卵巢功能不全（POI）是指40歲前開始出現閉經、促性腺激素分泌過多和雌激素水平低下等癥狀的女性，發病率逐年上升，嚴重影響患者的生活質量。由于POI致病因素多樣、機制復雜、治療方法有限，尋找有效的治療方法成為研究熱點。

臨床發現干細胞在治療卵巢功能不全與不孕癥中潛力十足

近日，期刊雜志《Journal of Ovarian Research》發表了“Stem cell-based therapeutic potential in female ovarian aging and infertility”（基于干細胞的女性卵巢衰老和不孕癥的治療潛力）的文獻綜述[1]。

綜述表明干細胞具有自我更新和分化能力，在損傷組織的再生中起著重要作用，有望用于治療卵巢功能不全。本文就卵巢功能不全的致病機制和干細胞治療卵巢功能不全的研究進展作一綜述。

關于女性卵巢衰老的介紹

隨著老齡化社會的出現，老齡化問題已成為普遍的社會現象，并導致許多與年齡相關疾病的發生和惡化。女性生殖系統是女性最先衰老的器官系統，已逐漸成為至關重要的健康問題。尤其是女性卵巢的衰老，比一般其他器官的自然功能衰老相關功能衰退早十年左右。卵巢衰老受遺傳、環境、行為等多種因素的影響，最終表現為更年期，并影響全身多個系統，導致相關疾病的發生。

卵巢衰老不僅包括與年齡相關的生理性衰老，還包括多種致病因素導致卵巢功能減退（DOR）和卵巢功能早衰（POI），它們是卵巢衰老在不同階段或不同程度的特殊表現。卵巢功能衰竭是與年齡有關的，是一種自然、不可避免的生理性衰老過程。

約1%的女性會出現病理性衰竭，表現為雌激素過低、無排卵，以原發性或繼發性閉經、不孕、性類固醇缺乏和促性腺激素升高為特征。患有卵巢功能不全的女性在確診后僅有5%–10%的受孕幾率，目前唯一被證實的治療不孕癥的手段是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）和卵子捐贈。

然而，目前輔助生殖技術（ART）的常規臨床程序并不能使所有接受IVF治療的卵巢功能不全女性廣泛受益。作為一種預防策略，胚胎/卵子冷凍保存也有經濟負擔，僅適用于全球少數高收入老年女性。到目前為止，尚缺乏針對與年齡相關的生育能力下降的成功治療方法。

近年來，隨著再生醫學的高速發展，通過干細胞技術治療女性卵巢衰老和不孕癥開辟了新的可能性。無論安全性問題如何，體細胞干細胞 (SSC) 療法一直是生殖醫學領域研究的焦點。間充質干細胞 (MSC) 療法被認為在治療卵巢功能減退方面具有巨大的治療前景，并已在多種卵巢功能減退的動物模型中顯示出有益的治療效果。

早產和生理性卵巢衰老標志物

卵巢可能是唯一一個在首次使用前就達到最大潛能的器官。女性卵巢中的原始卵泡在出生前已經完全形成，被稱為“卵巢儲備”，它反映了卵巢中剩余卵母細胞的數量和質量。卵泡的發育需要經歷原始卵泡、初級卵泡、前漿卵泡、前卵泡和成熟卵泡等階段。大約在妊娠20周時，原始卵泡有絲分裂產生的卵原細胞達到峰值，為600～700萬個。

然而，發育和外部環境的變化導致大部分卵泡閉鎖和凋亡，直接導致卵巢中卵泡總數的減少。因此，女性出生時卵巢中僅能存活100萬至200萬個卵泡，到青春期時則有30萬至50萬個卵泡存活。在生殖期內，原始卵泡的數量以每月約1000個的速度穩定減少。事實上，超過99.9%的原始卵泡在發育的不同階段都會發生閉鎖，一生中只有大約400至500個卵泡能達到排卵階段。

卵巢衰老的一個顯著特征是原始卵泡消耗加快、竇卵泡減少。卵巢儲備是自然絕經年齡的主要預測指標，促卵泡激素 (FSH) 單側升高是卵巢衰竭即將發生的已知前兆。雖然FSH傳統上用于預測不孕婦女在控制性卵巢刺激( COH ) 期間的卵巢反應性，而臨床表現為卵巢儲備下降的女性的FSH水平通常會升高，但血清FSH并不是生育力下降的最佳預測指標，也不能預測絕經時間。

抗苗勒氏管激素 (AMH) 和抑制素B已成為評估不孕人群卵巢儲備的生物標志物，它們都是轉化生長因子β超家族的糖蛋白，由原始卵泡期和竇卵泡初始期的顆粒細胞產生。因此，血清AMH和抑制素B水平與竇卵泡數量相關。抑制素B可抑制早期卵泡期FSH的增加。

AMH通過改變募集的原始卵泡的敏感性來影響卵泡發生，從而使原始卵泡池處于懸浮狀態。值得注意的是，血清抑制素B和AMH水平隨著年齡的增長而降低。由于不同月經周期間血清FSH水平存在波動，抑制素B和AMH是早期卵巢儲備功能衰退的更好的血清學預測指標。然而，在非不孕人群中，較低的AMH水平并不一定會導致妊娠率下降。

竇卵泡計數（AFC）是臨床上解釋卵巢功能狀態最常用的方法之一。卵巢衰老常伴有原始卵泡和早期竇卵泡數量的減少，且月經周期間AFC和AMH的變化小于FSH或卵巢體積，因此通過超聲引導下的AFC評估卵巢儲備是可行的。

