核心速覽：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）通過直接細(xì)胞接觸與旁分泌雙重機(jī)制，調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞功能，重塑免疫穩(wěn)態(tài)。臨床研究證實，MSC在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（6年隨訪顯示SLEDAI顯著下降）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（64例患者3年隨訪，DAS28及HAQ顯著改善）、多發(fā)性硬化（II期RCT顯示行走及膀胱功能改善）等自身免疫病中展現(xiàn)出安全性與療效。外泌體（MSC-EVs）作為無細(xì)胞替代策略，因其易于保存、標(biāo)準(zhǔn)化及低免疫原性而備受關(guān)注。本文系統(tǒng)綜述MSC的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、臨床試驗數(shù)據(jù)及未來發(fā)展方向^[1]。

間充質(zhì)干細(xì)胞雙機(jī)制協(xié)同：免疫調(diào)節(jié)＋旁分泌活性解鎖自身免疫疾病治療新維度

01、自身免疫病的治療困境：為什么需要新策略？

自身免疫性疾病源于免疫系統(tǒng)失衡，免疫細(xì)胞錯誤攻擊自身組織，導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化（MS）、1型糖尿?。═1DM）、原發(fā)性干燥綜合征（pSS）、銀屑病、炎癥性腸病（IBD）等慢性疾病。這類疾病需要長期甚至終身治療。

傳統(tǒng)的免疫抑制藥物（如糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、生物制劑靶向IL-1、IL-6、TNF-α等）雖然有效，但存在三大問題：

• 藥物耐受性：長期使用后療效下降
• 不良反應(yīng)：增加感染風(fēng)險、骨質(zhì)疏松、代謝紊亂
• 惡性腫瘤風(fēng)險：長期免疫抑制可能增加淋巴瘤等腫瘤發(fā)生率

因此，利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性進(jìn)行輔助治療，已成為一種頗具前景的新型治療策略。

02、間充質(zhì)干細(xì)胞的核心特性

間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的基質(zhì)細(xì)胞，最初在骨髓中發(fā)現(xiàn)，后續(xù)研究證實其廣泛存在于以下組織：

• 骨髓
• 脂肪組織
• 臍帶（華通氏膠）
• 牙髓
• 胎盤
• 羊水

關(guān)鍵特性：

• 可分化為脂肪、軟骨、成骨等中胚層細(xì)胞
• 特定條件下可跨胚層分化為外胚層或內(nèi)胚層組織（發(fā)育可塑性）
• 低腫瘤風(fēng)險，增強(qiáng)臨床應(yīng)用可行性
• 低免疫原性，異體使用無需嚴(yán)格配型

近年來，MSC的免疫調(diào)節(jié)功能成為研究熱點，其通過直接接觸或旁分泌作用調(diào)控免疫細(xì)胞活性，為治療自身免疫性疾病提供了新思路。

03、間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

MSC通過雙重機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用：①直接細(xì)胞接觸；②旁分泌活性（細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子及外泌體）。

3.1 直接細(xì)胞接觸：與免疫細(xì)胞的物理相互作用

MSC可以直接與以下免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)其活化、增殖和分化：

免疫細(xì)胞類型	MSC的調(diào)節(jié)作用
T細(xì)胞	抑制效應(yīng)T細(xì)胞（Th1、Th17）增殖和活化；促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）生成和功能
B細(xì)胞	影響B(tài)細(xì)胞分化、抗體產(chǎn)生和存活
自然殺傷細(xì)胞（NK）	改變NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性和細(xì)胞因子產(chǎn)生
樹突狀細(xì)胞（DC）	影響DC的成熟、抗原呈遞和細(xì)胞因子分泌
巨噬細(xì)胞（Mφ）	促進(jìn)M1（促炎）向M2（抗炎）表型極化
中性粒細(xì)胞	調(diào)節(jié)其募集和功能

這些相互作用共同維持免疫平衡，防止過度免疫反應(yīng)。我們總結(jié)了MSCs在治療自身炎癥疾病中的作用機(jī)制，如圖1所示。

3.2 旁分泌機(jī)制：細(xì)胞因子與外泌體

MSC分泌多種生物活性分子，以旁分泌方式影響免疫細(xì)胞行為：

• 細(xì)胞因子：IL-10、TGF-β（抗炎）、PGE2（免疫調(diào)節(jié)）
• 生長因子：HGF、VEGF（組織修復(fù)）
• 趨化因子：調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞遷移

