肥胖是代謝性疾病發(fā)展的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，其患病率在全球范圍內(nèi)不斷增加。

目前最廣泛使用的肥胖分類標(biāo)準(zhǔn)是體重指數(shù) (BMI)，其范圍從1級肥胖（BMI≥30.0kg/m2）到嚴(yán)重或病態(tài)肥胖（BMI≥40kg/m2)。肥胖會逐漸引起和/或加劇各種代謝合并癥，包括2型糖尿病 (T2DM)、高血壓、血脂異常、心血管疾病 (CVD)、非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 和生育問題。 肥胖的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間與代謝綜合征 (MS) 相關(guān)，代謝綜合征在非肥胖患者中的發(fā)生率為4.9%，在肥胖患者中為35.3%。

判斷代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院，如果受試者滿足以下三個(gè)或更多特征，則患有MS：

大腰圍（女性≥89厘米，男性≥102厘米）、高甘油三酯血癥（≥1.7毫摩爾/升）、腰圍減少高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)（男性<1.04mmol/L或女性<1.3mmol/L）、高血壓（≥130/≥85mmHg）和空腹血糖升高（≥5.6mmol/L)。

許多因素導(dǎo)致已確定的肥胖相關(guān)疾病并發(fā)癥，導(dǎo)致肥胖患者的治療和管理無效。最近，已經(jīng)提出了許多策略來最小化肥胖對健康相關(guān)的后果，包括干細(xì)胞的療法。

間充質(zhì)干細(xì)胞?(MSC)?療法可能代表肥胖患者的有前途的輔助療法，從而減輕患者一生中治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞?(ADMSCs)?已成為多種人類疾病細(xì)胞治療中最常用的干細(xì)胞。ADMSCs似乎在許多方面優(yōu)于其他MSCs，包括易于分離、豐度和更好的免疫調(diào)節(jié)特性。患者可以接受細(xì)胞排斥風(fēng)險(xiǎn)較低的自體或同種異體ADMSCs治療。這些優(yōu)點(diǎn)連同最小的免疫原性和高免疫調(diào)節(jié)能力使它們對臨床使用具有吸引力。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肥胖導(dǎo)致的代謝并發(fā)癥-理由是什么？

在這篇綜述中，我們概述了目前從動物模型到臨床前和臨床試驗(yàn)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法在的肥胖及其相關(guān)疾病中的臨床研究進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：也稱為“間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞”，是成纖維細(xì)胞樣多能細(xì)胞，其特征在于具有自我更新能力和分化為中胚層起源細(xì)胞類型的能力，包括脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。目前最常用的MSC來源仍然是骨髓和脂肪組織。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADMSCs)：脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種治療策略在治療肥胖、T2DM、脂肪肝疾病（NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎 [NASH]、肝纖維化、肝硬化）、CVD、肌肉萎縮癥、骨關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、癌癥等多種疾病方面具有廣闊前景。多發(fā)性硬化癥、急性腎損傷和慢性皮膚傷口。多年來，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)取得了長足發(fā)展，這主要是由于其豐富、易于分離、快速擴(kuò)展、高增殖能力和無倫理問題。將多種旁分泌因子（包括細(xì)胞因子、抗氧化因子和生長因子）分泌到微環(huán)境中被認(rèn)為是ADMSC實(shí)現(xiàn)治療效果的主要機(jī)制（圖1)。

現(xiàn)在認(rèn)為，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果是由于它們能夠分泌多種生物活性分子，包括細(xì)胞因子、趨化因子、抗氧化因子和生長因子。旁分泌機(jī)制在免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡限制和局部血管生成刺激中起主要作用。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療肥胖相關(guān)疾病中的應(yīng)用研究

研究證實(shí)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法可有效改善多種肥胖相關(guān)合并癥，如IR、T2DM、女性不孕癥、血管疾病、NAFLD和全身炎癥（圖2和圖3， 表1)。本綜述重點(diǎn)介紹了最重要的研究。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法可有效恢復(fù)血糖狀態(tài)，即促進(jìn)胰島素產(chǎn)生并改善胰島素敏感性。此外，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植可通過減少炎癥、減少細(xì)胞凋亡和改善肝細(xì)胞再生來逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性。

干細(xì)胞治療2型糖尿病

促進(jìn)胰島素的產(chǎn)生：肥胖與多種合并癥的發(fā)生有關(guān)，例如糖尿病，一種代謝性疾病，通常分為1型糖尿病 (T1DM) 或T2DM。脂肪組織、肝臟和骨骼肌等外周組織的胰島素敏感性降低，加上胰島素分泌逐漸減少，是T2DM的標(biāo)志，約占所有糖尿病病例的90%–95%。包括生活方式改變或藥物干預(yù)在內(nèi)的常規(guī)治療只是一種對癥治療，不能改善胰島素敏感性或β細(xì)胞功能障礙。

