狼瘡性腎炎（LN）是各種急慢性腎病的重要病因，最終可導致終末期腎病。LN的發病機制以免疫反應異常激活、細胞因子產生增加和炎癥信號通路失調為特征。LN治療是系統性紅斑狼瘡防治中的一個重要問題。

間充質干細胞（MSCs）具有免疫調節、抗炎、抗增殖等優點。這些獨特的特性使間充質干細胞成為自身免疫性疾病細胞治療的有力候選者。間充質干細胞可以抑制先天性和適應性免疫細胞的增殖，例如自然殺傷細胞 (NKs)、樹突狀細胞 (DCs)、T細胞和B細胞。

此外，間充質干細胞抑制各種免疫細胞的功能，例如T細胞和NK的細胞毒性、B細胞的成熟和抗體分泌、DC的成熟和抗原呈遞以及細胞因子分泌的抑制，例如白細胞介素 (IL)、腫瘤壞死因子 (TNF) 和干擾素 (IFN)通過多種免疫細胞。

間充質干細胞可通過這些免疫功能在LN中發揮免疫調節作用，從而抑制狼瘡小鼠和LN患者的自身免疫，改善腎臟病理，恢復腎功能。

本文綜述了免疫細胞和細胞因子在狼瘡性腎炎發病機制中的作用及其機制，以及間充質干細胞在狼瘡性腎炎中的免疫調節作用研究進展。

間充質干細胞發揮其免疫調節活性治療狼瘡腎炎

SLE的特點是T細胞功能障礙和多克隆B細胞活化，多種免疫細胞和細胞因子參與了LN的發病機制。由于其獨特的免疫調節特性，MSCs是細胞治療的有力候選者，可用于廣泛的免疫相關疾病。間充質干細胞可將各種免疫細胞極化至無活性或抗炎狀態，同時抑制其增殖并減弱細胞毒性（圖1）。

間充質干細胞對B細胞的免疫調節活性：間充質干細胞可以影響B細胞的增殖和分化，減少漿細胞的產生，減少免疫球蛋白的分泌，抑制B細胞的趨化性。

體外和體內研究表明間充質干細胞可以抑制B細胞增殖、活化、漿細胞分化，并改善LN癥狀，如減少蛋白尿和腎小球腎炎。這些研究表明，MSCs可以通過抑制B細胞的增殖、分化和趨化性來改善LN癥狀（圖2）。

間充質干細胞對T細胞的免疫調節活性：T細胞在LN中發揮中心和多重作用，是另一種適應性免疫細胞。T細胞通過分泌各種促炎細胞因子級聯放大炎癥反應，并協助B細胞產生自身抗體。T細胞亞群的不平衡會影響LN的進程。

報告表明，MSCs通過抑制T細胞增殖、促進細胞凋亡和改善炎癥狀態來改善LN（圖3）。

間充質干細胞對Th1/Th2的免疫調節活性：T細胞亞群的不平衡嚴重影響LN的疾病進程。人臍帶來源的MSCs可降低B6.lpr小鼠脾臟中的 Th1/Th2比值，改善腎功能，并減少腎臟病變和炎癥細胞的浸潤。因此，MSCs通過平衡Th1/Th2比率來改善LN。

間充質干細胞對Th17/Treg的免疫調節活性：研究結果表明，人多生牙源性干細胞上調MRL/lpr小鼠腎臟中的Tregs并下調Th17 活性和IL-17，同時改善腎功能，減少腎小球中膠原蛋白和IgG的沉積，使基底膜變薄。這些研究表明，MSCs直接上調Tregs或下調Th17細胞，從而通過調節Th17/Treg比率來改善SLE或LN。

間充質干細胞對Tfh細胞的免疫調節活性：體外研究表明MSCs通過抑制 Tfh細胞的增殖和分化來改善LN。

間充質干細胞對DCs的免疫調節活性：DC是體內功能最強大、功能最強大的抗原呈遞細胞，連接先天免疫和適應性免疫。

MSCs可通過抑制DCs的分化、成熟和遷移來損害其抗原呈遞功能。此外，MSCT可防止足細胞損傷和腎纖維化。總之，MSCs可以通過抑制DCs的分化和成熟以及抑制其細胞因子IFN-α的產生來改善LN。

間充質干細胞對巨噬細胞的免疫調節活性：巨噬細胞是LN患者腎臟中普遍的浸潤性群體，研究表明，腎巨噬細胞浸潤與預后不良有關，巨噬細胞耗竭可改善LN，提示巨噬細胞在LN中發揮關鍵作用。

間充質干細胞對NKs的免疫調節活性：NK是大顆粒淋巴細胞，充當先天免疫系統和適應性免疫系統之間的橋梁。NK還產生多種細胞因子和趨化因子，例如TNF-α、CCL3和CCL4，它們通過參與LN疾病過程的各種機制放大和募集炎癥反應。多項研究表明，SLE患者血液中NKs的比例和NKs總數顯著降低，尤其是LN患者。

