帕金森病：帕金森病 (PD) 是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化癥 (MS)、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 和亨廷頓病 (HD) 是無(wú)法治愈或非常難以治療的。因此，尋求使用干細(xì)胞的新療法。它們通常是患者康復(fù)或減緩疾病癥狀進(jìn)展的唯一希望。主要影響50歲以上的人群。

PD是第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，在過(guò)去60年中使1%的人口衰弱，是老齡化社會(huì)中的一個(gè)特殊問(wèn)題。目前，我們至少可以區(qū)分這種疾病的三種主要類型。

• 在第一種類型中，即散發(fā)性，其中疾病的原因尚不清楚，我們只能假設(shè)某些基因中的核苷酸發(fā)生變化，但其直接影響尚未明確。
• 第二種——環(huán)境毒物，是多年來(lái)已知的化學(xué)毒物的影響，它專門破壞多巴胺能神經(jīng)元。
• 第三種類型——家族性帕金森病，是由其中一個(gè)基因的特定突變引起的：α-突觸核蛋白、parkin、泛素L1水解酶和PINK1激酶。蛋白激酶PINK1參與線粒體狀態(tài)的控制。它表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能不斷進(jìn)行性紊亂。

PD的臨床癥狀包括塑性肌張力增加、靜息性震顫、運(yùn)動(dòng)緩慢或姿勢(shì)障礙。進(jìn)行物理治療程序是為了提高身體的整體效率和步態(tài)模式，增強(qiáng)核心肌肉，并提高中樞穩(wěn)定性。用于治療帕金森病患者的物理治療方法可以預(yù)防永久性殘疾并有助于維持日常生活的獨(dú)立性。盡管如此，盡管進(jìn)行了康復(fù)和藥物治療，患者的日常活動(dòng)能力仍然下降，導(dǎo)致生活質(zhì)量顯著惡化。當(dāng)注射細(xì)胞后，動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)能力得到改善。因此決定繼續(xù)進(jìn)行人體研究。結(jié)果如表3所示。目前正在進(jìn)行研究以確定適當(dāng)?shù)闹委焺┝俊?/p>

目前許多帕金森病療法僅針對(duì)癥狀，而不是帕金森病潛在的神經(jīng)變性。有幾種藥物可以幫助控制帕金森病的癥狀。這些包括左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑和COMT抑制劑。物理治療可以幫助改善帕金森病患者的活動(dòng)能力和平衡能力。它可以包括提高肌肉力量和協(xié)調(diào)性的練習(xí)以及伸展和靈活性練習(xí)。

為了更好地了解病理生理狀態(tài)，科學(xué)家們?nèi)栽趯ふ易顪?zhǔn)確反映疾病表型癥狀的模型。個(gè)性化醫(yī)療和細(xì)胞重編程的進(jìn)步使得特定患者能夠獲得以前無(wú)法實(shí)現(xiàn)的細(xì)胞療法。這些療法使用誘導(dǎo)脂肪來(lái)源的成體基質(zhì)細(xì)胞 (ADAS)和人間充質(zhì)干細(xì)胞 (hMSC)。這兩種藥物均被注射到大鼠黑質(zhì)中。該療法減少了黑質(zhì)紋狀體通路的變性和6-OHDA引起的行為缺陷。此外，它還削弱了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，增加了保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元并促進(jìn)其存活的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生。ADAS細(xì)胞在移植后存活，但不分化為多巴胺能神經(jīng)元。

干細(xì)胞治療帕金森病

人類羊水干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的作用也在帕金森病大鼠模型中進(jìn)行了評(píng)估。將人羊水干細(xì)胞（hAFSC）和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hBMSC）注射到膀胱損傷部位。細(xì)胞給藥后十四天，膀胱容量、排尿壓力、自發(fā)活動(dòng)和閾值壓力均得到改善。

在轉(zhuǎn)基因小鼠模型PD [(Thy1) -h[A30P]aS] 中通過(guò)鼻內(nèi)給藥 (INA) 研究了骨髓來(lái)源的MSC (BM-MSC) 向大腦的遞送。給藥7天后，記錄了嗅球（ESR）、皮質(zhì)、杏仁核、紋狀體、海馬、小腦和腦干中表達(dá)eGFP的MSC。最顯著的分布是在ESR和腦干內(nèi)。此外，鼻內(nèi)檢查顯示所施用的細(xì)胞具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。

