前言：近年來，隨著再生醫(yī)學技術(shù)的迅猛發(fā)展，干細胞療法在卵巢早衰治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了顯著成效，特別是在促進卵泡發(fā)育、改善激素水平以及修復(fù)卵巢組織等方面表現(xiàn)尤為突出，成為卵巢早衰治療研究的重要方向。2024年見證了多項關(guān)鍵性研究的發(fā)布和臨床試驗的深入推進，這些進展為卵巢早衰患者帶來了前所未有的治療希望。隨著2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細胞治療卵巢早衰所取得的最新臨床進展，全面了解這一領(lǐng)域的前沿動態(tài)。
卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的，40歲之前的閉經(jīng)現(xiàn)象。它在臨床上并不少見，通常伴有不孕和低雌激素。
由于雌激素水平低下的緣故，卵巢早衰患者通常都會出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定、心情煩躁、月經(jīng)失調(diào)、性欲減退等相關(guān)癥狀。
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這種疾病成因復(fù)雜，涉及心理、遺傳、免疫、酶代謝、感染、環(huán)境及醫(yī)源性因素等方面。除此之外，大多數(shù)卵巢早衰的病因還具有特發(fā)性，發(fā)病機制尚不明確，傳統(tǒng)治療方法基本無效。
近年來，干細胞療法在治療卵巢早衰方面顯示出巨大潛力。干細胞療法通過促進受損卵巢組織的修復(fù)和再生，有助于緩解更年期癥狀、改善卵巢功能、提高患者的生活質(zhì)量。為卵巢早衰患者提供了新治愈希望。以下是2024年干細胞治療卵巢早衰的最新研究進展：
2024年干細胞治療卵巢早衰最新研究進展匯總
2024年3月4日，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院在期刊《中國組織工程研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于《不同來源間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的機制》的研究報告。[1]
本次研究以“間充質(zhì)干細胞，卵巢早衰”及“mesenchymal stem cells,premature ovarian failure”分別作為中、英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中華醫(yī)學庫及PubMed數(shù)據(jù)庫對相關(guān)文獻進行檢索，最終納入符合要求的72篇文獻進行綜述。
- 研究表明，目前常用于治療卵巢早衰的間充質(zhì)干細胞種類有7類，分別為：臍帶間充質(zhì)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、胎盤間充質(zhì)干細胞、經(jīng)血間充質(zhì)干細胞、羊膜間充質(zhì)干細胞、羊水間充質(zhì)干細胞以及脂肪間充質(zhì)干細胞。
- 涉及作用機制主要包括：抑制凋亡促進增殖、抗炎及抑制氧化應(yīng)激、歸巢、促血管生成、抗纖維化、旁分泌、免疫調(diào)節(jié)、自噬及改善微環(huán)境。
細胞和動物實驗均表明不同來源間充質(zhì)干細胞可以通過各種機制對卵巢早衰有較好的干預(yù)效果，一定程度上延緩了卵巢早衰的進展。如果將來能成功運用于臨床，能夠很大程度上緩解患者來自心理及生理上的痛苦。
2024年7月17日，美國和巴基斯坦的研究團隊在行業(yè)期刊《Regenerative Therapy》上發(fā)表了題為《薈萃分析強調(diào)了干細胞治療卵巢早衰的潛力》的綜述報告。結(jié)果表明，使用干細胞恢復(fù)卵巢功能對治療卵巢早衰安全有效。[2]
這項研究團隊，針對人類卵巢早衰(POF)干細胞治療的相關(guān)研究進行了全面的系統(tǒng)性搜索，以查找有關(guān)數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、 ScienceDirect 、ClinicalTrials.gov以及Cochrane進行了系統(tǒng)搜索，搜索時間截至2023年6月。通過數(shù)據(jù)庫搜索共確定了900項研究。
結(jié)果顯示：
- 干細胞移植后卵巢重量、E2 水平、FSH 水平、卵泡計數(shù)和妊娠次數(shù)均呈積極結(jié)果。這些結(jié)果表明干細胞在POF治療中具有良好的治療效果。
- 分析表明，干細胞移植可顯著改善POF患者的卵巢功能，恢復(fù)生育能力、增加卵巢重量、使血清性激素水平（E2 和 FSH）正常化以及增加妊娠次數(shù)。
