (CAD)

CAD是一種慢性、進展性的心血管疾病，其特征是冠狀動脈內(nèi)形成動脈粥樣硬化斑塊，導致管腔狹窄和心肌灌注受損。它是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因，可導致心肌缺血、梗死和心力衰竭。2015年，CAD導致了約900萬死亡。心肌梗死幸存者面臨復發(fā)事件風險增加，其年死亡率是無CAD個體的5到6倍。

雖然CAD指的是冠狀動脈的結(jié)構(gòu)性病變，但缺血性心臟病 (IHD) 描述的是由心肌血流受損引起的功能性后果。換言之，CAD是基礎(chǔ)的疾病過程，而IHD涵蓋了因心肌組織供氧不足而導致的一系列臨床表現(xiàn)。CAD的發(fā)展是一個涉及內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)積聚、慢性炎癥和血管重塑的多因素復雜過程。它受遺傳和環(huán)境因素影響，包括高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙和慢性炎癥（圖1）。血管內(nèi)皮是血管張力、止血和免疫反應的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。

病理機制：CAD發(fā)展源于內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)積聚（泡沫細胞形成）、慢性炎癥和血管重塑，受遺傳和多種危險因素（高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等）驅(qū)動。關(guān)鍵過程包括內(nèi)皮功能受損（NO減少）、炎癥細胞浸潤、細胞因子釋放、以及多種信號通路（如抑制的Wnt/β-catenin、活化的非經(jīng)典Wnt、保護性的Notch、促存活的PI3K/Akt、促纖維化的TGF-β）的參與。表觀遺傳修飾（如TET2）和基因多態(tài)性也影響疾病進程。

斑塊演變與臨床表現(xiàn)：斑塊可穩(wěn)定增長導致慢性穩(wěn)定心絞痛，或變得不穩(wěn)定（薄纖維帽、大脂核）。斑塊破裂引發(fā)血栓形成，導致急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛、NSTEMI、STEMI）。臨床表現(xiàn)多樣，從無癥狀到典型心絞痛、心肌梗死直至缺血性心肌病和心力衰竭。VSMC遷移形成纖維帽穩(wěn)定斑塊，但巨噬細胞釋放的MMPs會削弱纖維帽增加破裂風險。

診斷、治療與新興方向：冠狀動脈造影是診斷金標準，功能性成像（MPI、CMR、FFR）評估生理意義。治療包括藥物（他汀、抗血小板、β阻滯劑等）、介入（PCI、CABG）以及減輕再灌注損傷的策略（如缺血/藥物后適應、靶向GSK-3β、JNK、NF-κB、RAGE的藥物）。

除了傳統(tǒng)的藥物治療（他汀類藥物、抗血小板藥和β受體阻滯劑）和介入方法（PCI和CABG）外，再生醫(yī)學為CAD管理提供了新的治療策略。來源于骨髓、脂肪組織和臍帶等來源的間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 具有自我更新、多向分化和免疫調(diào)節(jié)等獨特特性，使其成為心血管修復的理想選擇。隨著再生醫(yī)學的不斷進步，MSCs在融入標準CAD和IHD治療模式方面具有巨大潛力。

間充質(zhì)干細胞治療冠狀動脈疾病的作用機制

間充質(zhì)干細胞（MSC）的治療功效主要歸因于旁分泌介導的信號傳導、免疫調(diào)節(jié)相互作用、促血管生成活性和細胞外囊泡分泌，而非直接向靶組織進行譜系特異性分化。這些特性使MSC成為再生醫(yī)學（包括冠狀動脈疾病[CAD]）領(lǐng)域極具前景的工具。

旁分泌介導的組織修復與調(diào)節(jié)：MSCs的核心治療機制并非主要依賴其分化為心肌或血管細胞，而是通過分泌大量具有生物活性的分子（生長因子、細胞因子、外泌體）來調(diào)節(jié)細胞微環(huán)境并增強組織修復（圖2）。

這些分泌因子作用于受損的心臟組織微環(huán)境，發(fā)揮多重保護與修復作用：促進新血管生成（如VEGF, FGF-2, IGF-1），改善缺血心肌的血流灌注；抑制心肌細胞凋亡和纖維化（如HGF, IGF-1），減少瘢痕形成；調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)重塑，為組織修復創(chuàng)造有利條件。特別值得注意的是，在心肌缺血缺氧環(huán)境下，MSCs會上調(diào)HIF-1α，進而顯著增強促血管生成因子（如VEGF）的表達，更有效地刺激毛細血管新生。