MSC來源的細(xì)胞外囊泡（MSC-EVs） 近年受到高度關(guān)注。外泌體是直徑30-150nm的小囊泡，內(nèi)含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA及miRNA。

MSC-EVs的優(yōu)勢：更易保存、運輸和生產(chǎn)（-80℃或凍干），可標(biāo)準(zhǔn)化、批量生產(chǎn)，使用更安全（無成瘤風(fēng)險、無活細(xì)胞排斥），特定miRNA負(fù)載賦予靶向治療潛力。

3.3 作用機(jī)制總結(jié)（圖1）

圖1：MSC移植治療自身炎癥性疾病的作用機(jī)制

• A. 直接接觸途徑：MSC與T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞直接相互作用
• B. 旁分泌途徑：MSC分泌外泌體/細(xì)胞外囊泡，內(nèi)含趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子，靶向作用于各類免疫細(xì)胞
• C. 組織來源多樣性：骨髓、脂肪、臍帶、胎盤等來源的MSC均具有免疫調(diào)節(jié)功能

04、間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在治療自身免疫炎癥疾病中的臨床應(yīng)用

我們在表1中總結(jié)了MSCs在治療自身免疫性疾病方面已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗。這些注冊研究的結(jié)果均證明了MSCs在治療自身免疫性疾病方面的安全性和有效性。

05、間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2016年，國際期刊雜志《臨床與實驗醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一篇“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的長期安全性：6年隨訪研究”的文章。

該研究是由孫凌云團(tuán)隊對9例難治性SLE患者進(jìn)行臍帶MSCs輸注，隨訪6年發(fā)現(xiàn)患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動指數(shù)（SLEDAI）顯著下降，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且肝腎功能和腫瘤標(biāo)志物保持正常。

2018年，一項針對81例難治性SLE患者的II期臨床試驗顯示，接受異體MSCs治療后，患者5年總生存率達(dá)84%，34%達(dá)到臨床緩解，且多器官功能（如肺出血、間質(zhì)性肺炎）改善。

作用機(jī)制：MSCs通過分泌TGF-β上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表達(dá)，通過前列腺素E2（PGE2）下調(diào)輔助性T細(xì)胞17（Th17）活性，從而平衡Th17/Treg比例，抑制炎癥反應(yīng)。

06、間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

2019年，中國空軍第986醫(yī)院的研究團(tuán)隊從2000年1月至2017年1月期間，從中國空軍第986醫(yī)院研究招募了64名年齡在18-64歲之間的RA患者。

治療期間，患者在輸注100mL生理鹽水后立即通過靜脈注，40mLUC-MSC懸浮產(chǎn)品（2×10^7細(xì)胞/20mL）。使用血清學(xué)標(biāo)志物測試來評估安全性，使用28關(guān)節(jié)疾病活動評分 (DAS28) 和健康評估問卷 (HAQ) 來評估UC-MSCs治療RA的長期效果和安全性。研究結(jié)果發(fā)表在《Dove Press》。

研究結(jié)果表明：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）在安全性和有效性方面都表現(xiàn)出長期而穩(wěn)定。在治療后的1年到3年，患者的血液指標(biāo)、肝腎功能和免疫球蛋白水平都在正常范圍內(nèi)。同時，患者的疾病活動評分和健康評估問卷得分也都有顯著下降，這些數(shù)據(jù)都表明UC-MSCs治療的長期效果。

此外，研究人員還提供了兩位接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后的圖片。

第一位患者是一位68歲的男性，治療前關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、變形嚴(yán)重，接受UC-MSC治療6個月后癥狀得到緩解，并維持至治療后3年（圖1A）。接受UC-MSC治療3年后，關(guān)節(jié)變形得到恢復(fù)（圖1B），疼痛也消失了，并且能夠自由活動和進(jìn)行一些體育鍛煉。

（A）顯示雙手無法伸直。（B）治療后3年，停用抗風(fēng)濕藥物5年，雙手伸展自如，關(guān)節(jié)周圍風(fēng)濕結(jié)節(jié)逐漸軟化、消退。