- 在POF中觀察到的干細胞治療益處可歸因于干細胞的歸巢、分化和旁分泌功能。干細胞修復(fù)POF中受損卵巢功能的機制包括分化為卵巢組織樣細胞、分泌血管生成生長因子和減輕化療引起的炎癥，這些機制為干細胞療法在增強POF患者卵巢功能方面具有潛在優(yōu)勢提供了充分的證據(jù)。
研究表明，各種病例報告提供的證據(jù)表明干細胞療法可能是治療卵巢早衰 (POF) 患者的可行選擇。研究報告的積極結(jié)果，例如激素水平的改善、月經(jīng)的恢復(fù)以及干細胞移植后成功的妊娠結(jié)果，支持了細胞療法作為卵巢早衰治療選擇的潛力。
2024年7月30日，上海交通大學醫(yī)學院國際和平婦幼保健院在國際知名期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇關(guān)于《卵巢動脈同種異體人羊膜上皮細胞移植治療卵巢早衰患者的安全性和有效性》的一項單組1期臨床試驗。證實了通過卵巢動脈進行人羊膜上皮細胞，是卵巢功能下降患者的潛在新治療途徑，并且安全、耐受性良好。[3]
人羊膜上皮細胞（hAECs）是一種具有多能干性的干細胞類型，它們來自胎盤的羊膜組織。
本次研究共有35名患者通過卵巢動脈接受了6×107個人類羊膜上皮細胞（hAEC），并于2020年12月30日至 2022年1月31日完成了為期5個月的隨訪。
所有參與者的hAECT手術(shù)均成功實施，（圖1）所示的典型血管造影圖像證實了這一點。平均手術(shù)持續(xù)時間為53.4分鐘。絕大多數(shù)（94.29% (33/35)）的患者在hAECT后24小時內(nèi)出院。
在hAEC治療后的不同時間間隔進行隨訪評估，包括治療后一個月（V-1）、三個月（V-2）和五個月（V-3）。
- 在接受hAECT的患者中，35名患者中有13名（37.14%）至少經(jīng)歷過一次自發(fā)性月經(jīng)出血，7 名患者（20.00%）報告在hAECT后出現(xiàn)了一次以上的規(guī)律月經(jīng)出血。值得注意的是，hAECT使月經(jīng)出血恢復(fù)情況顯著改善。
- hAECs移植（hAECT）后，在5個月的隨訪期間，所有患者的子宮內(nèi)膜厚度、左側(cè)卵巢體積、性激素[促卵泡激素（FSH）和雌二醇（E2）]和MENQOL評分均有顯著改善。（圖2）
- 在該反應(yīng)組中，與hAECT前相比，hAECT一個月后，子宮內(nèi)膜厚度、左卵巢體積、FSH、E2、抗苗勒氏管激素 (AMH) 水平和MENQOL評分均有顯著改善。
綜上所述，卵巢動脈移植治療人類羊膜上皮細胞安全、耐受性良好，可暫時改善卵巢早衰患者的子宮內(nèi)膜厚度、卵巢大小、激素水平和更年期癥狀。有必要對人類羊膜上皮細胞進行進一步的隨機對照試驗，并進行更長的隨訪期和更大的樣本量。
2024年8月26日，伊朗德黑蘭Shahid Beheshti大學產(chǎn)科在期刊《JBRA Assist Reprod》上發(fā)表了一篇關(guān)于《外周血中非常小的干細胞治療卵巢早衰治療效果評價》的一項初步臨床研究。[4]
目前的研究是一項針對40歲以下患有卵巢早衰的女性進行的試點研究。
研究顯示：
- 基線時FSH的平均血清水平為45.0（12.1）mIU/mL，并在研究期間持續(xù)下降，并在第 4 個月達到33.2（12.4）mIU/mL。
- 干預(yù)前平均AMH水平為0.10ng/mL，第2個月增加到0.13ng/mL，第4個月增加到0.15ng/mL。
- 基線時E2水平平均為85.7（23.6）pg/ml，而平均E2水平在第四個月降至77.2（25.6）pg/ml。
- 基線時AFC的平均數(shù)量為2.0（0.8）。觀察到第二個月逐漸增加 （平均 AFC=2.2），四個月后增加到 3.1 （1.8），因為我們的研究參與者觀察到最高的月經(jīng)恢復(fù)和懷孕率。
結(jié)論：干細胞可顯著改善卵巢早衰女性的激素分泌。植入MSCs的卵巢早衰女性能夠使AMH和AFC的增加，同時降低血清E2和FSH水平。MSC還可能導(dǎo)致POF女性的月經(jīng)恢復(fù)和懷孕。
干細胞治療卵巢早衰的作用機制
1. 細胞替代與卵泡再生
- 分化為生殖細胞：干細胞具有多向分化的潛能，理論上可以在適當?shù)奈h(huán)境中分化成類似卵母細胞的細胞或支持細胞（如顆粒細胞），從而補充因POI而減少或消失的卵泡儲備。
- 激活休眠卵泡：研究表明，某些類型的干細胞能夠通過釋放特定因子來激活休眠的原始卵泡，促進它們進入生長階段，進而增加排卵的可能性。
2. 改善激素水平
- 恢復(fù)性腺功能：通過分化為功能性細胞或刺激現(xiàn)有細胞活性，干細胞有助于恢復(fù)正常卵巢激素的分泌，特別是雌激素和孕激素，這對于維持女性生殖健康至關(guān)重要。
- 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)：干細胞可以調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，幫助調(diào)整體內(nèi)激素平衡，減輕由POI引起的癥狀，如潮熱、骨質(zhì)疏松等。
