前言：神經(jīng)退行性疾病是與腦細(xì)胞進(jìn)行性退化有關(guān)的中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病。阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥等常見的神經(jīng)退行性疾病已被廣泛研究。然而，目前的療法只能減輕癥狀，并不能改善這些疾病的發(fā)病機(jī)制。

最近的研究表明，神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激在神經(jīng)退行性疾病中起著重要作用。間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗凋亡、抗炎和抗氧化作用。因此，研究間充質(zhì)干細(xì)胞的作用及其應(yīng)用可能有助于成為發(fā)現(xiàn)治療神經(jīng)退行性疾病的更有效療法。

近期，國際期刊雜志《Regenerative Therapy》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病治療中的應(yīng)用”的臨床研究。

在本研究中，我們回顧了使用間充質(zhì)干細(xì)胞成為治療神經(jīng)退行性疾病的新方法。

01什么是神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病的特點(diǎn)是神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量大量減少或神經(jīng)元功能受損，已成為全世界的主要健康問題。常見的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、亨廷頓病 (HD) 和肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)。

這些疾病的臨床癥狀有重疊。例如，帕金森病、亨廷頓病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者都有運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)缺陷，這使得他們很難控制自己的動(dòng)作。受神經(jīng)元丟失影響的大腦區(qū)域各不相同，并且因疾病而異。但神經(jīng)元丟失的機(jī)制相似。

盡管人們對神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制的理解不斷加深，但由于多種因素，治療方法的發(fā)展卻滯后，包括缺乏將藥物精確輸送到病變腦組織的方法、抑制特定的炎癥小膠質(zhì)細(xì)胞/星形膠質(zhì)細(xì)胞表型，以及操縱恢復(fù)神經(jīng)信號通路的特定信使蛋白。

02神經(jīng)退行性疾病和什么原因有關(guān)？

神經(jīng)退行性病變是指大腦和脊髓中的神經(jīng)元逐漸喪失的疾病狀態(tài)，這種狀態(tài)隨著時(shí)間的推移而惡化，導(dǎo)致功能障礙。這些病變通常涉及以下幾個(gè)方面：

• 神經(jīng)元喪失：大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會(huì)再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。

• 蛋白質(zhì)折疊和聚集：錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)和斑塊，從而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

• 神經(jīng)炎癥：在毒刺激（如蛋白聚集）、感染、創(chuàng)傷性損傷或自身免疫等信號刺激下出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。免疫系統(tǒng)（小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）和星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)試圖去除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的有害刺激，以保護(hù)腦功能。在神經(jīng)退行性疾病中，這個(gè)過程可能會(huì)出現(xiàn)功能失調(diào)。

• 改變細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：異常細(xì)胞間通信（例如，被中斷的突觸前輸入以及被中斷的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病發(fā)病。

• 獲得性衰老/細(xì)胞死亡：與凋亡、壞死性凋亡和自噬等細(xì)胞死亡通路有關(guān)的蛋白突變與神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展有關(guān)。被中斷的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、線粒體功能障礙、自噬受損以及壞死小體被應(yīng)激/炎癥激活是導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡的少數(shù)因素。

• DNA和RNA損傷：神經(jīng)退行性疾病可能涉及DNA和RNA的損傷，這些損傷可能影響細(xì)胞的正常功能和存活。

• 能量穩(wěn)態(tài)改變：神經(jīng)元是人體高度活躍和能量需求旺盛的細(xì)胞，能量代謝缺陷參與不同神經(jīng)退行性疾病的過程。線粒體功能損傷或障礙導(dǎo)致氧化應(yīng)激，自由電子釋放增加，通過蛋白質(zhì)、脂類和/或ROS攻擊引起大分子損傷，這種細(xì)胞內(nèi)改變可以刺激神經(jīng)元功能障礙，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

神經(jīng)退行性病變的治療取決于具體疾病的診斷，目前僅有少數(shù)幾個(gè)藥物可用于一些神經(jīng)退行性疾病。研究者正在探索新的治療方法，包括藥物治療、生活方式干預(yù)、基因療法和干細(xì)胞治療等。

改善睡眠障礙！成為見證干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性病的新目標(biāo)！

最近，干細(xì)胞療法因其具有自我修復(fù)和再生大腦的能力而備受關(guān)注。干細(xì)胞對神經(jīng)系統(tǒng)影響的潛在機(jī)制可能超越治療神經(jīng)退行性疾病的傳統(tǒng)藥物。