另一名33歲女性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，治療前關(guān)節(jié)腫脹及畸形較為嚴(yán)重（圖2A），治療后病情也獲得緩解。接受UC-MSC治療三年后，其關(guān)節(jié)畸形得到改善（圖2B），腫脹也得到較好的緩解。此外，她現(xiàn)在有時可以自由奔跑和進(jìn)行一些體育鍛煉。

( A )咬牙困難，腫脹疼痛，晨僵，( B )經(jīng)UC-MSC細(xì)胞治療1周后，癥狀明顯改善。

總體而言，本研究證明了UC-MSC治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者的長期安全性和有效性。UC-MSC的治療效果可維持3年，臨床療效穩(wěn)定，顯著改善了RA患者的生活質(zhì)量。

作用機(jī)制：MSCs通過抑制Th17細(xì)胞分化和促炎因子（如IL-17、TNF-α）分泌，同時促進(jìn)抗炎因子（如IL-10）釋放，重塑免疫平衡。

07、間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制治療多發(fā)性硬化癥

2024年，國際期刊雜志《干細(xì)胞研究與治療》發(fā)表了一篇“鞘內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞-神經(jīng)祖細(xì)胞治療進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的療效：II期隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗結(jié)”的文章。

這項研究旨在評估一種基于間充質(zhì)干細(xì)胞-神經(jīng)前體細(xì)胞（MSC-NP）的治療方法對進(jìn)展性MS患者的療效。

結(jié)果表明：與生理鹽水相比，鞘內(nèi)注射MSC-NP療法與需要輔助行走的患者群體的行走能力改善相關(guān)。此外，鞘內(nèi)注射MSC-NP療法與膀胱功能改善相關(guān)，膀胱功能是影響MS患者生活質(zhì)量的重要因素。其次，我們還發(fā)現(xiàn)了間接證據(jù)，表明該療法具有神經(jīng)保護(hù)作用，具體表現(xiàn)為腦磁共振成像（MRI）皮質(zhì)灰質(zhì)體積變化。

最后，我們的研究也進(jìn)一步證實了多次鞘內(nèi)注射細(xì)胞的安全性和耐受性。臨床觀察結(jié)果顯示，治療后腦脊液（CSF）生物標(biāo)志物發(fā)生了顯著的生物學(xué)變化。我們的研究提供了多項臨床和實驗室證據(jù)，證明了鞘內(nèi)注射MSC-NP療法對進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（MS）的有效性。

作用機(jī)制：MSCs通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，減少促炎因子（如IFN-γ），并促進(jìn)髓鞘修復(fù)。

08、間充質(zhì)干細(xì)胞治療其他自身免疫性疾病

炎癥性腸?。↖BD）：2021年，期刊雜志《Biomolecules》生物分子發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞治療炎癥性腸病的療效和安全性：最新系統(tǒng)評價的文章，該綜述旨在介紹有關(guān)MSC療法在IBD中的安全性和有效性的最新研究。

在PubMed上對MSC和IBD的臨床試驗進(jìn)行了詳細(xì)的搜索策略，并選出了32項研究納入本綜述。最終綜述研究表明局部間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療肛周瘺管性克羅恩?。≒FCD）具有長期療效，同時保持良好的安全性。

作用機(jī)制：MSCs通過分化為腸道上皮細(xì)胞修復(fù)屏障功能，并分泌抗炎因子（如IL-10）抑制過度免疫反應(yīng)。

銀屑病：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院對17例銀屑病患者進(jìn)行臍帶MSCs治療，6個月后47.1%患者皮損面積改善超40%，且無嚴(yán)重副作用。

作用機(jī)制：MSCs抑制角質(zhì)細(xì)胞過度增殖，調(diào)控Th1/Th17通路，減少促炎因子釋放。

09、間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制治療自身免疫性疾病的潛力

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過雙重機(jī)制——與免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的直接接觸及旁分泌活性（細(xì)胞因子、外泌體等）——發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。其抑制PD-1/PD-L1通路、調(diào)控T細(xì)胞分化平衡（如增強(qiáng)Treg細(xì)胞、抑制Th1/Th17細(xì)胞），并重編程巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化，從而重塑免疫穩(wěn)態(tài)。

