概述：神經(jīng)退行性疾病 (ND) 是影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一系列臨床病癥。目前尚無治愈方法，治療主要集中在減緩病情進(jìn)展或緩解癥狀。

使用來自不同來源的各種細(xì)胞類型的細(xì)胞療法正在作為針對多種神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)進(jìn)行。它們包括神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞，以及源自胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞。在這篇綜述中，我們列出了神經(jīng)干細(xì)胞移植療法在神經(jīng)退行性疾病的的臨床試驗(yàn)列表，其中包括33項(xiàng)使用神經(jīng)干祖細(xì)胞的試驗(yàn)、8項(xiàng)使用分化神經(jīng)細(xì)胞的試驗(yàn)以及7項(xiàng)ND中涉及非神經(jīng)細(xì)胞的109項(xiàng)試驗(yàn)。一些早期臨床試驗(yàn)顯示了令人鼓舞的結(jié)果，需要在隨機(jī)環(huán)境中進(jìn)行進(jìn)一步研究。然而，考慮到試驗(yàn)的相對成本以及罕見疾病的情況，這樣的決定性試驗(yàn)可能是不可能的。

神經(jīng)系細(xì)胞移植可通過多種機(jī)制產(chǎn)生臨床益處，例如：（1）與內(nèi)源性微環(huán)境協(xié)同作用，上調(diào)固有細(xì)胞增殖或神經(jīng)保護(hù)，增強(qiáng)移植組織的整體再生能力；（2）融入內(nèi)源性宿主網(wǎng)絡(luò)，替代相關(guān)細(xì)胞/損傷細(xì)胞并形成功能性突觸。因此，本綜述的重點(diǎn)是詳細(xì)介紹使用NSCs和神經(jīng)系細(xì)胞治療ND的最新臨床試驗(yàn)。涉及其他來源干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)也已列出，但未詳述。

方法

對于每種疾病，搜索疾病名稱（帕金森氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、亨廷頓病、黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、阿爾茨海默病、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、路易體癡呆、額顳葉變性、多系統(tǒng)萎縮）、神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和細(xì)胞治療均在ClinicalTrials.gov上進(jìn)行。討論了使用神經(jīng)譜系細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療的疾病。它們也將列在表中，然后是每種疾病類型的非神經(jīng)譜系細(xì)胞臨床試驗(yàn)。為此目的，僅包括干預(yù)性研究而不包括觀察性研究。已終止、撤回、暫停或未知（已完成日期但狀態(tài)超過2年未驗(yàn)證）的研究被排除在外。同樣，本研究中省略了未在ClinicalTrials.gov中注冊的研究。

神經(jīng)干細(xì)胞與帕金森病

帕金森病是一種慢性ND，其特征是黑質(zhì)中多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失。表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、震顫、姿勢不穩(wěn)和肌肉強(qiáng)直等運(yùn)動障礙。早期可以使用左旋多巴、多巴胺激動劑和單胺氧化酶抑制劑等藥物有效治療，但這些藥物無法阻止?jié)撛诘纳窠?jīng)退行性變。迄今為止，尚無可逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程的治療方法。

自80年代末以來，多個(gè)研究小組將人類胎兒腹側(cè)中腦 (fVM) 組織移植到PD患者的尾狀核和殼核中，從而使PD癥狀得到一定程度的改善。對fVM移植人體臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步分析表明，各種參數(shù)都有臨床改善，對于病程較短的輕度PD患者來說，效果最佳。然而，這種移植物與運(yùn)動障礙的發(fā)生有關(guān)， 推測是由于捐贈的移植物中存在血清素能細(xì)胞。

韓等人在一本書的章節(jié)中總結(jié)了胎兒腦源性神經(jīng)干細(xì)胞移植到帕金森病患者的早期試驗(yàn)的臨床結(jié)果。與患者（在12個(gè)月到24年之間觀察，13項(xiàng)試驗(yàn)中有11項(xiàng)觀察到癥狀改善，12項(xiàng)試驗(yàn)中有3項(xiàng)報(bào)告有運(yùn)動障礙。此外，移植物存活率較低，因此每位患者需要多個(gè)供體。隨著DA神經(jīng)元分化方案的進(jìn)步，DA神經(jīng)元可以從各種細(xì)胞來源（ESC、iPSC和MSC）中分化出來，這些更加明確和分化的細(xì)胞群、更加同質(zhì)化導(dǎo)致了新一波的細(xì)胞倡議PD患者的移植。

延伸閱讀：拜耳表示神經(jīng)元干細(xì)胞療法治療帕金森病：首個(gè)1期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果

ClinicalTrials.gov上列出了18項(xiàng)試驗(yàn)，其中4項(xiàng)是神經(jīng)譜系試驗(yàn)，直接輸送到大腦中（表1）。有1項(xiàng)試驗(yàn)利用沃頓膠 (WJ) MSC通過體外分化衍生的NSC (NCT03684122)。間充質(zhì)干細(xì)胞的多能特性使其能夠分化成多種細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和其他神經(jīng)元細(xì)胞。與未分化的WJ-MSC相比，分化為NSC的WJ-MSC被發(fā)現(xiàn)具有增強(qiáng)的治療潛力。這些NSC保留了其免疫調(diào)節(jié)特性，同時(shí)顯示出神經(jīng)外胚層特征。

還有另外2項(xiàng)使用神經(jīng)祖細(xì)胞 (NPC) 的臨床試驗(yàn)（NCT03309514和 NCT01329926），但均因資金不足而被撤回。另外3項(xiàng)研究涉及分化的神經(jīng)細(xì)胞，特別是含有雪旺細(xì)胞的周圍神經(jīng)移植物，以及從人胚胎干細(xì)胞分化而來的DA神經(jīng)元。兩項(xiàng)將自體周圍神經(jīng)移植物直接植入黑質(zhì)的試驗(yàn)表明，其安全、可行且具有臨床獲益。使用周圍神經(jīng)移植物的挑戰(zhàn)在于它們含有異質(zhì)的細(xì)胞類型群。雖然它已被證明可行且安全，但其功效仍有待更多數(shù)據(jù)。