AFC和AMH被認為是IVF周期中卵巢對刺激反應的最佳標志物。

導致早產卵巢功能不全的原因

盡管卵巢衰老相關的激素變化已被很好地描述，但導致卵泡耗竭率增加和顆粒細胞凋亡率增加的具體機制仍不清楚。卵巢衰老涉及多種機制和途徑，包括遺傳和代謝、環境和代謝因素、線粒體功能障礙、氧化應激以及干細胞和端粒酶的作用（圖1）。

干細胞治療原發性卵巢功能不全的機制

干細胞是能夠永生化或無限自我更新的細胞，能夠產生遺傳上相同的后代或分化為多種特定的組織細胞。

近年來，干細胞因具有多向分化潛能而被應用于治療多種退行性和損傷相關性疾病，為POI的臨床治療提供了新的方向。

干細胞治療卵巢功能不全的可能機制是什么？

1、旁分泌：干細胞可分泌多種細胞因子(如血管內皮生長因子、肝細胞生長因子、類胰島素一號增長因子等)，抑制細胞凋亡，修復受損組織細胞。

2、歸巢性：干細胞定植于受損傷部位并進行分化，部分補償或替代修復其功能。

3、免疫調節：干細胞通過免疫調節作用，抑制機體免疫反應，促進受損組織自身修復。

在之前的研究中，間充質干細胞(MSCs)、胚胎干細胞(ESCs)、誘導性多能干細胞(iPSCs)和生殖系干細胞(GSCs)已被用于治療卵巢功能障礙。

與目前POI的臨床治療措施相比，干細胞移植具有安全、無毒副作用，可直接恢復患者卵巢功能等優勢，有望從根本上解決POI的問題。因此，其已成為POI治療的研究熱點(圖2)。

干細胞治療卵巢功能不全（POI）、不孕癥的臨床研究進展

ClinicalTrials.gov記錄了大量研究干細胞移植治療卵巢早衰的臨床試驗，截至2024年9月3日，共計注冊了24項研究。

在這24項臨床研究中，在這個隊列中，有一項尚未招募，三項正在招聘當中，未招募有一項，已完成的有七項，一項研究被暫停，一項被撤回，此外，十項試驗的狀態仍然未知。

2020年伊利諾伊大學芝加哥分校婦產科進行了兩例高加索婦女的卵巢早衰病例研究。他們采用BM-MSCs治療2例POF患者，7個月后成功恢復了卵巢雌激素分泌和月經。

這項試驗臨床研究已在ClinicalTrials.gov注冊（編號：NCT02696889），研究結果發表在《Journal of Medical Case Reports》。

2024年2月，《婦產科檔案》（ArchGynecolObstet）雜志發表了一篇引人注目的研究綜述文章，題為《干細胞治療早發性卵巢功能不全：動物與臨床研究的系統評價與薈萃分析》^[2]。

該研究由中國南京醫科大學附屬江蘇省婦幼保健醫院的研究團隊主導，通過對全球范圍內的相關文獻進行系統檢索和分析，綜合了多項動物和臨床研究的成果，為干細胞治療卵巢功能不全提供了有力的科學依據。

2024年6月，國家期刊雜志《Regenerative Therapy》發表了一篇一項薈萃分析強調了干細胞治療卵巢早衰的潛力的文章^[3]。

研究團隊納入了來自西班牙、中國、塞爾維亞和伊朗的五項臨床研究。這些研究使用了多種類型的干細胞，包括人臍帶間充質干細胞、脂肪干細胞、骨髓來源的間充質干細胞和皮膚來源的間充質干細胞。

臨床結果表明：

FSH和AMH水平：干細胞治療顯著降低了FSH水平，并顯著增加了AMH水平，這表明卵巢功能有所恢復。

E2和卵巢重量：E2水平和卵巢重量在治療后顯著增加，進一步支持了干細胞治療在恢復卵巢功能方面的有效性。

妊娠和活產比例：治療后，妊娠率和活產率顯著提高，顯示出干細胞在恢復生育能力方面的潛力。

卵泡計數：干細胞治療顯著增加了卵泡數量，這是評估卵巢功能恢復的一個關鍵指標。

展望未來

人們對干細胞移植治療卵巢功能不全的樂觀態度日益增強。盡管過去幾十年來輔助生殖技術取得了快速發展，但卵巢功能不全仍未得到解決。

干細胞的發現意味著卵巢功能不全患者的治療將進入新的征程，這將使臨床醫生不再局限于幫助女性完成生育生命的使命，更重要的是提高女性的生活質量，保留生育能力，延緩衰老。

展望未來，雖然還有很多工作要做，但解決干細胞生物學背后的基本生物學機制將揭示優化干細胞治療的新途徑。

參考資料：

[1]:Cui, X., Jing, X. Stem cell-based therapeutic potential in female ovarian aging and infertility. J Ovarian Res 17, 171 (2024). https://doi.org/10.1186/s13048-024-01492-3

[2]:Hu, L., Tan, R., He, Y. et al. Stem cell therapy for premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis of animal and clinical studies. Arch Gynecol Obstet 309, 457–467 (2024). https://doi.org/10.1007/s00404-023-07062-0

[3]:https://doi.org/10.1016/j.reth.2024.07.001

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