出生前后缺氧會(huì)導(dǎo)致嬰兒腦損傷，并帶來深遠(yuǎn)的影響。一種通過滴鼻劑給藥的新型干細(xì)胞療法正在展現(xiàn)出良好的效果。

經(jīng)鼻給藥干細(xì)胞療法突破：新生兒卒中后腦癱風(fēng)險(xiǎn)直降50%！2年安全追蹤

2025年，在荷蘭烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心開展的一項(xiàng)名為“PASSIoN”的安全性研究中，10名新生兒在出生后不久接受了這種“鼻內(nèi)干細(xì)胞療法”。大多數(shù)患兒表現(xiàn)出顯著的積極發(fā)育：他們平均比未接受治療且腦損傷程度相當(dāng)?shù)幕純焊玳_始行走，沒有運(yùn)動(dòng)障礙，也沒有患上癲癇或視力問題。該研究結(jié)果發(fā)表在《中風(fēng)》雜志上。

研究中所有十名嬰兒均患有圍產(chǎn)期中風(fēng)：這是一種在出生前、出生時(shí)或出生后不久發(fā)生的腦損傷，會(huì)損害發(fā)育中的大腦。這種損傷可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的神經(jīng)系統(tǒng)問題，例如腦癱（CP），這是一種因早期腦損傷而影響運(yùn)動(dòng)能力的疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦損傷的再生潛力與現(xiàn)有證據(jù)

動(dòng)物研究和人體試驗(yàn)均證實(shí)，MSC療法（尤其是臍帶血來源）可促進(jìn)圍產(chǎn)期腦損傷后的神經(jīng)修復(fù)。在腦癱患兒中，該療法能改善運(yùn)動(dòng)功能（輸注6個(gè)月后）和神經(jīng)通路結(jié)構(gòu)（鞘內(nèi)治療12個(gè)月后DTI檢測(cè)），但臨床前證據(jù)提示：損傷后早期干預(yù)效果更優(yōu)——新生兒大腦再生能力強(qiáng)，且MSC能高效靶向急性損傷區(qū)域。

干細(xì)胞早期干預(yù)治療新生兒腦卒中的突破性嘗試

基于“早干預(yù)更有效”的理論，PASSIoN試驗(yàn)首次對(duì)10名圍產(chǎn)期卒中新生兒開展出生1周內(nèi)的鼻內(nèi)MSC治療。在I期PASSIoN試驗(yàn)（NCT03356821）中，10名PAIS新生兒出生1周內(nèi)接受鼻內(nèi)MSCs治療，3月齡內(nèi)安全性及可行性得到驗(yàn)證。更令人振奮的是：通過早期MRI和運(yùn)動(dòng)評(píng)估，70%原判定“高風(fēng)險(xiǎn)腦癱”的嬰兒轉(zhuǎn)為低風(fēng)險(xiǎn)，提示該療法或能顯著改善預(yù)后。

當(dāng)前研究目標(biāo)：評(píng)估鼻內(nèi)給藥干細(xì)胞治療早期新生兒腦卒中的長(zhǎng)期安全性與療效探索

為明確鼻內(nèi)MSC治療的遠(yuǎn)期影響，本研究追蹤10名受試者至2歲齡，系統(tǒng)評(píng)估其神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。同時(shí)利用連續(xù)MRI定量分析腦組織損失變化，并通過與非MSC治療隊(duì)列的對(duì)比，初步探索該療法的潛在長(zhǎng)期效益與安全性風(fēng)險(xiǎn)。

方法：在本次事后分析中，我們通過評(píng)估PASSIoN參與者（n=10）的腦組織丟失、不良事件和神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，評(píng)估了 MSC 治療的安全性。組織丟失率采用基于新生兒和3個(gè)月齡磁共振成像的半自動(dòng)分割技術(shù)計(jì)算得出。在2歲時(shí)，我們?cè)u(píng)估了腦癱、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知發(fā)育遲緩（Z值 <-1SD）、行為和語(yǔ)言問題、視野缺損以及癲癇的發(fā)生率。我們選取了一個(gè)未接受 MSC 治療的注冊(cè)隊(duì)列（n=39），該隊(duì)列出生于1994年至2022年之間，符合PASSIoN試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)，以比較磁共振成像和結(jié)局特征。