序號	疾病	贊助	細(xì)胞類型	路線	細(xì)胞劑量	計(jì)劃參加者	年	階段	臨床試驗(yàn) ＃
1	帕金森綜合癥	克雷格·范·霍恩	自體周圍神經(jīng)移植	植入黑質(zhì)	沒有提到	8	2012年	na	NCT01833364
2	帕金森綜合癥	克雷格·范·霍恩	自體周圍神經(jīng)移植	植入黑質(zhì)	沒有提到	70	2015年	1	NCT02369003
3	帕金森綜合癥	約旦大學(xué)	同種異體 WJSC 及其衍生 NSC	MSC（IV、IT）、NSC（IT）	用于 iv 的 MSC (120-180 M)、用于 IT 的 MSC (240-260 M)、NSC (24-36 MM)	10	2018年	1/2	NCT03684122
4	晚期帕金森病	藍(lán)石療法	ESC 衍生的多巴胺神經(jīng)元 (MSK-DA01)	手術(shù)移植到殼核	沒有提到	12	2021年	1	NCT04802733
5	帕金森綜合癥	骨科和再生醫(yī)學(xué)基金會	同種異體UC-MSC	靜脈注射	100M	20	2011年	1	NCT05152394
6	神經(jīng)退行性疾病	艾略特·蘭德	自體脂肪來源的基質(zhì)血管部分	靜脈注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和軟組織注射。	沒有提到	3000	2013年	na	NCT01953523
7	中風(fēng)/TBI/帕金森/ALS/阿爾茨海默/癡呆	MD干細(xì)胞	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射和鼻內(nèi)注射	沒有提到	500	2016年	na	NCT02795052
8	TBI/阿爾茨海默病/癡呆/帕金森癡呆/晚期腦病	MD干細(xì)胞	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射和鼻內(nèi)注射	沒有提到	100	2018年	na	NCT03724136
9	帕金森綜合癥	德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心	同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射	1、3、6 和 10 M/kg	20	2017年	1	NCT02611167
10	帕金森綜合癥	德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心	同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射	20和30M/KG	45	2020年	2a	NCT04506073
11	帕金森綜合癥	白俄羅斯研究生教育醫(yī)學(xué)院	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射和鼻內(nèi)注射	IV(0.5-2 M/kg)，鼻內(nèi)(5-12.6M) + IV(10-50 M)	50	2017年	2,3	NCT04146519
12	帕金森綜合癥	河北新賽生物醫(yī)藥科技有限公司	MSC	靜脈注射	10-20M	20	2018年	1	NCT03550183
13	多系統(tǒng)萎縮/帕金森癥	印度尼西亞大學(xué)	自體脂肪 MSC、同種異體 UC MSC	鞘內(nèi)	脂肪 MSC (100M)、上皮 MSC (100M)	15	2020年	na	NCT04876326
14	帕金森綜合癥	上海東方醫(yī)院	人羊膜上皮干細(xì)胞	側(cè)腦室立體定向植入	50公尺	3	2020年	1	NCT04414813
15	帕金森綜合癥	上海東方醫(yī)院	人羊膜上皮干細(xì)胞	側(cè)腦室立體定向植入	50公尺	12	2022年	1	NCT05435755
16	帕金森綜合癥	希望生物科學(xué)干細(xì)胞研究基金會	同種異體脂肪來源的 MSC (HB-adMSC)	靜脈注射	沒有提到	60	2021年	2	NCT04995081
17 號	帕金森綜合癥	希望生物科學(xué)干細(xì)胞研究基金會	自體脂肪來源的 MSC (HB-adMSC)	靜脈注射	沒有提到	24	2021年	2	NCT04928287
18	特發(fā)性帕金森病	臺灣線粒體應(yīng)用科技股份有限公司	自體脂肪來源的 MSC（Mitocell）	立體定向紋狀體內(nèi)植入	60M和200M	9	2022年	1	NCT05094011

神經(jīng)干細(xì)胞與肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 是一種進(jìn)行性運(yùn)動神經(jīng)元疾病，影響皮質(zhì)、腦干和脊髓的運(yùn)動神經(jīng)元，全球發(fā)病率為每10萬人中2-3例。受影響的患者患有進(jìn)行性肌肉無力、萎縮、痙攣和癱瘓，最終在3-5年內(nèi)死亡。大多數(shù) (90%) 病例是散發(fā)性的，其余10%是家族性ALS。迄今為止，尚無治愈方法或有效療法來阻止疾病的進(jìn)展。

干細(xì)胞移植被認(rèn)為是一種有前途的治療選擇 , 因?yàn)樗鼈兣鋫淞藦?fù)雜的細(xì)胞機(jī)制，可以通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子來改變局部環(huán)境, 還可能分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，以提高谷氨酸再攝取的效率，這一過程在ALS中被破壞。此外，分化為神經(jīng)元細(xì)胞的移植干細(xì)胞可能與天然運(yùn)動神經(jīng)元形成突觸，提供營養(yǎng)和/或接觸介導(dǎo)的支持。多項(xiàng)研究已證明不同來源的干細(xì)胞的安全性和有效性，例如胎兒NSC、外周血干細(xì)胞、MSC、和嗅鞘細(xì)胞（ALS中神經(jīng)譜系的分化細(xì)胞）患者。

在記錄的32項(xiàng)細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)中，有5項(xiàng)涉及神經(jīng)相關(guān)細(xì)胞并通過直接注射輸送（表2）。只有一名患者使用椎管內(nèi)注射的人類胎兒神經(jīng)干細(xì)胞，這表明所有6名登記參與者在18個(gè)月內(nèi)沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中2名患者的步行評分有所改善。這項(xiàng)研究擴(kuò)展到另外12名參與者，在60個(gè)月內(nèi)既沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，也沒有增加疾病進(jìn)展，并且在移植后第1個(gè)月到第4個(gè)月期間ALS功能評定量表有所改善。