神經(jīng)退行性疾病會(huì)擾亂大腦的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)的破壞在神經(jīng)退行性疾病的生物學(xué)機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。最近的研究報(bào)告了晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)對干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的重要性。改善晝夜節(jié)律（睡眠障礙）是利用干細(xì)胞療法治療神經(jīng)退行性疾病的一種有前途的策略。

本綜述總結(jié)了目前對基于干細(xì)胞的神經(jīng)退行性疾病治療療法的理解，并強(qiáng)調(diào)了晝夜節(jié)律睡眠-睡眠障礙的參與以及間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 在抗體藥物時(shí)代的作用。

03干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的可行性

用于神經(jīng)退行性疾病治療的最常見成體干細(xì)胞是間充質(zhì)干細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儾杉唵吻抑委煵呗远鄻印?strong>移植后，MSC可以直接遷移到腦病變部位并分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而替換和重建受損的神經(jīng)元。

到達(dá)目標(biāo)區(qū)域后，MSCs會(huì)分泌多種調(diào)節(jié)化學(xué)物質(zhì)，如生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子和各種酶，它們會(huì)強(qiáng)烈調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、血管生成和細(xì)胞凋亡過程。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制

• 免疫調(diào)節(jié)作用：MSCs具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠減輕過度的炎癥反應(yīng)。它們可以遷移到損傷部位，通過減少炎癥的發(fā)生和降低炎癥狀態(tài)，有助于直接修復(fù)神經(jīng)回路和激活內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生。
• 抗細(xì)胞凋亡作用：MSCs能夠分泌多種生長因子和營養(yǎng)因子，這些因子可以支持宿主細(xì)胞的存活，減少細(xì)胞凋亡，從而對受損的神經(jīng)組織起到保護(hù)作用。
• 穿過血腦屏障（BBB）：MSC衍生的外泌體可以穿過血腦屏障，有效地將其貨物（例如蛋白質(zhì)、miRNA、脂質(zhì)和mRNA）遞送至受損的腦組織，影響神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的各種生物過程，如存活、增殖、遷移等。
• 支持血腦屏障完整性：MSCs全身或局部施用可以在患有神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)物中產(chǎn)生有利的結(jié)果，主要是通過支持血腦屏障完整性、引發(fā)促血管生成作用、減輕神經(jīng)炎癥和促進(jìn)體內(nèi)神經(jīng)發(fā)生。
• 分化為神經(jīng)細(xì)胞：MSCs具有分化為神經(jīng)細(xì)胞的潛力，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，這為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的途徑。

此外，MSC的療法可抑制A1星形膠質(zhì)細(xì)胞的極化，并促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞向A2表型極化。除了在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞極化中的作用外，MSC還顯示出作為治療神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞特異性靶向療法的潛力。

阿爾茨海默病：AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致記憶和認(rèn)知障礙。

• AD的病理特征與神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)斑塊不同。AD的進(jìn)展可分為三個(gè)階段：臨床前期、輕度認(rèn)知障礙和癡呆期。對于AD患者，神經(jīng)退行性病變會(huì)持續(xù)發(fā)展直至死亡。

MSCs對AD發(fā)病機(jī)制的治療作用已在臨床前和臨床研究中得到探討。 

干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的機(jī)制：

• 研究發(fā)現(xiàn)，移植的小鼠神經(jīng)干細(xì)胞通過分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)來改善認(rèn)知功能；神經(jīng)干細(xì)胞的其他可能機(jī)制包括減輕神經(jīng)炎癥，減少Aβ和tau異常，以及促進(jìn)動(dòng)物阿爾茨海默病模型中的神經(jīng)發(fā)生和突觸發(fā)生。

• 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是最常被研究的干細(xì)胞類型，它們基于不同的機(jī)制發(fā)揮治療阿爾茨海默病的作用，如神經(jīng)保護(hù)、減少吸入物和tau相關(guān)的細(xì)胞死亡，以及通過減少促炎細(xì)胞因子(TNF-a和IL-1b)和增加抗炎細(xì)胞因子(IL-10）。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了MSC移植對AD患者的安全性。最常見的不良副作用包括頭痛、惡心和嘔吐，這些副作用通常并不嚴(yán)重，并會(huì)在36小時(shí)內(nèi)消退。盡管如此，仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來證明MSC的安全性及其對AD大腦的影響。

