創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 的特征是，由于創(chuàng)傷后損傷導(dǎo)致大腦正常功能中斷，這可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的身體、認(rèn)知和情感障礙。干細(xì)胞移植已成為治療創(chuàng)傷性腦損傷的一種新方法，因?yàn)樗锌赡茏柚勾竽X退化并促進(jìn)新細(xì)胞的再生。華通氏膠衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞 (WJ-MSC) 最近在神經(jīng)功能缺損的功能恢復(fù)中顯示出有益作用。

干細(xì)胞治療腦損傷的第一階段結(jié)果“出爐”，其安全性和有效性如何？

近日，世界干細(xì)胞雜志刊發(fā)了一篇名為“Safety and efficiency of Wharton’s Jelly-derived mesenchymal stem cell administration in patients with traumatic brain injury: First results of a phase I study”的文章。

文章指出創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 是一種特別影響年輕人群并導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙的疾病。目前的治療方案無法為患者帶來希望的改善。因此，許多研究正在對(duì)TBI的新治療方案進(jìn)行研究。在我們的I期研究中，我們提供的數(shù)據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用可以成為創(chuàng)傷性腦損傷患者群體安全有效的治療選擇。

干細(xì)胞治療腦損傷的第一階段結(jié)果“出爐”，其安全性和有效性如何？

創(chuàng)傷性腦損傷的特征、發(fā)病機(jī)制、治療方法

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 的特征是因創(chuàng)傷后損傷導(dǎo)致大腦正常功能紊亂，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的身體、認(rèn)知和情緒障礙。TBI被定義為由外力引起的大腦功能改變或其他大腦病變證據(jù)。總體而言，包括急診就診、住院和死亡在內(nèi)，TBI的年發(fā)病率約為每100,000人823人。每年，全球有超過5000萬患者及其照顧他們的家屬患有TBI。TBI最常發(fā)生在兒童早期（0-4歲）和青年期（15-24歲）。其第二個(gè)高峰發(fā)生在老年人（>65 歲）。通常，TBI的兩個(gè)主要原因是跌倒和機(jī)動(dòng)車事故。

TBI的發(fā)病機(jī)制源于原發(fā)性損傷和隨后的繼發(fā)性損傷，可導(dǎo)致永久性或暫時(shí)性神經(jīng)損傷。原發(fā)性損傷是直接作用于腦組織的外力。繼發(fā)性損傷可能發(fā)生在原發(fā)性損傷數(shù)分鐘或數(shù)天后，涉及炎癥、分子和化學(xué)病理生理過程，導(dǎo)致進(jìn)一步的腦損傷。因此，盡管對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性損傷進(jìn)行了適當(dāng)?shù)闹委?，但一些患者的最終狀況是腦壓迫和死亡。

盡管有手術(shù)和藥物治療，但很明顯，創(chuàng)傷性腦損傷需要新的治療方法。新的治療方法之一是干細(xì)胞應(yīng)用。從文獻(xiàn)中可以看出，自2001年以來，已經(jīng)對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷患者進(jìn)行了各種干細(xì)胞研究。TBI的臨床研究使用不同的細(xì)胞來源進(jìn)行移植，包括間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)  。MSC具有修復(fù)受損腦組織的“旁觀者效應(yīng)”能力。在MSC中，華通膠衍生的MSC (WJ-MSC) 具有許多優(yōu)點(diǎn)，例如它們豐富、易于以微創(chuàng)的方式獲得，并且易于培養(yǎng)到足夠數(shù)量以進(jìn)行移植，而不存在同種異體移植的倫理問題。

這里我們介紹了6名因交通事故而遭受創(chuàng)傷性腦損傷的患者，其中4名男性和2名女性。他們接受了鞘內(nèi) (it)、肌肉內(nèi) (im) 和靜脈內(nèi) (iv) 移植WJ-MSC；TBI后6個(gè)月至4年，以克服因受傷而殘留的缺陷。

方法：我們介紹了6名患有TBI的患者，其中4名男性和2名女性，年齡在21至27歲之間。這6名患者接受了6次鞘內(nèi)、肌肉內(nèi) (im) 和靜脈內(nèi)WJ-MSC移植，每種應(yīng)用途徑的目標(biāo)劑量為1×106/kg。使用改良 Ashworth量表 (MAS) 評(píng)估痙攣，根據(jù)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)肌肉強(qiáng)度量表評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能，通過功能獨(dú)立性測(cè)量 (FIM) 量表和卡諾夫斯基體能狀態(tài)量表評(píng)估生活質(zhì)量。

干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的第一階段的初步結(jié)果

安全和不良事件

在六名患者中，注射過程耐受性良好，未報(bào)告與注射相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。相反，我們的患者僅經(jīng)歷了早期和短暫的并發(fā)癥，包括低熱、輕度頭痛和因肌肉注射引起的肌肉疼痛。幸運(yùn)的是，這些問題在24小時(shí)內(nèi)得到解決。未觀察到神經(jīng)性疼痛、繼發(fā)感染、尿路感染和皮膚壓瘡。在一年的隨訪期間，未報(bào)告其他安全問題或不良事件。沒有證據(jù)表明輸液對(duì)心臟、肺、血液、肝臟、腎臟或神經(jīng)器官系統(tǒng)有毒性。沒有死亡病例。