因此，需要一種新的治療方法來產(chǎn)生顯著的抗糖尿病作用并克服長期的糖尿病并發(fā)癥。最近，ADMSCs療法作為一種更有前途的糖尿病治療方法引起了極大的關(guān)注，尤其是因?yàn)樗軌蚍只梢葝u素生成細(xì)胞 (IPC)。

全身胰島素抵抗?(IR)：胰島素信號通路在脂肪和全身代謝中起著重要的調(diào)節(jié)作用。

胰島素抵抗(IR)是Ms（代謝綜合征）另一個(gè)重要的觸發(fā)因素，而炎癥又是引起IR的重要原因。

在Diabetes雜志上首次提出并證實(shí)在輸注早期間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過改善胰島β細(xì)胞功能和外周靶組織胰島素抵抗達(dá)到緩解高血糖的目的，而輸注晚期則主要通過改善外周組織胰島素抵抗來達(dá)到長期控制血糖的目的。

臨床案例：2018年的一項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)中，研究者將Mscs以1×10⁶kg經(jīng)外周靜脈直接輸注和經(jīng)脾靜脈導(dǎo)入胰腺兩種方式分別于第5天和第10天兩次輸注給22例招募的糖尿病患者，觀察其細(xì)胞治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化。

此項(xiàng)研究證實(shí)MSCs輸注后患者的胰島素抵抗明顯改善，并且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞輸注6個(gè)月后患者血清中IL一1B和IL一6的水平明顯下降。提示Mscs可能通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)因子的分泌和改善IR治療MS。

總的來說，現(xiàn)有研究證明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療具有抗糖尿病作用，不僅可以減輕糖尿病的早期并發(fā)癥，還可以減輕糖尿病的長期并發(fā)癥，如慢性腎病、肺纖維化、肝纖維化或脂肪變性、心血管并發(fā)癥，以及女性不育癥。

干細(xì)胞治療女性不孕癥

女性不孕癥是一種全球性的疾病，大多數(shù)不孕女性表現(xiàn)出代謝異常，如IR、T2DM 或血脂異常，這些異常往往因伴隨的腹部肥胖或明顯肥胖而加重。最近的新數(shù)據(jù)表明，基于ADMSC的療法對肥胖女性卵巢功能的恢復(fù)也具有潛在作用。肥胖女性尤其會遭受導(dǎo)致無排卵和不孕的月經(jīng)失調(diào)。科學(xué)家已經(jīng)證明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞有助于血管生成并恢復(fù)卵巢中卵泡和黃體的數(shù)量（圖3)。Terraciano等人。使用臨床前小鼠模型發(fā)現(xiàn)化療后卵巢功能有所改善。

干細(xì)胞治療血脂異常和動脈粥樣硬化

血脂異常的特征是血清甘油三酯、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平升高和HDL-C水平降低。BMI增加、WAT容量和血脂異常之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系。重要的是，高脂血癥是CVD的主要危險(xiǎn)因素之一，通過動脈粥樣硬化的發(fā)展和進(jìn)展，CVD是全世界發(fā)病率和死亡率的主要原因。

動脈粥樣硬化過程的第一階段之一是冠狀動脈順應(yīng)壁中動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的聚集，主要是小而密的低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白，隨后是反應(yīng)性炎癥過程、平滑肌細(xì)胞 (SMC) 增殖、纖維化, 和鈣化。因此，控制血脂水平是預(yù)防和治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的基石。

最近，使用ADMSCs的細(xì)胞療法提供了使高脂血癥和相關(guān)CVD正常化的潛力，這與其改善血脂譜、促進(jìn)血管生成和抑制細(xì)胞凋亡的能力有關(guān)（圖3)。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的這種有益的抗動脈粥樣硬化作用是由于它們強(qiáng)烈分泌促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長和存活的旁分泌因子。實(shí)際上，這些干細(xì)胞釋放大量生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)、肝細(xì)胞生長因子 (HGF)、IGF-1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 1，以及促血管生成因子細(xì)胞因子，這使它們成為血管生成治療的理想候選者。

眾所周知，高脂血癥不僅是血管疾病發(fā)生和發(fā)展過程中內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，而且還會誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)生改變。間充質(zhì)干細(xì)胞具有從中層或外膜遷移到內(nèi)膜的能力，在那里它們可以分化成不同的細(xì)胞類型并分泌有益因子以減少炎癥和恢復(fù)內(nèi)皮功能。已經(jīng)表明，MSC可以通過分化為SMC來穩(wěn)定斑塊，從而減少動脈粥樣硬化的并發(fā)癥，包括斑塊破裂（圖3個(gè))。最近，ADMSCs已被探索為治療動脈粥樣硬化的一種有吸引力的治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞在緩解炎癥中的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用