接下來，Kadimastem等人證明鞘內(nèi)注射100-2.5億個(gè)ESC衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞AstroRx可以顯著降低6個(gè)月的疾病進(jìn)展速度 (NCT03482050)。還有另外2項(xiàng)試驗(yàn)，其中一項(xiàng)使用尚未開始招募的神經(jīng)膠質(zhì)限制性祖細(xì)胞，另一項(xiàng)使用經(jīng)過基因工程改造以超表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 的人類NPC，結(jié)果表明這些細(xì)胞的單次給藥是安全的，并且能夠在移植后長達(dá)42個(gè)月內(nèi)提供新的支持細(xì)胞并輸送GDNF。

no	疾病	贊助	細(xì)胞類型	路線	細(xì)胞劑量	計(jì)劃參加者	年	階段	臨床試驗(yàn) ＃
1	肌萎縮側(cè)索硬化癥	Azienda Ospedaliera Santa Maria, 特爾尼, 意大利	人類胎兒 NSC	椎管內(nèi)	2.25 或 4.5 M	18	2011年	1	NCT01640067
2	肌萎縮側(cè)索硬化癥	雪松西奈醫(yī)療中心	表達(dá) GDNF 的人神經(jīng)祖細(xì)胞 (CNS10-NPC-GDNF)	單側(cè)腰脊髓注射	0.2M、0.5M	18	2017年	1	NCT02943850
3	肌萎縮側(cè)索硬化癥	卡迪馬斯特姆	ESC 衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞 (AstroRx)	鞘內(nèi)	100M、250M	16	2018年	1,2	NCT03482050
4	肌萎縮側(cè)索硬化癥	Q治療公司	膠質(zhì)限制性祖細(xì)胞（Q 細(xì)胞）	移植到腰椎或頸脊髓	腰椎（劑量 1）、頸椎（劑量 1、2、3、4、5）	30	2021年	1,2	NCT02478450
5	肌萎縮側(cè)索硬化癥	雪松西奈醫(yī)療中心	表達(dá) GDNF 的人神經(jīng)祖細(xì)胞 (CNS10-NPC-GDNF)	注射到運(yùn)動皮層	5.25M、10.5M	16	2022年	1	NCT05306457
6	肌萎縮側(cè)索硬化癥	穆爾西亞地區(qū)衛(wèi)生調(diào)查基金會	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	椎管內(nèi)	沒有提到	11	2007年	1/2	NCT00855400
7	肌萎縮側(cè)索硬化癥	穆爾西亞地區(qū)衛(wèi)生調(diào)查基金會	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)	沒有提到	63	2010年	1/2	NCT01254539
8	肌萎縮側(cè)索硬化癥	大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院	自體外周血MNC	移植至蛛網(wǎng)膜下腔	沒有提到	14	2010年	娜	NCT03085706
9	肌萎縮側(cè)索硬化癥	梅奧診所	自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞	椎管內(nèi)	1M	1	2010年	1	NCT01142856
10	肌萎縮側(cè)索硬化癥	梅奧診所	自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)	10、50、100M、200M	27	2012年	1	NCT01609283
11	肌萎縮側(cè)索硬化癥	梅奧診所	自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)	60-150M	60	2017年	2	NCT03268603
12	肌萎縮側(cè)索硬化癥	科瑞斯特姆	自體 BM MSC（HYNR-CS 注射）	鞘內(nèi)	2米/公斤	71	2011年	1,2	NCT01363401
13	肌萎縮側(cè)索硬化癥	科瑞斯特姆	自體 BM MSC [Lenzumestrocel (Neuronata-R Inj.)]	鞘內(nèi)	2M/kg 或 5M/kg	115	2021年	3	NCT04745299
14	肌萎縮側(cè)索硬化癥	頭腦風(fēng)暴細(xì)胞療法	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（MSC-NTF）	鞘內(nèi)和肌內(nèi)注射	IT (24 M)、IM (60 M)	12	2011年	1,2	NCT01051882
15	肌萎縮側(cè)索硬化癥	頭腦風(fēng)暴細(xì)胞療法	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（MSC-NTF）	鞘內(nèi)	94 M、141 M 或 188 M	14	2012年	2	NCT01777646
16	肌萎縮性側(cè)索硬化癥/ND	漢陽大學(xué)首爾醫(yī)院	自體 BM MSC（HYNR-CS 注射）	鞘內(nèi)	0.5、1或2M/kg	6	2012年	1	NCT01758510
17 號	肌萎縮側(cè)索硬化癥	比奧伊諾瓦有限公司	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)	15 ± 4.5 M 細(xì)胞	26	2012年	1,2	NCT03828123
18	肌萎縮側(cè)索硬化癥	何塞·岡薩雷斯博士大學(xué)醫(yī)院	自體造血干細(xì)胞	鞘內(nèi)	沒有提到	14	2012年	2/3	NCT01933321
19	肌萎縮側(cè)索硬化癥	魯瓦揚(yáng)學(xué)院	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射	2米/公斤	6	2013年	1	NCT01759797
20	肌萎縮側(cè)索硬化癥	魯瓦揚(yáng)學(xué)院	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)	2米/公斤	8	2013年	1	NCT01771640
21	肌萎縮側(cè)索硬化癥	魯瓦揚(yáng)學(xué)院	同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射	2米/公斤	19	2014年	1	NCT02492516
22	肌萎縮側(cè)索硬化癥	頭腦風(fēng)暴細(xì)胞療法	自體 BM MSC (NurOwn)	鞘內(nèi)和肌內(nèi)注射	沒有提到	48	2014年	2	NCT02017912
23	肌萎縮側(cè)索硬化癥	頭腦風(fēng)暴細(xì)胞療法	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(NurOwn)	鞘內(nèi)	沒有提到	263	2017年	3	NCT03280056
24	肌萎縮側(cè)索硬化癥	安達(dá)盧西亞先進(jìn)療法倡議 – Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud	自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射	1,2 或 4 M/kg	52	2014年	1,2	NCT02290886
25	肌萎縮側(cè)索硬化癥	中國醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院	自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射和腦內(nèi)注射	IV(200-800M)、IC(100-400M)	1	2015年	1	NCT02383654
26	肌萎縮側(cè)索硬化癥	Christóv?o da Gama 婦產(chǎn)醫(yī)院	自體間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)	100M	3	2015年	1	NCT02987413
27	肌萎縮側(cè)索硬化癥	波蘭科學(xué)院莫薩科夫斯基醫(yī)學(xué)研究中心	自體脂肪再生細(xì)胞	椎管內(nèi)/IT	44米	30	2015年	1	NCT03296501
28	肌萎縮側(cè)索硬化癥	哈達(dá)薩醫(yī)療組織	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)	4米/公斤	20	2016年	1,2	NCT04821479
29	中風(fēng)/TBI/帕金森/ALS/阿爾茨海默/癡呆	MD干細(xì)胞	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射和鼻內(nèi)注射	沒有提到	500	2016年	娜	NCT02795052
30	肌萎縮側(cè)索硬化癥	波蘭銀行 Komorek Macierzystych JSC (PBKM)	王家MSC	鞘內(nèi)	沒有提到	20	2020年	1,2	NCT04651855
31	肌萎縮側(cè)索硬化癥	拉帕治療有限責(zé)任公司	自體雜交 TREG/Th2 細(xì)胞 (RAPA-501)	靜脈注射	20M或80M	21	2020年	1/2	NCT04220190
32	肌萎縮側(cè)索硬化癥	穆爾西亞地區(qū)衛(wèi)生調(diào)查基金會	自體骨髓跨國公司	肌內(nèi)注射	沒有提到	100	2021年	2	NCT04849065