FIM量表評(píng)分

使用FIM量表（包括運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知評(píng)估）評(píng)估發(fā)現(xiàn)，生活質(zhì)量顯著提高。圖1A顯示了患者FIM運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知評(píng)分值前測(cè)和后測(cè)平均值變化的可視化分析。雖然干預(yù)后患者的FIM認(rèn)知評(píng)分值持續(xù)增加，但運(yùn)動(dòng)評(píng)分值增加非常小。

A：患者手術(shù)前、術(shù)后1周，術(shù)后1個(gè)月、2個(gè)月、6個(gè)月和1年 時(shí)功能獨(dú)立性測(cè)量運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知評(píng)分值平均分的變化；

B：患者手術(shù)前、術(shù)后1周，術(shù)后1個(gè)月、2 個(gè)月、 6個(gè)月和1年時(shí)改良Ashworth評(píng)分左右值平均分的變化。FIM ：功能獨(dú)立性測(cè)量。

表3和表4顯示了干預(yù)前后患者FIM運(yùn)動(dòng)評(píng)分值變化的Friedman檢驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)表3的分析，干預(yù)前后參與者的FIM運(yùn)動(dòng)評(píng)分值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析結(jié)果顯示，術(shù)前與術(shù)后1周、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月、術(shù)后4個(gè)月之間存在差異。術(shù)后12個(gè)月與術(shù)后12個(gè)月比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5和表6顯示了干預(yù)前后患者FIM認(rèn)知評(píng)分值變化的Friedman檢驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)表5的分析，干預(yù)前后受試者的FIM認(rèn)知評(píng)分值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該分析的結(jié)果是，術(shù)前和術(shù)后1周之間沒有顯著差異；術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月、術(shù)后4個(gè)月和術(shù)后12個(gè)月均存在顯著差異。因此，雖然參與者在干預(yù)后第一周的FIM認(rèn)知評(píng)分沒有顯著差異，但在第一個(gè)月及之后均有顯著增加。

改良Ashworth和MRC肌肉強(qiáng)度量表

兩側(cè)MAS評(píng)分相似。圖1B顯示了對(duì)患者術(shù)前和術(shù)后MAS右側(cè)和左側(cè)值變化的可視化分析。觀察到干預(yù)后患者的MAS右側(cè)和左側(cè)值持續(xù)下降。表7和表8顯示了干預(yù)前后患者M(jìn)AS右側(cè)值變化的Friedman檢驗(yàn)結(jié)果。

根據(jù)表7的分析，干預(yù)前后參與者M(jìn)AS右側(cè)值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作為這項(xiàng)分析的結(jié)果，術(shù)前和術(shù)后1周之間沒有顯著差異；術(shù)后1個(gè)月，術(shù)后2個(gè)月、術(shù)后4個(gè)月和術(shù)后12個(gè)月的MAS評(píng)分均存在顯著差異。

因此，雖然參與者在干預(yù)后第一周的MAS右側(cè)評(píng)分沒有顯著差異，但在第一個(gè)月及之后的評(píng)分均顯著下降。

表9和表10顯示了干預(yù)前后患者M(jìn)AS left值變化的Friedman檢驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)表9的分析，干預(yù)前后參與者的MAS left值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該分析的結(jié)果是，前測(cè)和后測(cè)第1周之間沒有顯著差異；后測(cè)第1個(gè)月、后測(cè)第2個(gè)月、后測(cè)第4個(gè)月與后測(cè)第12個(gè)月相比均存在顯著差異，說明干預(yù)后第一周被試的MAS剩余分?jǐn)?shù)沒有顯著差異，但干預(yù)后第一個(gè)月及以后被試的MAS剩余分?jǐn)?shù)均顯著下降。

圖2顯示了患者術(shù)前和術(shù)后MRC肌肉力量量表右值和左值平均值變化的可視化分析。結(jié)果顯示，干預(yù)后，患者的MRC肌肉力量量表右值和左值普遍增加，但幅度不大。表11和表12顯示了干預(yù)前后患者M(jìn)RC肌肉力量量表右值變化的Friedman檢驗(yàn)結(jié)果。

表13和表14顯示了干預(yù)前后患者M(jìn)RC肌肉力量量表左值變化的Friedman檢驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)表13的分析，干預(yù)前后參與者的MRC肌肉力量量表左值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義分析結(jié)果表明，前測(cè)和后測(cè)第1周、后測(cè)第1個(gè)月、后測(cè)第2個(gè)月、后測(cè)第4個(gè)月和后測(cè)第12個(gè)月存在差異。

卡氏體能狀態(tài)量表

卡氏體能評(píng)分（KPS）等級(jí)從100到0，100代表“非?！苯】?，0代表死亡。圖3顯示了患者前測(cè)和后測(cè)KPS值平均值變化的可視化分析。結(jié)果顯示，干預(yù)后，患者的KPS值普遍提高。表15和表16顯示了干預(yù)前后患者KPS值變化的Friedman檢驗(yàn)結(jié)果。

