前言：2024年5月份，國內(nèi)干細胞治療糖尿病取得了重要進展，海軍軍醫(yī)大學與中科院合作利用干細胞技術(shù)成功再生人類胰島組織，并對嚴重2型糖尿病患者進行了治療，結(jié)果顯示患者已經(jīng)實現(xiàn)停用胰島素33個月。這意味著，這位患者在接受治療后已經(jīng)完全擺脫了對胰島素的依賴，這則案例振奮了整個醫(yī)藥圈，也展示出了干細胞治療的巨大應(yīng)用前景。

干細胞治療2型糖尿病：“我們”將全力以赴，把成果轉(zhuǎn)化為臨床治療

鑒于以上結(jié)果，近期，中國大連市大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎臟病科聯(lián)合美國明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所腎臟病和高血壓科在知名學術(shù)期刊《Expert Opinion on Biological Therapy》上發(fā)表了一篇“干細胞治療2型糖尿病：“我們”將全力以赴，把成果轉(zhuǎn)化為臨床治療”的綜述。

該綜述旨在總結(jié)目前已知的干細胞治療2型糖尿病的作用機制，并討論間充質(zhì)干細胞療法在2型糖尿病臨床應(yīng)用中的療效、安全性和挑戰(zhàn)。

012型糖尿病簡介

2型糖尿病 (T2DM) 是一種慢性代謝性疾病，是全球最大的健康負擔之一。盡管其藥物治療取得了巨大進展，但治療效果和不良反應(yīng)仍然存在差距。相當一部分T2DM患者無法實現(xiàn)持續(xù)的血糖控制，并出現(xiàn)心血管疾病、腎病和神經(jīng)病變等終末器官并發(fā)癥。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是從多種組織中采集的成體干細胞，具有多譜系分化潛能、高自我更新能力、免疫調(diào)節(jié)特性和低免疫原性。它們還規(guī)避了限制使用胚胎干細胞的倫理問題。

因此，MSC在1型糖尿病和2型糖尿病中都具有超越傳統(tǒng)治療的潛在益處。近年來，臨床前和臨床研究均證明了MSC療法對2型糖尿病及其并發(fā)癥的強大療效，使MSC成為未來治療2型糖尿病的有希望的療法。

02間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的機制

雖然間充質(zhì)干細胞療法對T2DM的潛在療效已得到證實，但其潛在的修復機制仍然難以捉摸。間充質(zhì)干細胞可能針對導致T2DM發(fā)病的多種途徑，包括胰島β細胞功能障礙、胰島素抵抗（IR）和全身炎癥來治療2型糖尿病。間充質(zhì)干細胞可啟動內(nèi)源性胰島素生成，刺激胰島β細胞再生。

在選擇性條件下，間充質(zhì)干細胞可通過定向分化成為胰島素分泌細胞（IPCs）。同時，間充質(zhì)干細胞通過釋放由細胞外囊泡 (EV)、細胞因子和多種生長因子（包括血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-β）組成的豐富分泌物組來實現(xiàn)其大部分修復特性，從而刺激胰島的內(nèi)在再生并恢復β細胞的功能。

MSCs可通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4、胰島素受體底物-1和蛋白激酶-B的磷酸化功能來緩解胰島素靶組織的IR，并通過免疫調(diào)節(jié)抑制NOD樣受體蛋白-3炎癥小體的形成。

盡管MSC緩解IR的機制仍未完全了解，但越來越多的證據(jù)表明，T2DM和IR中存在免疫功能障礙。因此，MSC通過其分泌組調(diào)節(jié)多種免疫細胞的能力可能反過來改善胰腺β細胞功能并緩解IR（圖1）。

A. 用于臨床2型糖尿病治療的MSCs的潛在組織來源包括BM-MSC、BM-MNC、AD-MSC和HUC-MSC。

B. 2型糖尿病研究中使用的MSC注射途徑包括靜脈和胰動脈輸注。

C. MSC在2型糖尿病治療中激活的機制包括通過IPC分化和修復分泌組增加胰島β細胞、通過激活I(lǐng)SR-1/AKT/GLU4和抑制NLRP3降低胰島素抵抗，以及通過免疫調(diào)節(jié)減輕炎癥。

03間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的療效

2008年，Estrada發(fā)起了一項開創(chuàng)性的骨髓來源 (BM)-MSCs療法，用于治療2型糖尿病。這一策略已從臨床前研究轉(zhuǎn)化為臨床研究。將MSCs應(yīng)用于2型糖尿病的早期臨床試驗證明了其安全性和改善血糖水平（空腹、餐后和糖化血紅蛋白A1c）、減少胰島素需求和改善IR的能力。