結(jié)果

發(fā)展比預(yù)期更好

研究中，十名嬰兒在出生一周內(nèi)接受了單劑量間充質(zhì)干細(xì)胞滴鼻劑治療。治療兩年后，所有兒童均未出現(xiàn)副作用（表1）。其中有兩名兒童入院，但與治療無關(guān)。出院后，所有兒童均無需藥物治療。

表1. 10名接受鼻腔內(nèi)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療的嬰兒的基線和神經(jīng)發(fā)育結(jié)果特征

	PASSIoN (n=10)
新生兒特征
?性別
??男性	4（40）
??女性	6（60）
?孕周，周	40.3（1.4）
?出生體重，克	3415（830）
?MSC治療日，d	6.1（1.2）
神經(jīng)發(fā)育隨訪
?最后一次隨訪時(shí)的年齡，月	24.3（0.9）
?CP，n（％）	2（20）
?HINE 總分	78（1）
?HINE不對(duì)稱數(shù)	0.5（2）
?開始獨(dú)立行走的年齡，月	14（3）
?患側(cè)手偏好，n (%)	6（60）
?Bayley-III精細(xì)運(yùn)動(dòng)Z評(píng)分	0.83（1.08）
?Bayley-III粗大運(yùn)動(dòng)Z評(píng)分	?0.33 (1)
?Bayley-III運(yùn)動(dòng)綜合評(píng)分	104（13）
?行動(dòng)延遲，n（%）	0 (0)
?Bayley-III認(rèn)知綜合評(píng)分	106（3）
?認(rèn)知延遲，n（%）	1（10）
?語(yǔ)言延遲，n（%）	2（20）
?癲癇，n（%）	0 (0)
?行為問題，n（％）	1（10）
?視野缺損，n (%)	0 (0)
?產(chǎn)生不良結(jié)果的領(lǐng)域數(shù)量，n（%）	1（2）
?有≥1個(gè)不良結(jié)果的兒童，n（%）	5（50）

考慮到中風(fēng)的嚴(yán)重程度，腦組織損失的量也比預(yù)期要小。大多數(shù)兒童發(fā)育良好。一名兒童認(rèn)知能力輕微遲緩，兩名兒童語(yǔ)言能力遲緩，一名兒童出現(xiàn)嚴(yán)重的睡眠問題。

與注冊(cè)隊(duì)列的比較

作為探索性分析，我們將PASSIoN隊(duì)列的MRI特征和神經(jīng)發(fā)育結(jié)局與出生于1994年至2022年間的注冊(cè)系統(tǒng)中39名患者的一個(gè)子集進(jìn)行了比較（見表2和表3）。除出生年份外，我們未觀察到兩個(gè)隊(duì)列在新生兒特征方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表S1）。在注冊(cè)隊(duì)列中，6名圍產(chǎn)期窒息（PA）嬰兒中有2人接受了治療性低溫（TH）處理（其余4名兒童出生時(shí)尚未引入TH）；而PASSIoN隊(duì)列中有1名嬰兒出現(xiàn)輕度PA，但無需接受TH治療。

表2.參與PASSIoN試驗(yàn)的嬰兒和符合PASSIoN試驗(yàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的注冊(cè)隊(duì)列的MRI特征