將來(lái)自恒河猴的神經(jīng)元引發(fā)的ASCs（rASCs）與含有NTN和酪氨酸羥化酶（TH）的腺病毒（Ad-NTN-TH）組合植入PD猴模型的紋狀體和黑質(zhì)中。分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄并表達(dá)多巴胺能神經(jīng)元特有的各種基因。他們顯示了神經(jīng)元的分化，恢復(fù)了神經(jīng)保護(hù)功能。它們表現(xiàn)出比單獨(dú)基因治療更好的神經(jīng)保護(hù)作用。

使用MHC衍生的多能干細(xì)胞 (iPSC) 進(jìn)行了主要組織相容性復(fù)合物 (MHC) 研究。免疫組織學(xué)分析表明，MHC匹配通過(guò)抑制移植物中小膠質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的積累，并提高iPSC移植物中的細(xì)胞存活率，有效降低免疫反應(yīng)。因此，MHC排列增加了移植的多巴胺神經(jīng)元的存活率。還使用人類iPSC進(jìn)行了類似的研究。移植后，它們充當(dāng)獼猴中腦的多巴胺能神經(jīng)元。組織學(xué)研究表明，多巴胺能神經(jīng)元成熟。將密集的神經(jīng)突延伸到宿主的紋狀體中。還觀察到移植后猴子的自發(fā)運(yùn)動(dòng)有所增加。此外，這些細(xì)胞至少兩年內(nèi)沒(méi)有在大腦中形成腫瘤。

2017年，Shin等人研究發(fā)現(xiàn)，與脂質(zhì)體治療相比，接受MSC外泌體治療的兩組大鼠在功能恢復(fù)方面均表現(xiàn)出顯著改善。此外，用富含miR-17-92簇的MSC外泌體治療對(duì)改善神經(jīng)發(fā)生具有更強(qiáng)的作用，從而刺激少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生并改善神經(jīng)元功能。

周琪院士團(tuán)隊(duì)，利用人類孤雌胚胎干細(xì)胞（hpESC）衍生的多巴胺能細(xì)胞，在帕金森猴子模型中證明多巴胺能細(xì)胞的有效性和安全性后，2017年隨即開啟臨床試驗(yàn)，這也是世界首個(gè)基于配型使用胚胎干細(xì)胞治療帕金森的臨床研究。2018年，Stem Cell Reports 雜志報(bào)道了周琪團(tuán)隊(duì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究成果。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，研究人員將經(jīng)過(guò)嚴(yán)格質(zhì)檢后的臨床級(jí)人類孤雌胚胎干細(xì)胞衍生的中腦多巴胺能細(xì)胞，移植到帕金森猴腦內(nèi)，并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)兩年的跟蹤評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，植入的細(xì)胞可以在動(dòng)物體內(nèi)長(zhǎng)期存活并進(jìn)一步成熟，能明顯改善帕金森猴的癥狀，24個(gè)月的時(shí)間里未見(jiàn)腫瘤形成。

2019年，墨西哥總醫(yī)院在8名中度PD患者中測(cè)試了人類神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC)。該文獻(xiàn)發(fā)表在《細(xì)胞移植》期刊上，研究人員使用現(xiàn)代手術(shù)，將NPC懸浮液注射到患者的雙側(cè)殼核中。細(xì)胞移植一年后，患者表現(xiàn)出不同程度的運(yùn)動(dòng)改善，其中五名患者對(duì)藥物表現(xiàn)出更好的反應(yīng)。中腦的多巴胺能活性增加。經(jīng)過(guò)4年的治療，進(jìn)展略有下降，但仍然好于最初。還注意到殼核背側(cè)多巴胺能神經(jīng)傳遞的增加，這可能與運(yùn)動(dòng)功能的改善相關(guān)。

2020年維克森林大學(xué)再生醫(yī)學(xué)研究所，兩名PD患者接受了自體脂肪源性血管基質(zhì)成分 (SVF) 治療。它們被直接給予面部和鼻子的肌肉。SVF后，兩名患者的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)均有所改善，且多巴胺能治療水平較低。盡管作用機(jī)制未知，但這種潛在的療法需要進(jìn)一步研究。

干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)

有許多針對(duì)帕金森病的臨床試驗(yàn)。雖然其中許多研究仍在進(jìn)行中，但已經(jīng)有關(guān)于干細(xì)胞療法對(duì)帕金森病患者有效性的初步報(bào)告。