• 修復(fù)受損的大腦，神經(jīng)干細(xì)胞在治療阿爾茨海默病的最新進(jìn)展綜述！

帕金森病：帕金森病（PD）是一種慢性、進(jìn)展性的神經(jīng)退行性疾病，主要影響運(yùn)動(dòng)功能。

• 臨床上根據(jù)運(yùn)動(dòng)遲緩和至少一種運(yùn)動(dòng)障礙癥狀（如僵硬或震顫）來診斷PD。除了運(yùn)動(dòng)障礙之外，非運(yùn)動(dòng)癥狀還包括認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠-覺醒周期缺陷和抑郁。

PD的神經(jīng)病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密部 (SNc) 神經(jīng)元丟失和細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)（α-突觸核蛋白）積累。神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是PD的一個(gè)顯著特征。目前，尚無可用的PD治療方法可以完全終止神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

干細(xì)胞治療帕金森病的機(jī)制：

• 干細(xì)胞治療帕金森病的作用機(jī)制包括分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)等。干細(xì)胞通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如神經(jīng)生長因子）幫助促進(jìn)神經(jīng)元的再生和修復(fù)，減少細(xì)胞凋亡和纖維化，改善神經(jīng)功能。
• 同時(shí)，干細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，減少炎癥和免疫反應(yīng)，為受損的神經(jīng)系統(tǒng)提供一個(gè)更有利于恢復(fù)的環(huán)境。

臨床試驗(yàn)結(jié)果：北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科和神經(jīng)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開展的“利用人源神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的I期臨床研究”取得突破性進(jìn)展。

這項(xiàng)研究是全球首次通過鼻粘膜移植神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病，證明了其安全性和可靠性，參與者顯示出了很好的接受度。研究結(jié)果顯示，沒有與ANGE-S003相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，安全性測試未發(fā)現(xiàn)任何安全性問題，腦部MRI顯示無腫塊形成。

• 2024年干細(xì)胞治療帕金森癥取得新突破，治療帕金森病的方案有哪些？

安全性評估：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院發(fā)布的研究結(jié)果表明，自體誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞衍生的多巴胺能前體移植治療帕金森病在人體中的安全性和有效性，為開發(fā)用于治療帕金森的新型細(xì)胞藥物提供了啟示。

肌萎縮側(cè)索硬化癥：肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），也被稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病（MND），俗稱“漸凍癥”，是一種罕見病，會(huì)導(dǎo)致腦和脊髓中的某些特定神經(jīng)細(xì)胞逐漸死亡。

干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的機(jī)制：

• 據(jù)報(bào)道，在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中，MSC主要通過控制細(xì)胞凋亡和炎癥標(biāo)志物發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，而不是通過替換死亡的神經(jīng)元。

盡管在臨床前研究中取得了令人鼓舞的結(jié)果，但很少有臨床研究報(bào)告ALS患者的病情有顯著改善。因此，需要進(jìn)一步研究來闡明MSC在ALS患者中的作用。

晝夜節(jié)律與睡眠障礙：神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)元丟失會(huì)影響調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律的大腦區(qū)域。睡眠障礙會(huì)加速神經(jīng)元凋亡。許多神經(jīng)退行性疾病，包括AD、HD、PD和ALS，都與晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)。

研究表明，神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)元丟失會(huì)影響調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期和晝夜節(jié)律的大腦區(qū)域，睡眠障礙會(huì)加速神經(jīng)元凋亡。晝夜節(jié)律受時(shí)鐘基因調(diào)控，時(shí)鐘基因表達(dá)的改變可導(dǎo)致神經(jīng)退行性變、氧化應(yīng)激損傷和神經(jīng)炎癥細(xì)胞的激活。

• Bmal1缺失與神經(jīng)退行性疾病：Bmal1作為生物鐘的核心基因，其缺失會(huì)誘導(dǎo)突觸末端退化，增加活性氧形成，并改變線粒體的氧化還原穩(wěn)態(tài)。Bmal1缺失可能會(huì)干擾谷胱甘肽系統(tǒng)并降低谷胱甘肽過氧化物酶1 (GPx-1) 的表達(dá)，而谷胱甘肽過氧化物酶1可以預(yù)防神經(jīng)退行性疾病。
• MSCs對晝夜節(jié)律和睡眠-覺醒障礙的影響：MSC給藥可上調(diào)抗氧化酶的表達(dá)，并可能恢復(fù)氧化防御酶系統(tǒng)。臨床前和臨床研究報(bào)告稱，睡眠障礙與亨廷頓病（HD）有關(guān)，MSC治療減輕了R6/2 HD轉(zhuǎn)基因小鼠的睡眠障礙。
• PPARγ在神經(jīng)退行性疾病治療中的作用：過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）抑制會(huì)導(dǎo)致AD和HD等幾種神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)物模型出現(xiàn)神經(jīng)退行性變。恢復(fù)晝夜節(jié)律相關(guān)基因表達(dá)不僅可以減輕PD相關(guān)的睡眠障礙，而且還可以通過增加PPARγ活性來改善神經(jīng)退行性變和線粒體缺陷。