MSC是最常用于治療ALS的細(xì)胞（32項(xiàng)試驗(yàn)中的24項(xiàng)）。在所有試驗(yàn)中，24項(xiàng)（73%）是I/II期試驗(yàn)，主要是小患者樣本的安全性試驗(yàn)，32項(xiàng)試驗(yàn)中有11項(xiàng)沒有指定細(xì)胞劑量。需要更多的研究來闡明最有效的細(xì)胞來源和劑量、給藥方法和移植頻率，以及早期診斷疾病的能力，以在不可逆損傷發(fā)生之前改善細(xì)胞治療的結(jié)果。

神經(jīng)干細(xì)胞與多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性和軸突損失。其特征是由離散的炎性脫髓鞘區(qū)域組成的早期急性病變，通過髓鞘再生解決或演變成慢性病變，伴有軸突損失、少突膠質(zhì)細(xì)胞損失和神經(jīng)膠質(zhì)疤痕。目前的疾病修飾療法可以通過免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)來預(yù)防或延緩疾病進(jìn)展，盡管存在潛在的嚴(yán)重不良事件。一旦出現(xiàn)進(jìn)行性殘疾，目前就無法治愈。

共檢索到48項(xiàng)涉及多發(fā)性硬化癥細(xì)胞治療的研究（表3），其中5項(xiàng)細(xì)胞來源為神經(jīng)譜系（10.4%），22項(xiàng)使用MSC作為供體細(xì)胞，10項(xiàng)使用樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞作為免疫治療方法。在使用神經(jīng)譜系細(xì)胞的臨床試驗(yàn)中，2項(xiàng)使用自體來源，3項(xiàng)使用同種異體（2項(xiàng)胎兒血和1項(xiàng)臍帶血）。鞘內(nèi)/心室內(nèi)途徑是這些細(xì)胞的給藥方式。

第一個(gè)I期試驗(yàn)于2014年開始，鞘內(nèi)注射自體MSC衍生的NPC，分3劑，每劑1000萬個(gè)細(xì)胞，間隔3個(gè)月。MSC衍生的NPC是MSC的一個(gè)亞群，表現(xiàn)出神經(jīng)外胚層譜系特征，但中胚層分化能力降低，最大限度地減少異位分化的風(fēng)險(xiǎn)。與MSC類似，這些NPC在體外和體內(nèi)都表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)和營養(yǎng)特性，同時(shí)上調(diào)包括肝細(xì)胞生長因子在內(nèi)的營養(yǎng)因子，令人鼓舞的結(jié)果是一半?yún)⑴c者的肌肉力量和膀胱功能得到改善。此外，與基線相比，十分之四的參與者的擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評分有所下降，并且沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件。