2014年，哈佛大學(xué)和麥克萊恩醫(yī)院神經(jīng)再生研究所，進(jìn)行了一項(xiàng)帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元移植后的長(zhǎng)期健康狀況的臨床研究。

h-NSC是一種由人類胎兒神經(jīng)干細(xì)胞 (h-NSC) 組成的細(xì)胞療法。h-NSC注射劑已通過(guò)鼻腔途徑注射給帕金森病患者。旨在評(píng)估帕金森病患者移植的多巴胺神經(jīng)元的長(zhǎng)期健康狀況和功能、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）的表達(dá)以及線粒體的形態(tài)。在人類胎兒中腦移植中檢查了細(xì)胞。DAT成功定位于重新受神經(jīng)支配的宿主殼核中移植的多巴胺神經(jīng)元末梢。移植的多巴胺神經(jīng)元在所有時(shí)間點(diǎn)都顯示出健康且未萎縮的形態(tài)。標(biāo)記線粒體外膜蛋白Tom20和α-突觸核蛋白顯示出患者黑質(zhì)中典型的細(xì)胞病理學(xué)，而在移植的多巴胺神經(jīng)元中未觀察到這種情況。

2021年，白俄羅斯研究生教育醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科完成了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)[NCT03550183]，研究人員通過(guò)靜脈輸注使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）來(lái)治療PD。通過(guò)不同持續(xù)時(shí)間的隨訪，研究人員測(cè)試了治療效果和生活質(zhì)量。

不幸的是，目前還沒(méi)有結(jié)果。本研究[NCT04146519]旨在評(píng)估引入MSC對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀有效性的直接影響。通過(guò)靜脈注射和串聯(lián)（鼻內(nèi)+靜脈）注射將MSC移植到12名PD患者體內(nèi)。

結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)研究組在移植后運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著下降。

結(jié)論：積極的結(jié)果使我們可以考慮將間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為帕金森病的一種疾病緩解治療策略。然而，這種PD治療方法并不是一個(gè)完全被理解的過(guò)程，這需要額外的研究和更長(zhǎng)的隨訪期來(lái)監(jiān)測(cè)患者移植后的狀況。

2020年[NCT04414813]和2022年[NCT05435755]，開始在帕金森病患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。該療法將基于人類羊膜上皮干細(xì)胞（hAESC），使用現(xiàn)代手術(shù)機(jī)器人將其直接注入側(cè)腦室。這項(xiàng)研究將有助于制定最佳的干細(xì)胞治療策略。

目前國(guó)內(nèi)有哪些機(jī)構(gòu)開展干細(xì)胞治療帕金森的臨床研究

國(guó)內(nèi)也有機(jī)構(gòu)正在積極開展治療帕金森的干細(xì)胞療法臨床研究。在兩委局，干細(xì)胞臨床研究備案項(xiàng)目目前有4個(gè)，細(xì)胞來(lái)源有3種（分別hESC衍生的神經(jīng)前體細(xì)胞，胎兒神經(jīng)干細(xì)胞和羊膜上皮干細(xì)胞），如下表：

總結(jié)

干細(xì)胞療法治療帕金森病的前景看起來(lái)很有希望，正在進(jìn)行的研究和臨床試驗(yàn)正在探索這種創(chuàng)新方法治療這種使人衰弱的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力。以下是我們?cè)谂两鹕杉?xì)胞治療的未來(lái)可能看到的一些潛在發(fā)展和進(jìn)步：改進(jìn)的輸送方法、個(gè)性化治療、更安全的干細(xì)胞來(lái)源和聯(lián)合療法。

帕金森病的干細(xì)胞療法是一個(gè)有前景的研究領(lǐng)域，但它也存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)和危險(xiǎn)。以下是與帕金森病干細(xì)胞療法相關(guān)的一些主要危險(xiǎn)：免疫排斥和副作用：例如發(fā)燒、頭痛和感染。值得注意的是，這些危險(xiǎn)并不是帕金森病干細(xì)胞療法所獨(dú)有的。它們是與任何干細(xì)胞療法相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。然而，研究人員正在努力解決這些風(fēng)險(xiǎn)，并使干細(xì)胞療法對(duì)帕金森病患者更安全、更有效。

參考資料：Cecerska-Hery?, E., P?ka?a, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

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