根據(jù)表15的分析，干預(yù)前后參與者的KPS值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析結(jié)果顯示，干預(yù)前測(cè)試和干預(yù)后1周測(cè)試、干預(yù)后1個(gè)月測(cè)試和干預(yù)后2個(gè)月測(cè)試均無顯著差異，但干預(yù)后4個(gè)月測(cè)試和干預(yù)后12個(gè)月測(cè)試之間存在顯著差異。因此，盡管干預(yù)后2個(gè)月內(nèi)參與者的KPS分?jǐn)?shù)沒有顯著差異，但從第4個(gè)月起，分?jǐn)?shù)顯著下降。

概況結(jié)果

我們的患者僅表現(xiàn)出早期、短暫的并發(fā)癥，例如亞熱、輕微頭痛和因肌肉注射引起的肌肉疼痛，這些并發(fā)癥在24小時(shí)內(nèi)消退。在一年的隨訪中，沒有報(bào)告其他安全問題或不良事件。與干預(yù)前后相比，這6名患者的認(rèn)知能力、肌肉痙攣、肌肉力量、表現(xiàn)得分和精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能均有所改善。

我們用來評(píng)估痙攣的MAS值在左側(cè)和右側(cè)均顯著下降。FIM量表包括運(yùn)動(dòng)得分和認(rèn)知得分，并在前測(cè)后測(cè)分析中顯示顯著增加。干預(yù)前后參與者的卡氏能力量表值的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的第一階段的初步結(jié)果討論

創(chuàng)傷性腦損傷后，腦損傷會(huì)導(dǎo)致缺血，引發(fā)無氧糖酵解。這一過程導(dǎo)致腦組織內(nèi)血管和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，最終導(dǎo)致壞死和凋亡。雖然減壓開顱術(shù)和藥物治療通常被建議用于TBI治療，但它們并不能完全阻止疾病進(jìn)展。然而，細(xì)胞移植有可能改變疾病的進(jìn)程。干細(xì)胞具有分化和自我更新為成熟多能細(xì)胞的能力，起著至關(guān)重要的作用。

在TBI病例中，彌漫性軸突損傷會(huì)破壞髓鞘并影響神經(jīng)傳遞，干細(xì)胞會(huì)遷移到損傷部位，介導(dǎo)炎癥標(biāo)志物并減少炎癥。這些細(xì)胞還會(huì)分化為神經(jīng)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)受損軸突的髓鞘再生并增強(qiáng)神經(jīng)通路。此外，干細(xì)胞還會(huì)分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等因子，有助于神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)血管生成。MSC能夠調(diào)節(jié)TBI誘發(fā)的腦炎癥反應(yīng)中的炎癥相關(guān)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子。這為間充質(zhì)干細(xì)胞移植的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制提供了新的見解，對(duì)TBI后的功能性神經(jīng)恢復(fù)具有重要意義。

臨床前研究探索了各種干細(xì)胞類型和給藥途徑，表明細(xì)胞移植可能改善TBI患者的功能結(jié)果。在本研究中，患者的語言、認(rèn)知能力、注意力、注意力、近期記憶、精細(xì)和粗大運(yùn)動(dòng)活動(dòng)均有所改善。

寫在最后

這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞移植在治療TBI方面的巨大潛力。細(xì)胞移植的療效移植的效果很大程度上取決于其在宿主組織內(nèi)細(xì)胞水平上的影響。值得注意的是，我們觀察到TBI患者的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能均得到改善，痙攣也得到減少。這些移植細(xì)胞在減輕宿主組織內(nèi)的炎癥和促進(jìn)恢復(fù)（包括受損神經(jīng)的再生）方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。與神經(jīng)康復(fù)相結(jié)合，細(xì)胞移植可顯著促進(jìn)慢性TBI患者的功能恢復(fù)，最終提高他們的整體生活質(zhì)量。結(jié)果表明，受傷腦組織內(nèi)的運(yùn)動(dòng)功能得到顯著增強(qiáng)。

展望未來，應(yīng)一絲不茍地開展全面的比較研究，探索不同的細(xì)胞類型和移植途徑。嚴(yán)格的方法學(xué)試驗(yàn)（包括隨機(jī)化、盲法策略和對(duì)照組）對(duì)于得出結(jié)論性結(jié)果至關(guān)重要。

參考資料：Kabatas S, Civelek E, Boyal? O, Sezen GB, Ozdemir O, Bahar-Ozdemir Y, Kaplan N, Savrunlu EC, Kara?z E. Safety and efficiency of Wharton’s Jelly-derived mesenchymal stem cell administration in patients with traumatic brain injury: First results of a phase I study. World J Stem Cells 2024; 16(6): 641-655 URL: https://www.wjgnet.com/1948-0210/full/v16/i6/641.htm DOI: https://dx.doi.org/10.4252/wjsc.v16.i6.641

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