no	疾病	贊助	細(xì)胞類型	路線	細(xì)胞劑量	計(jì)劃參加者	年	階段	臨床試驗(yàn) ＃
1	多發(fā)性硬化癥	紐約蒂施多發(fā)性硬化癥研究中心	自體 MSC 衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞 (MSC-NP)	鞘內(nèi)	6-30M	20	2014年	1	NCT01933802
2	多發(fā)性硬化癥	紐約蒂施多發(fā)性硬化癥研究中心	自體 MSC 衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞 (MSC-NP)	鞘內(nèi)	沒有提到	50	2018年	2	NCT03355365
3	進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥	IRCCS 圣拉斐爾	胎兒源性 NSC	鞘內(nèi)	0.7M、1.4M、2.8M、5.7M	4	2017年	1	NCT03269071
4	繼發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥	索利沃德拉索弗倫扎之家 IRCCS	胎兒源性 NSC	腦室內(nèi)	5、10、16 和 24 M	24	2017年	1	NCT03282760
5	原發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥	喬安妮·庫茲伯格	UCB 來源的少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞 (DUOC-01)	鞘內(nèi)	10 M（3 人）、10-25 M（3 人）、25-50 M（16 人）	20	2021年	1a	NCT04943289
6	多發(fā)性硬化癥	貝勒醫(yī)學(xué)院	自體 CD34+ HSC	靜脈注射	3M	10	1999年	2	NCT00040482
7	多發(fā)性硬化癥	渥太華醫(yī)院研究所	自體 CD34+ HSC	靜脈注射	沒有提到	24	2001年	2	NCT01099930
8	多發(fā)性硬化癥	哈達(dá)薩醫(yī)療組織	自體T細(xì)胞	皮下	10-30 M 細(xì)胞（×4 劑量）	30	2002年	1/2	NCT01448252
9	復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥/繼發(fā)進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥	歐佩克薩治療公司	自體髓磷脂反應(yīng)性 T 細(xì)胞 (Tovaxin)	皮下	6-9 M、30-45 M 或 60-90 M	16	2002年	1/2	NCT00587691
10	復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥	歐佩克薩治療公司	自體髓磷脂反應(yīng)性 T 細(xì)胞 (Tovaxin)	皮下	30-45米	150	2006年	2	NCT00245622
11	多發(fā)性硬化癥/繼發(fā)性進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥	歐佩克薩治療公司	自體 T 細(xì)胞 (Tcelna/ Imilecleucel-T)	皮下	30-45M（×5 年）×2 年	183	2012年	2	NCT01684761
12	多發(fā)性硬化癥	西北大學(xué)	自體動員HSC	靜脈	沒有提到	110	2005年	2	NCT00273364
13	復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥	國家過敏和傳染病研究所 (NIAID)	自體 CD34+ HSC	靜脈	沒有提到	25	2006年	2	NCT00288626
14	復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥/復(fù)發(fā)緩解性多發(fā)性硬化癥/繼發(fā)進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥	國家過敏和傳染病研究所 (NIAID)	自體造血干細(xì)胞	靜脈	4-7.5M CD34+ 細(xì)胞/kg	156	2019年	3	NCT04047628
15	多發(fā)性硬化癥	哈達(dá)薩醫(yī)療組織	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)和肌內(nèi)注射	IT (1M/kg) 和 IV (0.3-1M/kg)	24	2006年	1/2	NCT00781872
16	多發(fā)性硬化癥	哈達(dá)薩醫(yī)療組織	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)和肌內(nèi)注射	IT (1M/kg) 和 IV (1M/kg) 高達(dá) 8 倍	24	2013年	1/2	NCT04823000
17 號	多發(fā)性硬化癥	塔拉瑞斯療法	同種異體造血干細(xì)胞	靜脈	沒有提到	3	2007年	1/2	NCT00497952
18	多發(fā)性硬化癥	劍橋大學(xué)	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	高達(dá) 2 M/kg	10	2008年	1/2	NCT00395200
19	MS/自身免疫性疾病/小腦變性/	弗雷德·哈欽森癌癥中心	自體或同基因外周血干細(xì)胞	靜脈	至少 4 M CD34+ 細(xì)胞/kg	80	2008年	2	NCT00716066
20	自身免疫性疾病/神經(jīng)系統(tǒng)疾病	安達(dá)盧西亞先進(jìn)療法倡議 – Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud	自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	4米/公斤	30	2010年	1/2	NCT01056471
21	多發(fā)性硬化癥	安達(dá)盧西亞先進(jìn)療法倡議 – Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	1-2米/公斤	26	2013年	1/2	NCT01745783
22	多發(fā)性硬化癥	魯瓦揚(yáng)學(xué)院	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	沒有提到	22	2011年	1/2	NCT01377870
23	復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥/繼發(fā)進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥/進(jìn)行性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥	克利夫蘭診所	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	1-2米/公斤	24	2011年	1	NCT00813969
24	多發(fā)性硬化癥	約旦大學(xué)	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)		13	2012年	2	NCT01895439
25	多發(fā)性硬化癥	約旦大學(xué)	同種異體WJ MSC	信息技術(shù)和信息技術(shù)	IT(200 M) 與 100 M (iv)	60	2017年	1/2	NCT03326505
26	進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥	北布里斯托爾 NHS 信托基金	自體骨髓細(xì)胞	靜脈	沒有提到	80	2012年	2	NCT01815632
27	多發(fā)性硬化癥	北布里斯托爾 NHS 信托基金	自體骨髓細(xì)胞	靜脈	沒有提到	4	2014年	娜	NCT01932593
28	復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥	德國特里亞斯普霍爾醫(yī)院	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	1米/公斤	9	2012年	1/2	NCT02035514
29	多發(fā)性硬化癥	安東尼奧·烏切利	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	1-2m米/公斤	20	2012年	1/2	NCT01854957
30	多發(fā)性硬化癥	倫敦帝國理工學(xué)院	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	1-2米/公斤	21	2012年	1/2	NCT01606215
31	多發(fā)性硬化癥	卡羅林斯卡學(xué)院	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	1-2米/公斤	7	2012年	1	NCT03778333
32	多發(fā)性硬化癥	轉(zhuǎn)化生物科學(xué)	同種異體WJ MSC	靜脈	140 M（7天以上，20 M/天）	20	2014年	1/2	NCT02034188
33	多發(fā)性硬化癥	薩拉·瓦雷亞	自體耐受樹突狀細(xì)胞	靜脈	沒有提到	20	2015年	1	NCT02283671
34	多發(fā)性硬化癥	渥太華醫(yī)院研究所	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈	1-2米/公斤	31	2015年	2	NCT02239393
35	復(fù)發(fā)緩解型 MS/繼發(fā)進(jìn)展型 MS	桑伊泰克西特銀行	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (XCEL-MC-ALPHA)	靜脈	沒有提到	8	2015年	1/2	NCT02495766
36	多發(fā)性硬化癥	迪米特里奧斯·卡魯西斯	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	信息技術(shù)或靜脈注射	1米/公斤	48	2015年	2	NCT02166021
37	復(fù)發(fā)緩解型 MS/繼發(fā)進(jìn)展型 MS	血液學(xué)和內(nèi)科醫(yī)學(xué)中心	自體外周血干細(xì)胞	靜脈	至少 1 M/kg CD34+ 細(xì)胞	1000	2015年	娜	NCT02674217
38	復(fù)發(fā)緩解型/慢性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥	德國特里亞斯和普霍爾基金會基金會	自體 VitD3 耐受性單核細(xì)胞衍生樹突狀細(xì)胞 (tolDC-VitD3)	結(jié)內(nèi)	5M、10M、15M	16	2017年	1	NCT02903537
39	多發(fā)性硬化癥	安特衛(wèi)普大學(xué)醫(yī)院	自體耐受樹突狀細(xì)胞（tolDC）	皮內(nèi)的	5M、10M、15M	9	2017年	1	NCT02618902
40	原發(fā)性和繼發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥	阿塔拉生物治療公司	同種異體 T 細(xì)胞 (ATA188)	靜脈	沒有提到	265	2017年	1/2	NCT03283826
41	慢性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥	頭腦風(fēng)暴-細(xì)胞療法	自體 BM MSC (NurOwn)	鞘內(nèi)	未提及（3 劑）	20	2019年	2	NCT03799718
42	復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥	朱迪思·皮奇	自體外周血分化成體耐受性樹突狀細(xì)胞	靜脈	沒有提到	45	2020年	2	NCT04530318
43	復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥	纖維生物制劑	耐受性成纖維細(xì)胞	靜脈	100M	5	2020年	1	NCT05080270
44	多發(fā)性硬化癥	南特大學(xué)醫(yī)院	自體 EBV 特異性細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞	靜脈	沒有提到	7	2021年	1	NCT02912897
45	復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥	烏普薩拉大學(xué)	自體造血干細(xì)胞	靜脈	沒有提到	200	2021年	娜	NCT05029206
46	多發(fā)性硬化癥	希望生物科學(xué)干細(xì)胞研究基金會	脂肪 MSC (HB-adMSC)	靜脈	沒有提到	24	2021年	2	NCT05116540
47	進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥	豪克蘭大學(xué)醫(yī)院	自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	鞘內(nèi)	沒有提到	18	2021年	1/2	NCT04749667
48	多發(fā)性硬化癥	ImStem生物技術(shù)公司	ESC MSC (IMS001)	靜脈	低劑量或高劑量	30	2021年	1	NCT04956744