1990年代初期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了幾種促炎細(xì)胞因子水平升高與過度肥胖之間的關(guān)系。肥胖會誘發(fā)低度慢性炎癥狀態(tài)，這是免疫細(xì)胞浸潤脂肪組織和產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子的標(biāo)志。炎癥通路失調(diào)導(dǎo)致脂肪組織功能障礙，這在肥胖代謝并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中必不可少。臨床研究發(fā)現(xiàn)ADMSCs分泌的生長因子、趨化因子和抗炎細(xì)胞因子是它們產(chǎn)生有益作用的原因。

移植的ADMSCs不僅改善了炎癥環(huán)境，而且發(fā)揮了抗氧化作用。在肥胖受試者中，ROS的產(chǎn)生增加導(dǎo)致全身氧化應(yīng)激，這主要是由于抗氧化能力降低，導(dǎo)致肥胖相關(guān)疾病的發(fā)展。

干細(xì)胞治療非酒精性脂肪肝

NAFLD的范圍從簡單的脂肪變性到具有活動性肝細(xì)胞壞死、肝臟炎癥和組織損傷的更嚴(yán)重的NASH，再到肝硬化，在某些情況下還包括肝細(xì)胞癌 (HCC)。

ADMSCs具有高多向潛能、自我更新能力以及抗炎和抗氧化特性，作為一種有前途的肝再生手段而備受關(guān)注。

有證據(jù)表明，受損肝組織或肝細(xì)胞分泌的趨化細(xì)胞因子和炎癥因子將ADMSC吸引到病變部位，支持肝細(xì)胞增殖和內(nèi)源性肝細(xì)胞再生。根據(jù)目前的知識狀況，ADMSC植入受體肝臟有助于肝臟再生和維持其功能，而不會引發(fā)體內(nèi)免疫反應(yīng)。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性肝功能衰竭的安全性和有效性已在I期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。將最大細(xì)胞數(shù)為6.6×10⁵個(gè)細(xì)胞/kg的自體新鮮分離的ADMSCs注射到4名肝硬化患者的肝總動脈中。 

在1個(gè)月的研究期間沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。所有患者都上調(diào)了肝再生相關(guān)因子（HGF和IL-6）的表達(dá)，并在隨訪中表現(xiàn)出改善的合成肝功能（凝血酶原時(shí)間、白蛋白）。 這項(xiàng)臨床研究證明了ADMSCs在維持肝硬化患者肝功能方面的治療功效。

結(jié)論

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞由于其豐富、易于分離、多向潛能、自我更新能力、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化和抗炎特性，是細(xì)胞治療的有前途的候選者。越來越多的證據(jù)表明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在治療肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥方面具有治療潛力，例如T2DM、IR、肝脂肪變性、纖維化、不孕癥、血管疾病和全身炎癥（圖4)。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮有益作用的機(jī)制包括其分化為特定細(xì)胞的能力，即HLCs、IPCs，以及釋放廣譜生物分子，可以恢復(fù)肝臟、胰島β細(xì)胞和內(nèi)皮功能，改善IR，隨后促進(jìn)細(xì)胞凋亡、炎癥和ROS產(chǎn)生的抑制（圖2和圖3)。重要的是，在測試模型中注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞后，沒有動物死亡或任何嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。臨床前研究的成功導(dǎo)致了臨床試驗(yàn)的進(jìn)展。

迄今為止進(jìn)行的大多數(shù)臨床試驗(yàn)都使用自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，這最大限度地降低了接受者的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，報(bào)告的嚴(yán)重不良事件很少。然而，眾所周知，與瘦弱、代謝健康的個(gè)體相比，從患有肥胖等慢性炎癥性疾病的患者身上獲得的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)方面效果較差。

總的來說，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞代表了一種治療肥胖代謝并發(fā)癥的潛在策略，但在其廣泛的臨床應(yīng)用之前需要大規(guī)模和受控的試驗(yàn)來確認(rèn)療效。

參考資料：Mik?osz A, Nikitiuk BE, Chabowski A. Using adipose-derived mesenchymal stem cells to fight the metabolic complications of obesity: Where do we stand? Obes Rev. 2022 May;23(5):e13413. doi: 10.1111/obr.13413. Epub 2022 Jan 5. PMID: 34985174; PMCID: PMC9285813.

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