免疫調(diào)節(jié)與外泌體通訊：MSCs具有強大的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠抑制過度的炎癥反應，這在CAD（特別是急性事件后）的病理過程中至關(guān)重要。它們通過分泌因子調(diào)節(jié)多種免疫細胞（如巨噬細胞、T細胞）的功能，將促炎環(huán)境轉(zhuǎn)向抗炎/修復狀態(tài)，減輕組織損傷。

此外，MSCs分泌的細胞外囊泡，尤其是外泌體，是關(guān)鍵的效應載體。這些外泌體富含microRNA (miRNA) 等調(diào)控分子，可被心肌細胞、內(nèi)皮細胞和免疫細胞攝取。這些miRNA通過靶向調(diào)節(jié)受體細胞的基因表達網(wǎng)絡(luò)，精細調(diào)控炎癥反應進程、抑制細胞凋亡、促進血管生成和細胞存活，協(xié)同促進心肌修復和功能恢復，為后續(xù)臨床應用奠定了基礎(chǔ)。

間充質(zhì)干細胞治療冠狀動脈疾病中的臨床應用現(xiàn)狀

間充質(zhì)干細胞在冠狀動脈粥樣硬化癥中的臨床應用間充質(zhì)干細胞療法已成為治療冠狀動脈粥樣硬化癥的一種前景廣闊的再生方法，尤其適用于不適合采用PCI或CABG等血管再通策略的患者。

目前已開展了大量臨床試驗，以評估基于間充質(zhì)干細胞的干預措施的安全性、有效性和機理優(yōu)勢。 這些研究評估了關(guān)鍵參數(shù)，如間充質(zhì)干細胞來源、劑量水平、給藥途徑、新鮮細胞與冷凍細胞的使用，同時還評估了主要和次要終點，以確定臨床療效（表1）。

骨髓間充質(zhì)干細胞治療冠狀動脈疾病

骨髓來源間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）是治療冠狀動脈疾病（CAD），尤其是缺血性心力衰竭（IHF）的重要細胞療法選擇，其核心作用機制主要依賴于旁分泌效應。BM-MSCs通過分泌多種生物活性因子，刺激心臟內(nèi)源性修復、抑制心肌纖維化、調(diào)節(jié)免疫反應（減輕炎癥）以及促進血管新生。

2023年，一項骨髓間充質(zhì)干細胞用于心力衰竭治療：系統(tǒng)評價與薈萃分析臨床試驗（包括II/III期RCT的薈萃分析）證實，BM-MSC治療能顯著改善患者的心功能指標，如平均提高左心室射血分數(shù)（LVEF）約6.37%，增加六分鐘步行距離（6MWD）27.86米，并能有效減少心肌梗死面積（如一項研究顯示減少18.9%）。這些效果在無法進行常規(guī)血運重建的患者中尤為關(guān)鍵，且其抗纖維化和促再生作用優(yōu)于骨髓單個核細胞。

研究還揭示了BM-MSC治療的一些重要特性：在非缺血性擴張型心肌病中，一項對比自體與同種異體MSC的試驗發(fā)現(xiàn)，同種異體MSC可使 LVEF提高8.0%且6MWD增加37分鐘，而自體MSC僅使LVEF提高5.4%，且功能無顯著改善。這表明，同種異體MSC因其免疫調(diào)節(jié)特性，可能是一種更可行的現(xiàn)成治療選擇。

大型III期試驗DREAM-HF雖未達到主要終點，但其結(jié)果極具價值：使用骨髓來源的間充質(zhì)前體細胞（MPCs）顯著降低了心肌梗死或卒中的總體風險（58%），在炎癥水平升高的患者中風險降低幅度更大（75%），并觀察到LVEF適度改善和心血管事件減少，提示其在炎癥驅(qū)動的心力衰竭亞組中效果更突出。

這些發(fā)現(xiàn)共同強化了BM-MSC療法在心血管修復中的安全性和再生潛力，并推動了對基因修飾或聯(lián)合生物材料等策略的探索，以進一步增強其療效。

脂肪間充質(zhì)干細胞治療冠狀動脈疾病

脂肪來源間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs）因其易于獲取（脂肪組織豐富、分離簡單）和強大的再生能力，成為治療冠狀動脈疾病（CAD）和缺血性心臟病（尤其無法血運重建者）的潛力選擇。其核心治療機制與骨髓來源干細胞類似，主要通過旁分泌作用調(diào)節(jié)免疫反應、促進血管新生（分泌如VEGF、HGF、SDF-1等因子）以及減輕心肌纖維化。