據(jù)報(bào)道，免疫療法取得了一些成功，例如使用針對髓磷脂堿性蛋白、髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白和蛋白脂質(zhì)蛋白 (PLP) 的自體T細(xì)胞，在隨機(jī)對照試驗(yàn)中導(dǎo)致年復(fù)發(fā)率降低。絕大多數(shù)使用MSC的試驗(yàn)數(shù)量較少（n=7-60），這表明靜脈或鞘內(nèi)方法的結(jié)果相似。

罕見的神經(jīng)退行性疾病

一組罕見的ND已歸入本節(jié)，包括Pelizaeus-Merzbacher病 (PMD)、Batten病和一些酶缺乏癥（表4）。PMD是一種X連鎖髓鞘形成不足疾病，會導(dǎo)致大腦白質(zhì)逐漸退化，導(dǎo)致學(xué)習(xí)、協(xié)調(diào)和運(yùn)動技能出現(xiàn)問題。PLP1基因的基因重復(fù)和點(diǎn)突變導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)髓鞘生成異常或運(yùn)輸異常。神經(jīng)元蠟質(zhì)脂褐質(zhì)沉著癥 (NCL)，也稱為 Batten 病，是一種異質(zhì)性溶酶體貯積病，其特征是神經(jīng)變性，具有進(jìn)行性視力和認(rèn)知能力下降的共同臨床特征。

表4.ClinicalTrials.gov上列出了針對Batten和Pelizaeus-Merzbacher疾病的臨床試驗(yàn)。

no	疾病	贊助	細(xì)胞類型	路線	細(xì)胞劑量	計(jì)劃參加者	年	階段	臨床試驗(yàn) ＃
1	巴頓病	干細(xì)胞公司	中樞神經(jīng)系統(tǒng)	皮質(zhì)下部位和側(cè)腦室立體定向注射	低劑量（700M）、高劑量（1400M）	6	2006年	1	NCT00337636
2	PMD	干細(xì)胞公司	中樞神經(jīng)系統(tǒng)	腦內(nèi)	300M	4	2009年	1	NCT01005004
3	PMD	干細(xì)胞公司	中樞神經(jīng)系統(tǒng)	腦內(nèi)	300M	4	2011年	1	NCT01391637
4	Batten/MPS II/NP/PMD/先天性代謝性腦病/	喬安妮·庫茲伯格	UCB 來源的少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞 (DUOC-01)	鞘內(nèi)	50.1-350.1米/公斤	12	2014年	1	NCT02254863
5	板條/NP/高雪氏/	共濟(jì)會癌癥中心	同種異體 BM 和 UCB HSC	靜脈	沒有提到	135	1995年	2,3	NCT00176904
6	NP/PMD/Tay Sachs/Krabbe/Batten/Sandhorf 病	Talaris 治療公司	同種異體造血干細(xì)胞	靜脈	沒有提到	30	2011年	1,2	NCT01372228
7	Batten/MPS I 和 IV/NP/Gauchers/Krabbe/巖藻糖苷沉積癥	紐約醫(yī)學(xué)院	胎盤來源的 SC 和臍帶血	靜脈	沒有提到	43	2013年	1	NCT01586455

迄今為止，已經(jīng)有一些基于干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，細(xì)胞來源范圍從人類胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生的NSC到來自骨髓和圍產(chǎn)期組織（包括胎盤、臍帶和臍帶血）的造血干細(xì)胞（HSC）。3項(xiàng)試驗(yàn)使用了直接CNS遞送同種異體CNS衍生的NSC，其中一項(xiàng)試驗(yàn)使用了臍帶血衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞。使用人類CNS干細(xì)胞治療NCL是一項(xiàng)涉及純化的人類NSC群的首次人體臨床試驗(yàn)，用于ND (NCT00337636)。結(jié)果表明，NCL中的神經(jīng)細(xì)胞移植基本上是安全的，尸檢時(shí)確定了長期植入的證據(jù)，表明NSC在ND中具有治療作用。
神經(jīng)干細(xì)胞與亨廷頓氏病