骨髓（BM-MSC）是T2DM臨床試驗中最廣泛使用的MSC來源。人臍帶組織來源的MSC（HUC-MSC）與其他常見的MSC類型相比具有更大的分化潛力，是T2DM試驗中第二常用的MSC。脂肪來源的MSCs (AD-MSC) 也已被利用，但很少有臨床試驗將AD-MSC應(yīng)用于治療2型糖尿病。

重要的是，MSCs療法還顯示出治療2型糖尿病并發(fā)癥的前景，例如糖尿病腎病 (DN)、糖尿病足潰瘍、勃起功能障礙和糖尿病周圍神經(jīng)病變。DN是終末期腎病 (ESKD) 的最常見原因，盡管最近治療取得了進展，但仍缺乏治愈方法。

最近，對糖尿病腎病新型基質(zhì)細胞療法 (NEPHSTROM) 研究的中期評估顯示，抗CD362抗體選擇的同種異體BM-MSCs減緩了腎功能衰退的年平均速度，并改善了12名患有進行性DKD的患者的循環(huán)免疫細胞狀況。

我們正在美國進行的臨床試驗旨在評估AD-MSCs (NCT04869761)和BM-MSCs (NCT05362786)在DN和其他腎臟疾病中的安全性、劑量和早期療效。

糖尿病足潰瘍是糖尿病的常見并發(fā)癥，也是非創(chuàng)傷性下肢截肢的最常見原因。大量小樣本臨床研究證實，同種異體和自體MSC療法均能有效促進潰瘍愈合，降低截肢率。然而，需要大規(guī)模試驗來進一步證實MSC療法對糖尿病足潰瘍的療效。

2021年，第一項人體研究證明了同種異體華通氏膠衍生MSCs (WJ-MSCs) 在治療糖尿病勃起功能障礙患者中的耐受性、安全性和有效性。MSC療法顯著改善了國際勃起功能指數(shù)和勃起硬度評分，沒有觀察到嚴重不良事件。

目前在ClinicalTrials.gov上注冊的MSC治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的臨床試驗列于表1。

04間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的安全性

MSCs通常通過靜脈或動脈（腎臟或胰腺）輸注輸送至2型糖尿病患者，劑量范圍為1×105至15×107個細胞。盡管動脈輸注具有固有優(yōu)勢，但技術(shù)挑戰(zhàn)和潛在風險可能會限制其廣泛應(yīng)用。MSCs輸注相關(guān)的潛在副作用包括呼吸或過敏不良事件。還報告了其他輕微癥狀，如發(fā)燒、短暫自限性惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、上呼吸道感染和輕微低血糖。

總體而言，不良反應(yīng)通常并不令人望而卻步，MSCs治療2型糖尿病被認為相對安全。長期令人擔憂的并發(fā)癥（包括腫瘤發(fā)生、免疫原性和異位組織形成）很少見，并且尚未報告惡性腫瘤。

05干細胞治療糖尿病的研究進展

干細胞治療2型糖尿病的研究在近年來取得了顯著的進展，以下是一些關(guān)鍵的突破和治療方法：

干細胞來源自體再生胰島移植：海軍軍醫(yī)大學上海長征醫(yī)院和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心的研究團隊在Cell Discovery雜志上發(fā)表了最新研究成果。通過創(chuàng)新性地利用患者的血液PBMC重編程為自體iPSC細胞，進一步誘導成為內(nèi)胚層干細胞(ENSC)，最終在體外再造胰島組織(E-Islet)。這項技術(shù)已經(jīng)成功治愈了一位患有25年糖尿病歷史的患者，該患者在接受治療后已經(jīng)完全擺脫了對胰島素的依賴，并且已經(jīng)持續(xù)了33個月。

干細胞來源胰島細胞移植：北京大學干細胞研究中心與天津市第一中心醫(yī)院合作，成功完成了國際首例1型糖尿病受試者化學重編程誘導多潛能干細胞分化的胰島細胞移植手術(shù)。該治療技術(shù)有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