2024年，一項關(guān)于“干細胞治療急性心肌梗死的中遠期療效及安全性：系統(tǒng)評價與薈萃分析”的評價顯示，LVEF改善可持續(xù)長達36個月，并且有降低重大不良心臟事件風險的趨勢，尤其是在細胞培養(yǎng)時間延長和細胞劑量增加的情況下。

具體而言，細胞培養(yǎng)時間超過一周的研究表明，LVEF在6個月時顯著增加4.32%，在12個月時增加1.89%，在24個月時增加5.23%。相比之下，細胞培養(yǎng)周期為一周或更短的研究僅在6個月時顯示出顯著改善。然而，梗死面積的減少并不顯著。

此外，至少三項研究顯示，接受AD-MSC治療的患者功能能力有所提高，其中一項研究記錄了心絞痛功能分級和心力衰竭癥狀的主觀改善。此外，兩項研究觀察到梗死后纖維化區(qū)域的減少，表明存在細胞外基質(zhì)重塑。納入的大多數(shù)試驗是早期階段（I 期或II期），樣本量小，主要報告替代終點，限制了其檢測顯著差異的統(tǒng)計效力。

總體而言，AD-MSCs在CAD治療中展現(xiàn)出明確潛力，特別是在改善心肌灌注和患者癥狀方面有獨特信號，但其確切的臨床獲益仍需通過設(shè)計嚴謹、規(guī)模更大的III期隨機對照試驗來進一步驗證。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療冠狀動脈疾病

UC-MSC因其低免疫原性而備受關(guān)注。UC-MSC具有強大的抗炎和促血管生成特性，使其成為缺血組織修復的有希望的候選者。與BM-MSC和AD-MSC相比，UC-MSC表現(xiàn)出更高的增殖能力。

2015年，一項研究評估了將UC-MSC注射到為患有慢性完全冠狀動脈閉塞的老年患者提供側(cè)支循環(huán)的心外膜冠狀動脈中的安全性和可行性。參與者被隨機分配到三個劑量組之一：低劑量（3×10^6細胞）、中劑量（4×10^6細胞）和高劑量（5×10^6細胞）。在12和24個月時使用99mTc單光子發(fā)射計算機斷層掃描 (SPECT) 評估心肌灌注。結(jié)果顯示梗死面積顯著減少，LVEF明顯改善。

間充質(zhì)干細胞療法的給藥策略有哪些？

在心血管疾病，特別是缺血性心臟病（IHD）和冠狀動脈疾病（CAD）中，間充質(zhì)干細胞（MSC）的治療性應用已通過各種給藥方式進行了廣泛探索。每種方法都有其獨特的優(yōu)勢和局限性，影響著MSC的滯留、定植、治療效果及總體臨床結(jié)局。

主要的MSC給藥方法包括靜脈輸注、冠狀動脈內(nèi)注射、心肌內(nèi)注射、皮下移植和細胞片移植。方法的選擇取決于目標心肌區(qū)域、缺血性損傷程度、MSC的免疫相容性以及臨床環(huán)境中給藥的可行性等因素。

靜脈輸注（IV）：最常用且非侵入性，操作簡便。但最大問題是“首過效應”，大量MSC被肺截留，到達心臟的細胞減少，導致其心臟再生效果不如直接心肌注射。在全身免疫調(diào)節(jié)方面也弱于皮下或腹腔注射。

冠狀動脈內(nèi)注射（IC）：特別適用于急性心梗（AMI），可將細胞靶向遞送至缺血區(qū)域。雖早期研究顯示其安全性和對心功能的適度改善，但存在細胞滯留率低和微血管阻塞風險。新進展包括使用華通膠MSC（WJ-MSC）、改進技術(shù)和IC/IV雙途徑給藥，顯著提高了安全性和療效（改善LVEF、心室重構(gòu)、心肌灌注），雙途徑結(jié)合了局部再生和全身免疫調(diào)節(jié)優(yōu)勢。

心肌內(nèi)注射（IM）：直接注射到心肌，細胞滯留率高，定位精準，對慢性缺血或無法血運重建的患者效果好（促血管、減纖維、改善心功能）。但為侵入性操作，有引發(fā)心律失常、心肌損傷、出血等風險。惡劣的缺血微環(huán)境也嚴重限制細胞長期存活。自體和異體MSC應用各有挑戰(zhàn)（自體變異大，異體需防排斥和擴增問題）。