亨廷頓病 (HD) 是一種常染色體顯性ND，認(rèn)知、運(yùn)動和精神能力在2-3年內(nèi)逐漸下降。HD主要影響中等棘紋狀體神經(jīng)元，使其成為細(xì)胞治療的有吸引力的目標(biāo)。在檢索到的4項(xiàng)試驗(yàn)中，只有1項(xiàng)使用胎兒神經(jīng)元組織（表5）。在這項(xiàng)具有開創(chuàng)性的法國研究中，人類胎兒移植物在6年的時(shí)間里證明了3名參與者的存活率以及運(yùn)動和認(rèn)知功能的顯著改善，但此后逐漸消失，表明缺乏永久治愈方法。其他3項(xiàng)試驗(yàn)涉及使用MSC，特別是Cellavita-HD，最新的II/III期試驗(yàn)于2020年啟動。

no	疾病	贊助	細(xì)胞類型	路線	細(xì)胞劑量	計(jì)劃參加者	年	階段	臨床試驗(yàn) ＃
1	亨廷頓氏病	公共援助 – 巴黎醫(yī)院	胎兒神經(jīng)元	腦內(nèi)	沒有提到	54	2002年	2	NCT00190450
2	亨廷頓病	阿齊杜斯·巴西	未成熟牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞（NestaCell-HDTM）	靜脈	3M/kg 或 6M/kg	6	2017年	1	NCT02728115
3	亨廷頓氏病	阿齊杜斯·巴西	未成熟牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞（NestaCell-HDTM）	靜脈	9M/kg 或 18M/kg	35	2018年	2	NCT03252535
4	亨廷頓氏病	阿齊杜斯·巴西	未成熟牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞（NestaCell-HDTM）	靜脈	24米/公斤	35	2020年	2,3	NCT04219241

據(jù)Kim等人評論，還有許多其他旨在治療HD的活躍臨床試驗(yàn)，其中干細(xì)胞療法約占 10% (3/28)。干細(xì)胞的優(yōu)勢在于，新的神經(jīng)元可以替代受影響大腦區(qū)域中的退化細(xì)胞，從而改善疾病狀況。通過將細(xì)胞改造為過度分泌BDNF、GDNF或其他神經(jīng)營養(yǎng)因子，或者將干細(xì)胞與HD基因修飾療法相結(jié)合，可以進(jìn)一步提高這種功效。

神經(jīng)干細(xì)胞與黃斑變性

黃斑變性 (MD) 有兩種主要形式：Stargardt病 (STGD1) 是兒童和年輕人MD的最常見原因，年齡相關(guān)性黃斑變性影響著世界人口的8.7%，而Stargardt病是ABCA4基因突變的結(jié)果，并導(dǎo)致逐漸嚴(yán)重的損害的視線。萎縮性年齡相關(guān)性MD的關(guān)鍵特征是視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 和覆蓋的感光細(xì)胞進(jìn)行性萎縮，如STGD1，而年齡相關(guān)性MD是由于暴露于遺傳和環(huán)境因素的免疫介導(dǎo)和氧化應(yīng)激所致。盡管用健康細(xì)胞補(bǔ)充退化的 RPE 細(xì)胞可以通過支持上層感光細(xì)胞的功能和存活而帶來益處，但它們目前無法治愈。

列出了22項(xiàng)試驗(yàn)，其中16項(xiàng)涉及神經(jīng)相關(guān)細(xì)胞（表6）。其中6項(xiàng)試驗(yàn)使用了來自ESC系MA09的ESC衍生RPE細(xì)胞。第一個(gè)ESC衍生的RPE 細(xì)胞于2011年啟動，有12名參與者 (NCT01469832)，其中視網(wǎng)膜下注射200000個(gè)ESCs-RPE細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)是安全的，但沒有確定益處。另外2項(xiàng)試驗(yàn)（針對STGD1的NCT01345006和針對年齡相關(guān)性MD的NCT01344993）證明，在移植后長達(dá)37個(gè)月內(nèi)使用相同的hESC-RPE來源，獲得了類似的令人放心的安全結(jié)果。

在這2項(xiàng)僅對1只眼睛進(jìn)行治療的試驗(yàn)中，除了與視力相關(guān)的生活質(zhì)量指標(biāo)有所改善外，大多數(shù)接受治療的眼睛（17只眼睛中的10只）的最佳矯正視力 (BCVA) 均有所改善。此后，3家公司開發(fā)了至少4種不同的ESC衍生的RPE細(xì)胞產(chǎn)品（CPCB-RPE1、ASP7316、ASP7317和PF-05206388），目前正在進(jìn)行針對不同形式MD的I/II期臨床試驗(yàn)（表6）。

no	疾病	贊助	細(xì)胞類型	路線	細(xì)胞劑量	計(jì)劃參加者	年	階段	臨床試驗(yàn) ＃
1	斯塔加特病	安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	視網(wǎng)膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	12	2011年	1/2	NCT01469832
2	斯塔加特病	安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	視網(wǎng)膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	12	2013年	1/2	NCT02941991
3	AMD	安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	視網(wǎng)膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	13	2011年	1/2	NCT01344993
4	AMD	安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	視網(wǎng)膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	11	2013年	1/2	NCT02463344
5	斯塔加特病	安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	視網(wǎng)膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	13	2011年	1/2	NCT01345006
6	斯塔加特病	安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	視網(wǎng)膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	13	2012年	1/2	NCT02445612
7	AMD	干細(xì)胞公司	中樞神經(jīng)系統(tǒng)	視網(wǎng)膜下	200 000/1M	15	2012年	1/2	NCT01632527
8	AMD	Lineage Therapeutics/霍夫曼-拉羅氏	ESC RPE（奧普雷根）	視網(wǎng)膜下	50 000-200 000	24	2015年	1/2	NCT02286089
9	AMD/Stargartd	圣保羅聯(lián)邦大學(xué)	ESC RPE	視網(wǎng)膜下	100 000	15	2015年	1/2	NCT02903576
10	干MD/GA	再生補(bǔ)丁技術(shù)有限公司	ESC RPE (CPCB-RPE1)	視網(wǎng)膜下	100 000	16	2016年	1/2	NCT02590692
11	黃斑變性疾病	安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所	電調(diào) RPE (ASP7316)	視網(wǎng)膜下	沒有提到	36	2018年	1/2	NCT03167203
12	AMD	安斯泰來再生醫(yī)學(xué)研究所	電調(diào) RPE (ASP7317)	進(jìn)入黃斑區(qū)	低、中、高細(xì)胞劑量	18	2018年	1	NCT03178149
13	AMD	國家眼科研究所	自體 iPSC RPE	視網(wǎng)膜下	沒有提到	20	2020年	1/2a	NCT04339764
14	AMD	莫菲爾德眼科醫(yī)院 NHS 基金會信托	ESC RPE (PF-05206388)	眼	沒有提到	10	2021年	1	NCT01691261
15	黃斑變性	北京同仁醫(yī)院	自體 iPSC RPE	視網(wǎng)膜下	沒有提到	10	2022年	1	NCT05445063
16	AMD	白俄羅斯國家科學(xué)院生物物理與細(xì)胞工程研究所	自體培養(yǎng)視網(wǎng)膜干細(xì)胞和祖細(xì)胞	視網(wǎng)膜下	沒有提到	20	2022年	1/2	NCT05187104
17 號	AMD	楊森研究與開發(fā)	臍帶組織細(xì)胞（CNTO2476）	視網(wǎng)膜下	60K、120K、300K、560K	39	2010年	1/2	NCT01226628
18	遺傳算法MD	楊森研究與開發(fā)	臍帶組織細(xì)胞（CNTO2476）	視網(wǎng)膜下	0.3M	21	2015年	2	NCT02659098
19	AMD/Stargartd 病	圣保羅大學(xué)	自體骨髓SC	玻璃體內(nèi)	10M	20	2011年	1/2	NCT01518127
20	視網(wǎng)膜病變/年齡相關(guān)性和遺傳性黃斑變性	加州大學(xué)	自體骨髓SC	玻璃體內(nèi)	沒有提到	15	2012年	1	NCT01736059
21	視網(wǎng)膜病變/年齡相關(guān)性和遺傳性黃斑變性	MD干細(xì)胞	自體骨髓SC	球后、玻璃體內(nèi)、視網(wǎng)膜下、視內(nèi)	240 M（球后）、4 M（玻璃體內(nèi)）、8 M（視網(wǎng)膜下、視內(nèi)）	500	2016年	na	NCT03011541
22	黃斑變性/RP	骨科與再生醫(yī)學(xué)基金會	UC MSC	四、筋膜下	100M	20	2022年	1	NCT05147701