間充質(zhì)干細胞回輸：間充質(zhì)干細胞回輸被證明可以明顯改善1型及2型糖尿病患者的血糖代謝紊亂，恢復受損胰島的胰島素分泌。多項已經(jīng)完成或正在進行的臨床I/II期試驗均提示，間充質(zhì)干細胞回輸可以有效逆轉(zhuǎn)糖尿病患者的高血糖，重塑胰島功能，且無明顯不良反應(yīng)的發(fā)生。例如，一項雙盲研究中，使用間充質(zhì)干細胞移植后，28名1型糖尿病患者近2年內(nèi)C肽水平的持續(xù)改善。

供體來源胰島細胞移植治療糖尿病獲批上市：美國時間2023年6月28日，F(xiàn)DA批準了首個針對1型糖尿病患者的細胞療法上市。這是CellTrans公司開發(fā)的同種異體胰島細胞療法——lantidra，被批準用于治療反復發(fā)生嚴重低血糖，強化糖尿病管理和教育后仍無法接近目標糖化血紅蛋白的1型糖尿病患者。

這些進展表明，干細胞與再生醫(yī)學在治療糖尿病方面有著巨大的潛力和前景，盡管目前的絕大多數(shù)研究仍處于臨床試驗階段，但成功的案例為未來的應(yīng)用提供了希望。

06基于間充質(zhì)干細胞治療的局限性

盡管基于MSC的2型糖尿病治療取得了重大進展，但仍存在一些挑戰(zhàn)。由于MSC活力差和再生活性降低，將其移植到受傷組織中治療效果不佳。糖尿病會破壞多種干細胞功能，包括動員、分化、遷移和分泌。

因此，糖尿病環(huán)境中有害的微環(huán)境可能會影響MSC的功能。其他考慮因素包括選擇自體或同種異體MSC治療，因為同種異體來源可能引發(fā)低水平免疫反應(yīng)，而自體來源可能降低細胞功能。還需要確定最佳MSC來源、劑量、給藥途徑、頻率和干預(yù)時間，以提高臨床試驗的效力并就最佳方案達成共識。即使是從同一來源分離的MSC之間的異質(zhì)性和批次間差異也限制了反應(yīng)預(yù)測。

此外，對MSC長期安全性的擔憂仍未得到解決，應(yīng)予以監(jiān)測。重要的是，MSC成本是一個必要的考慮因素，并且高度依賴于組織來源、供體來源、制造方法、儲存、分配、細胞給藥方案和給藥途徑。為了解MSC療法的益處，成本效益分析表明，鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑最具成本效益，但MSC在治療DN患者方面比常規(guī)治療效果更好，因為延遲進展為ESRD可以增加終生益處。

迄今為止，美國FDA尚未批準MSC用于任何適應(yīng)癥。不過，韓國、日本、伊朗和印度的監(jiān)管機構(gòu)已報告批準了MSC用于糖尿病的治療。

在這些市場中，MSC批準的治療費用可能在5,000-200,000美元之間。值得注意的是，由于存在潛在風險（例如感染、財務(wù)剝削、嚴重不良事件），通常不鼓勵干細胞旅游。最后，要接受這種療法，需要進行更多研究來闡明和定義MSC在T2DM中激活的治療機制。

07專家意見

間充質(zhì)干細胞療法固有的局限性在很大程度上是可以解決的。干細胞工程學的進步，包括基于納米顆粒的輸送系統(tǒng)、CRISPR/Cas9編輯和組織工程學方法，可改善間充質(zhì)干細胞的特性，調(diào)節(jié)其細胞因子和生長因子，并提高基于間充質(zhì)干細胞的干預(yù)措施的療效和安全性。

治療前對細胞或患者進行預(yù)處理可能會延長間充質(zhì)干細胞在暴露于糖尿病環(huán)境的組織中的存活時間和功能。要建立間充質(zhì)干細胞治療的標準方案，闡明其有益作用的機制，并確保間充質(zhì)干細胞在T2DM中的存活，還需要廣泛的研究和更長的隨訪期。

因此，間充質(zhì)干細胞療法有望徹底改變2型糖尿病的多管齊下的治療方法，為未來更有效、個性化和可持續(xù)的治療策略鋪平道路。希望間充質(zhì)干細胞工程技術(shù)能加快發(fā)展，在保證安全性的同時提高療效，使其更接近患者。

參考資料：Yang, N., Hickson, L. J., & Lerman, L. O. (2024). Stem cell therapy for type-2 diabetes: keeping the pedal to the metal to deliver translation to the clinic. Expert Opinion on Biological Therapy. https://doi.org/10.1080/14712598.2024.2422358

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