恢復(fù)晝夜節(jié)律相關(guān)基因表達(dá)不僅可以減輕PD相關(guān)的睡眠障礙，而且還可以通過增加PPARγ活性來改善神經(jīng)退行性變和線粒體缺陷。這些初步研究為開發(fā)神經(jīng)退行性疾病的治療方法以及明確 MSCs 對晝夜節(jié)律和睡眠-覺醒障礙的影響提供了基礎(chǔ)。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法與抗體藥物療法在神經(jīng)退行性疾病治療中的對應(yīng)作用

間充質(zhì)干細(xì)胞療法（MSCs）和抗體藥物療法在神經(jīng)退行性疾病治療中的作用各有特點(diǎn)：

間充質(zhì)干細(xì)胞療法（MSCs）：

• 神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)：MSCs能夠分化為缺失的神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞，并在某些誘導(dǎo)條件下激活、活化、歸巢至損傷環(huán)境，替代損傷細(xì)胞。它們通過血液途徑或原位移植到神經(jīng)損傷區(qū)域或缺血損傷組織中，可以改善神經(jīng)損傷表現(xiàn)，提高神經(jīng)損傷評分。
• 免疫調(diào)節(jié)：MSCs還具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞，為損傷區(qū)域再生重建提供有利條件。

抗體藥物療法：

• 靶向特定蛋白：抗體藥物療法通過靶向特定的病理蛋白，如在阿爾茨海默病中靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）或在帕金森病中靶向α-突觸核蛋白，來減緩疾病進(jìn)展。
• 激活神經(jīng)保護(hù)信號：例如，清華大學(xué)藥學(xué)院魯白教授和郭煒博士團(tuán)隊(duì)研發(fā)的TrkB激活型抗體AS86，在阿爾茨海默病小鼠模型中通過激活海馬區(qū)TrkB及其下游信號，挽救了記憶缺陷，改善了空間記憶損傷。
• 清除病理蛋白：抗體藥物可以通過促進(jìn)病理蛋白的降解或抑制其聚集來發(fā)揮作用。例如，針對α-突觸核蛋白的PROTAC（蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體）在體外對α-Syn表現(xiàn)出較好的降解效果。

總結(jié)來說，間充質(zhì)干細(xì)胞療法主要通過細(xì)胞替代、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)來治療神經(jīng)退行性疾病，而抗體藥物療法則通過靶向特定的病理蛋白來減緩疾病進(jìn)展。兩者在治療神經(jīng)退行性疾病中都有其獨(dú)特的作用機(jī)制和潛在的治療效果。

04結(jié)論

再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞移植已經(jīng)發(fā)展起來，可以作為神經(jīng)退行性疾病的替代療法。許多研究報(bào)告了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療各種神經(jīng)退行性疾病（包括AD、PD、ALS）方面的積極作用。

在本研究中，我們回顧了在臨床前和臨床研究中使用MSCs的幾項(xiàng)成果。MSCs的保護(hù)作用可能主要通過其抗炎和抗氧化特性發(fā)揮，而不是通過其替代丟失的神經(jīng)元細(xì)胞的能力發(fā)揮。

因此，MSC-exos的應(yīng)用得到了廣泛的研究，樂觀的結(jié)果表明正在取得進(jìn)展。此外，最近有報(bào)道稱與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的睡眠障礙是一個(gè)新目標(biāo)。使用MSC-exos的技術(shù)可能會(huì)帶來關(guān)于晝夜節(jié)律基因介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)，并鼓勵(lì)開發(fā)新的治療方法，以提供更好、更安全的治療。

參考資料：

Quynh Dieu Trinh, Huynh Nhu Mai, Duc Toan Pham,Application of mesenchymal stem cells for neurodegenerative diseases therapy discovery,Regenerative Therapy,Volume 26,2024,Pages 981-989,ISSN 2352-3204,https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.09.014.

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