其中，CPCB-RPE1已被證明是安全的，并且對于患有晚期干齡相關(guān)MD的參與者在移植后1年具有良好的耐受性，15名參與者中有4名的BCVA有所改善。在較高劑量的hESC衍生的RPE下，觀察到局灶性敏感性降低和色素沉著過度視網(wǎng)膜變薄的情況，這表明存在潛在的危害，并表明應(yīng)謹(jǐn)慎對待退化早期階段的干預(yù)。

2013年，高橋博士在1名患者中領(lǐng)導(dǎo)了第一個(gè)使用自體人iPSC衍生的RPE治療MD的臨床試驗(yàn)。除了黃斑囊樣水腫外，該患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件或排斥反應(yīng)，BCVA在移植后1年保持穩(wěn)定(JPRN-UMIN000011929)。

目前還有另外2項(xiàng)針對MD的自體iPSC-RPE試驗(yàn)已注冊（2020年的NCT04339764和2022年的NCT05445063）。

大多數(shù)用于治療MD的供體細(xì)胞通常是分化的RPE細(xì)胞類型。盡管如此，我們發(fā)現(xiàn)有6項(xiàng)試驗(yàn)使用自體骨髓干細(xì)胞 (BMSC)、人臍帶組織來源的細(xì)胞和同種異體臍帶MSC通過各種途徑進(jìn)行細(xì)胞治療（表6）。盡管第一次試驗(yàn)早在2011年就進(jìn)行了，但目前還沒有使用細(xì)胞療法治療MD的III期試驗(yàn)，這暗示了開發(fā)有效的MD細(xì)胞療法的困難。

討論

我們發(fā)現(xiàn)8項(xiàng)臨床試驗(yàn)涉及NSCs，10項(xiàng)涉及神經(jīng)祖細(xì)胞，23項(xiàng)涉及分化神經(jīng)細(xì)胞。

NSCs已顯示出治療ND的潛力，但尚未得到充分利用。

哺乳動物大腦通過神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞生成進(jìn)行修復(fù)和再生的能力有限。在可用于治療的細(xì)胞來源中，NSCs比其他細(xì)胞來源更具優(yōu)勢，因?yàn)樗粌H能促進(jìn)多能分化，替代神經(jīng)和非神經(jīng)細(xì)胞類型，還能通過分泌營養(yǎng)因子參與調(diào)節(jié)炎癥損傷。另一方面，胎兒組織移植需要多個(gè)供體，因?yàn)槊總€(gè)供體的干細(xì)胞數(shù)量少，而且移植存活率低，移植前還需要協(xié)調(diào)收集、處理和分析工作，因此給后勤工作帶來了巨大挑戰(zhàn)。

生物工程支架能再現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)的條件，加強(qiáng)不同類型細(xì)胞、移植細(xì)胞和宿主細(xì)胞、健康組織和損傷組織之間的交換和串聯(lián)，同時(shí)提供細(xì)胞支持，這將是向前邁進(jìn)的一步。

使用先進(jìn)的低溫保存技術(shù)可能有助于解決神經(jīng)外科移植手術(shù)日程安排方面的一些后勤問題。當(dāng)務(wù)之急是進(jìn)一步提高從不同細(xì)胞來源精確分化所需細(xì)胞的能力，同時(shí)將致瘤風(fēng)險(xiǎn)降至最低，并對這些細(xì)胞的特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以確定其多重潛能或系限制。

對于通過直接神經(jīng)移植術(shù)進(jìn)行的細(xì)胞療法，開發(fā)微創(chuàng)但高度精確的手術(shù)技術(shù)也至關(guān)重要，而目前更高分辨率的成像技術(shù)可實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的移植置放和術(shù)后觀察，因此現(xiàn)在正是時(shí)候，同樣重要的是，在設(shè)計(jì)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)的同時(shí)，規(guī)范疾病評分量表和長期可衡量的結(jié)果，以確定治療的有效性。最后，我們需要推進(jìn)早期檢測和干預(yù)，以發(fā)揮細(xì)胞療法的最大潛力。

參考資料：范一平等，神經(jīng)細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)，干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，2023，szad041， https: //doi.org/10.1093/stcltm/szad041

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