皮下移植（SC）：非侵入性，避免了肺截留問題。皮下MSC能形成聚集體，延長旁分泌作用時間，在動物模型中顯示出良好的全身免疫調(diào)節(jié)、促血管生成和心臟保護效果，且體內(nèi)持久性優(yōu)于IV。但其對心肌直接修復的作用機制尚不明確，臨床應用相對較少。

細胞片移植：一種無支架組織工程技術(shù)，將培養(yǎng)成片的MSC移植到心臟表面。能顯著提高細胞存活和滯留，有效改善心功能（促血管、抗纖維、增強電耦合）。臍帶MSC（UC-MSC）片因低免疫原性成為異體移植的有力候選。挑戰(zhàn)在于制備標準化、確保長期存活和優(yōu)化移植技術(shù)。

生物工程支架（新興策略）：使用膠原、纖維蛋白或聚合物等材料構(gòu)建支架，為MSC提供結(jié)構(gòu)支撐和良好微環(huán)境，提高移植后細胞的存活、滯留和功能（促血管、調(diào)節(jié)免疫）。支架不僅是遞送載體，還能主動調(diào)節(jié)干細胞活性，增強心肌修復效果，是當前研究熱點。

總結(jié)與展望未來

MSC療法已成為治療冠狀動脈疾病（CAD）的一種有前景的再生策略，尤其適用于彌漫性、不可血管重建的缺血性心肌病患者。

核心機制與潛力：MSC療法靶向CAD的分子病理機制（如內(nèi)皮功能障礙、炎癥、微血管稀疏和不良重構(gòu)），主要通過旁分泌血管生成因子、抗凋亡/抗纖維化因子及含miRNA的外泌體發(fā)揮作用，促進血管新生、保護心肌、調(diào)節(jié)免疫和減輕纖維化，為無法血運重建的缺血性心肌病患者提供了一種有前景的再生策略。不同來源MSC（如UC-MSC增殖力強、異體適用性好，AD-MSC易獲取）效力存在差異，基因工程改造和外泌體療法可增強其效能。

給藥途徑影響與創(chuàng)新：給藥途徑顯著影響療效：心肌內(nèi)注射（IM）滯留率高、局部改善好但具侵入性；冠脈內(nèi)注射（IC）能靶向缺血區(qū)但存在微栓塞和定植率低風險；靜脈注射（IV）利于全身免疫調(diào)節(jié)但肺截留嚴重。新型遞送策略（如支架負載、工程化外泌體、IC+IV雙途徑）旨在優(yōu)化靶向性和效果。MSC外泌體作為無細胞替代品潛力巨大，但缺乏活細胞的環(huán)境響應能力。

現(xiàn)存挑戰(zhàn)與謹慎：轉(zhuǎn)化面臨主要挑戰(zhàn)：移植細胞長期存活率低、生產(chǎn)標準化不足、患者反應異質(zhì)性大。新鮮與凍存MSC的優(yōu)劣尚無定論。現(xiàn)有臨床前模型（尤其在免疫、細胞動力學和合并癥方面）存在物種差異，限制了動物數(shù)據(jù)向人體試驗的外推，需謹慎對待。

未來方向與定位：未來將向精準再生治療發(fā)展：基于炎癥狀態(tài)、缺血負荷和合并癥等生物標志物對患者分層，選擇匹配主要病理機制的特定細胞類型（如炎癥選MSC，微血管障礙選CD34+細胞）和給藥途徑。盡管MSC療法尚未顛覆CAD治療格局，但它正通過靶向心肌損傷修復的生物學過程，成為補充和擴展現(xiàn)有策略的關(guān)鍵力量。隨著細胞生產(chǎn)、遞送技術(shù)和臨床試驗的進步，MSC療法將在個性化心血管再生醫(yī)學中扮演核心角色。

主要參考資料：

[1]Patel,T.; Me?i?,J.; Meretzki, S.; Bronshtein, T.; Brlek, P.; Kivity, V.; Pancholy, S.B.; Petrovi?, M.; Primorac, D. Therapeutic Potential and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells in Coronary Artery Disease: Narrative Review. Int.J.Mol.Sci.2025,26,5414. https://doi.org/10.3390/ijms26115414

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