此外，炎性預(yù)處理可動態(tài)增強(qiáng)MSCs的免疫抑制能力，凸顯其精準(zhǔn)調(diào)控潛力。這些特性使MSCs不僅能增強(qiáng)傳統(tǒng)療法的療效（如減少藥物耐藥性和毒副作用），還能促進(jìn)組織修復(fù)，改善患者功能恢復(fù)與生活質(zhì)量。

010、間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌活性與外泌體治療自身炎癥疾病的前景

MSCs的旁分泌效應(yīng)，尤其是外泌體（MSC-EVs），已成為其免疫調(diào)控的核心機(jī)制。MSC-EVs通過遞送抗炎因子（如IL-10）、抑制促炎信號通路（MAPK/ERK、PERK/CHOP），調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化并抑制B細(xì)胞過度活化，誘導(dǎo)免疫耐受環(huán)境。表達(dá)PD-L1的外泌體在自身免疫病及癌癥免疫治療中展現(xiàn)出靶向潛力。

研究還表明，MSC-EVs可重編程巨噬細(xì)胞功能并抑制NK細(xì)胞毒性，為炎癥和纖維化疾病的治療提供新策略。然而，需進(jìn)一步闡明其分子機(jī)制以優(yōu)化臨床應(yīng)用。

011、間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的臨床進(jìn)展與未來挑戰(zhàn)

多項臨床試驗驗證了MSCs在自身免疫?。ㄈ鏕VHD、紅斑狼瘡）中的安全性和療效。例如，重復(fù)輸注臍帶MSCs顯著降低慢性GVHD發(fā)生率，聯(lián)合療法可提升激素抵抗型急性GVHD的緩解率?；蛐揎桵SCs及TLR激動劑預(yù)處理等新興策略進(jìn)一步增強(qiáng)了其免疫抑制功能。

然而，多發(fā)性硬化癥等疾病的II期試驗結(jié)果參差不齊，提示需針對性優(yōu)化。未來研究需聚焦細(xì)胞來源標(biāo)準(zhǔn)化、最佳劑量與給藥途徑，以及長期安全性評估，同時探索MSCs與生物材料或靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用，以實現(xiàn)更精準(zhǔn)的免疫調(diào)控治療。

012、結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞通過雙重機(jī)制——與免疫細(xì)胞的直接接觸及旁分泌活性（細(xì)胞因子、外泌體等）——發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。其通過抑制PD-1/PD-L1通路調(diào)控、調(diào)控T細(xì)胞分化平衡（增強(qiáng)Treg、抑制Th1/Th17）、重編程巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化，從而重塑免疫穩(wěn)態(tài)。

多項臨床試驗驗證了MSC在自身免疫?。ㄈ鏢LE、RA、MS、GVHD、銀屑病、IBD）中的安全性和療效。例如：

• SLE：6年隨訪顯示SLEDAI顯著下降，5年生存率84%
• RA：64例患者3年隨訪顯示DAS28及HAQ顯著改善，部分患者關(guān)節(jié)畸形恢復(fù)
• MS：II期RCT顯示行走及膀胱功能改善

常規(guī)療法與MSC的協(xié)同作用是治療自身免疫性炎癥疾病的可行策略，有望提升治療效果并減輕患者負(fù)擔(dān)。MSC為免疫介導(dǎo)疾病提供了有前景的治療選擇，其免疫調(diào)節(jié)和耐受性誘導(dǎo)是潛在機(jī)制。

未來仍需開展進(jìn)一步研究和更大規(guī)模的試驗，以驗證其在不同患者群體和疾病背景下的療效和安全性。隨著研究的不斷深入，深入探究MSC復(fù)雜的作用機(jī)制并優(yōu)化其在臨床環(huán)境中的應(yīng)用至關(guān)重要，最終為更有針對性和更有效的治療干預(yù)鋪平道路。

013、常見問題解答（FAQ）

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主要參考資料：[1]Chen B, Chen Z, He M, Zhang L, Yang L and Wei L (2024) Recent advances in the role of mesenchymal stem cells as modulators in autoinflammatory diseases. Front. Immunol. 15:1525380. doi: 10.3389/fimmu.2024.1525380