3. 免疫調(diào)節(jié)作用
- 抑制自身免疫反應(yīng)：部分POI病例與自身免疫有關(guān)，干細胞具備強大的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠下調(diào)過度活躍的免疫系統(tǒng)，減少對卵巢組織的攻擊，保護剩余的正常細胞免受進一步損害。
- 抗炎效應(yīng)：干細胞還能通過分泌抗炎分子，減輕卵巢內(nèi)的炎癥狀態(tài)，創(chuàng)造有利于組織修復(fù)的環(huán)境。
4. 組織修復(fù)與血管生成
- 直接修復(fù)損傷：干細胞可以直接參與卵巢上皮細胞和其他結(jié)構(gòu)成分的再生，增強卵巢的物理完整性和功能完整性。
- 促進血管新生：通過分泌多種生長因子和細胞因子，干細胞能夠誘導(dǎo)新血管形成，改善卵巢的血液供應(yīng)，確保營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的有效輸送，支持組織的健康與活力。
5. 旁分泌效應(yīng)
- 分泌生物活性分子：干細胞不僅可以通過直接接觸發(fā)揮作用，還可以通過旁分泌途徑釋放一系列生物活性分子，包括但不限于細胞因子、趨化因子、miRNA等。這些分子能夠影響周圍細胞的行為，促進其存活、增殖及分化，同時還能激活自噬等細胞內(nèi)保護機制，對抗細胞凋亡。
6. 外泌體介導(dǎo)的作用
- 傳遞信號分子：干細胞衍生的外泌體（Exosomes）含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA和miRNA等多種生物分子，能夠在細胞間傳遞信息，調(diào)節(jié)靶細胞的功能。例如，外泌體中的miRNA可以調(diào)控基因表達，影響細胞周期、凋亡等多個生物學過程，從而促進卵巢組織的修復(fù)和再生。
結(jié)論
2024年的干細胞治療卵巢早衰領(lǐng)域展現(xiàn)了廣闊的發(fā)展前景。科學家們正在不斷努力克服現(xiàn)有障礙，推動這一前沿科技從實驗室走向臨床實踐，最終為卵巢早衰女性帶來福音。未來，隨著更多高質(zhì)量臨床試驗數(shù)據(jù)的積累和技術(shù)的進步，干細胞療法有望成為治療卵巢早衰的標準選項之一。
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參考資料：
[1]劉艷艷,馬園園,黃向華,等.不同來源間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的機制[J].中國組織工程研究,2025,29(13):2764-2773.
[2]Amna Umer, Khalil Ahmad, Nasar Khan, David Lawrence Greene, Sabiha Shamim, Umm E. Habiba,
Meta-analysis highlight the therapeutic potential of stem cells for premature ovarian failure,
Regenerative Therapy,Volume 26,2024,Pages 478-488,ISSN 2352-3204,https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.07.001.[3]Safety and efficacy of allogenic human amniotic epithelial cells transplantation via ovarian artery in patients with premature ovarian failure: a single-arm, phase 1 clinical trialWeng, Lichun et al.eClinicalMedicine, Volume 74, 102744
[4]Saharkhiz N, Hajizadeh N, Alkhafaji JS, Mohammadi MH. Evaluation of the therapeutic effect of very small stem cells from peripheral blood on the treatment of Premature Ovarian Failure: A pilot study. JBRA Assist Reprod. 2024 Aug 26;28(3):424-429. doi: 10.5935/1518-0557.20240021. PMID: 38640352; PMCID: PMC11349254.
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