MSCs可能通過抑制NKs的增殖和活性來改善LN；然而，在炎癥環境中，NKs可能會溶解MSCs并影響其免疫調節功能。

間充質干細胞對LN細胞因子的免疫調節活性：LN腎臟中會產生大量炎癥介質，隨著疾病的進展，反應會擴散。

MSCs可以通過調節某些細胞因子的分泌來發揮免疫活性，例如 IL-10、IL-17、TGF-β、TNF-α、GM-CSF和HMGB-1（表1）。

間充質干細胞對IL-10的免疫調節活性：IL-10是一種由B細胞或某些CD+4T細胞產生的調節性細胞因子，在狼瘡中可能具有多種作用，在細胞和體液免疫的穩定性中起主要作用，具有免疫刺激和抑制作用。MSCs主要通過調節LN不同階段的IL-10表達來改善LN。

間充質干細胞對IL-17的免疫調節活性：IL-17主要由Th17細胞和其他 T 細胞亞群產生，在LN的發病機制中起核心作用。

孫等人表明小鼠骨髓間充質干細胞抑制MRL/lpr小鼠骨髓和脾臟中的IL-17，改善腎功能，減少循環免疫球蛋白、IgG和 IgM，并恢復腎小球結構。MSCs通過抑制mTORC1通路、改善腎功能、減少腎小球道增殖、炎性細胞浸潤和C3沉積。因此，MSCs通過下調IL-17的表達來預防和改善LN。

間充質干細胞對IL-12的免疫調節活性：人脂肪來源的MSC可降低MRL/lpr小鼠的血清IL-12水平，并減少腎臟中的炎癥細胞浸潤、IgG和C3沉積 。

間充質干細胞對IL-6的免疫調節活性：IL-6是一種多能細胞因子。IL-6促進漿細胞存活和增殖，增強IgG分泌，誘導T細胞分化為效應細胞，并誘導單核細胞分化為巨噬細胞 。蒂爾等人表明人胚胎干細胞衍生的MSC可降低BWF1小鼠的血清IL-6水平，并具有預防或減緩狼瘡相關腎小球疾病的能力。

間充質干細胞對TNF-α的免疫調節活性：TNF-α是一種多能細胞因子，主要由活化的巨噬細胞和淋巴細胞產生，在LN中發揮促炎和免疫調節作用。張等人實驗表明，人臍帶血MSCT可以抑制促炎因子TNF-α的產生并改善LN。劉等人表明人胎盤來源的MSCT可下調腎臟中炎癥標志物TNF-α的表達，并改善腎功能和病理，例如減少蛋白尿、腎小球炎癥浸潤和免疫復合物沉積。

間充質干細胞對IFN-γ的免疫調節活性：IFN-γ是一種II型干擾素，主要由Th1和NKs產生。奧茲曼等人表明用可溶性 IFN-γ 受體治療NZB/W小鼠延緩了腎小球腎炎的發展。在與人臍帶來源的MSC共培養的SLE患者的T淋巴細胞中發現了顯著較低水平的IFN-γ。

間充質干細胞對HMGB-1的免疫調節活性：HMGB-1是一種免疫刺激性細胞因子介質，介導IC以刺激DC和B細胞活化和細胞因子的產生，如TNF-α和IL-1，并在 LN 的發展中起主要作用。顧等人將人臍帶間充質干細胞移植到MRL/lpr小鼠體內，發現與對照組相比，臍帶間充質干細胞組HMGB-1的mRNA表達降低；HMGB-1免疫組化染色陽性率低于對照組，腎功能改善。

結論與展望

隨著干細胞技術的發展和應用，干細胞的免疫調節活性可用于改善狼瘡性腎炎，極大地促進了LN治療的發展。我們說明了SLE中的缺陷間充質干細胞，并從免疫細胞和細胞因子方面詳細描述了狼瘡性腎炎的發病機制，并討論了間充質干細胞在狼瘡性腎炎中的免疫調節活性和潛在機制，所有這些都支持MSCs的臨床前和臨床應用。

盡管間充質干細胞治療狼瘡性腎炎方面前景廣闊，但間充質干細胞在再生醫學中的應用仍然具有挑戰性，因為間充質干細胞的免疫調節活性由于多種因素而存在許多差異，例如間充質干細胞的來源、注射途徑的差異，以及注射劑量。

間充質干細胞的免疫調節作用可能會受到布局微環境的影響，因此需要尋找間充質干細胞的標準化方法或預處理來避免這些情況。

未來，我們將充分利用間充質干細胞的免疫調節活性，優化其治療效果。我們樂觀地認為，間充質干細胞將被視為自身免疫反應的免疫調節劑，因為進行臨床前和臨床實驗有充分的原理證明。

參考資料：

Li J, Luo M, Li B, Lou Y, Zhu Y, Bai X, Sun B, Lu X, Luo P. Immunomodulatory Activity of Mesenchymal Stem Cells in Lupus Nephritis: Advances and Applications. Front Immunol. 2022 Mar 10;13:843192. doi: 10.3389/fimmu.2022.843192. PMID: 35359961; PMCID: PMC8960601.

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