	PASSIoN (n=10)	Registry（n=39）	P值
新生兒MRI
MRI檢查時(shí)的年齡，d	4.5（3）	4（3）	.84
?中風(fēng)側(cè)，n (%)			0.19
?左側(cè)	7（70）	19（49）
?右側(cè)	2（20）	19（49）
?雙側(cè)中風(fēng)	1（10）	1（3）
?中風(fēng)區(qū)域，n（％）			0.06
?大腦中動(dòng)脈前支	1（10）	4（10）
?主MCA	1（10）	18（46）
?大腦中動(dòng)脈中支	4（40）	6（15）
?大腦中動(dòng)脈后支	3（30）	11（28）
大腦中動(dòng)脈區(qū)域皮質(zhì)卒中	1（10）	0 (0)
Perirolandic area, n (%)	7（70）	35（90）	0.14
CST involvement, n (%)	10（100）	39（100）	1.0
PLIC	10（100）	38（97）	1.0
Cerebral peduncle	8（80）	34（87）	0.62
基底神經(jīng)節(jié)，n（％）	5（50）	25（64）	0.48
丘腦，n（%）	9（90）	34（87）	1
基底神經(jīng)節(jié)和丘腦，n（％）	4（40）	22（56）	0.48
多發(fā)性缺血性病變，n（%）	8（80）	20（51）	0.16
每搏輸出量，占腦總?cè)萘康陌俜直?/td>	8.3（7.8）	10.2（16.6）	0.22
后續(xù)MRI檢查
MRI檢查時(shí)的年齡，d	87（11）	96（14）	0.13
佩里羅蘭迪克地區(qū)，n (%)	5（50）	33（92）	0.007§?
CST不對(duì)稱性,?n (%)	5（50）	30（83）	0.04§?
PLIC	4（40）	29（81）	0.02 §
大腦腳	1（10）	22（61）	0.01?
基底神經(jīng)節(jié)，n (%)	4（40）	16（44）	1.0
丘腦，n (%)	3（30）	20（56）	0.28
基底神經(jīng)節(jié)+丘腦，n（％）	2（20）	15（42）	0.28

	PASSIoN (n=10)	Registry（n=39）	P值
最后一次隨訪時(shí)的年齡，月	24.3（0.9）	23.7（4.9）	0.20
CP，n（％）	2（20）	19（49）	0.16
GMFCS I?	2（20）	12（32）	1.0
運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)（Z分?jǐn)?shù)）	0.27（0.83）	?0.42（1.50）	0.003
運(yùn)動(dòng)延遲，n（%）	0 (0)	13（33）	0.045
開始獨(dú)立行走的年齡，月	14.3（3.0）	17.0（8.0）	0.006
患側(cè)手偏好，n (%)	6（60）	29（74）	0.44
認(rèn)知表現(xiàn)（Z分?jǐn)?shù)）	0.37（1.67）	?0.42（1.19）	0.12
認(rèn)知延遲，n（%）	1（10）	8（21）	0.66
語(yǔ)言延遲，n（%）	2（20）	10（26）	1.0
癲癇，n（%）	0 (0)	5（13）	0.57
行為問題，（％）	1（10）	4（10）	1.0
視野缺損（%）	0 (0)	14（41）	0.02
偏盲		8（21）
產(chǎn)生不良結(jié)果的領(lǐng)域數(shù)量，n（%）	1（2）	0.5 (1)	0.11
有≥1個(gè)不良結(jié)果的兒童，n（%）	5（50）	26（67）	0.47

在MRI成像比較中，PASSIoN隊(duì)列和注冊(cè)隊(duì)列的新生兒期卒中部位分布略有不同，但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在隨訪MRI中，PASSIoN隊(duì)列表現(xiàn)出更少的組織缺失和結(jié)構(gòu)不對(duì)稱，尤其是在與運(yùn)動(dòng)發(fā)育密切相關(guān)的區(qū)域，如圍中央溝區(qū)、大腦腳和內(nèi)囊后肢，顯示出更好的腦結(jié)構(gòu)保留情況。

在兩歲神經(jīng)發(fā)育隨訪中，PASSIoN隊(duì)列兒童的運(yùn)動(dòng)功能顯著優(yōu)于注冊(cè)隊(duì)列，腦癱和運(yùn)動(dòng)遲緩發(fā)生率更低，且步行時(shí)間更早。盡管一些差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，如認(rèn)知遲緩和癲癇發(fā)生率，但整體趨勢(shì)顯示PASSIoN隊(duì)列預(yù)后更好，尤其在視覺功能和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)方面。

核心安全性與療效發(fā)現(xiàn)

本研究首次證實(shí)，圍產(chǎn)期卒中新生兒接受鼻內(nèi)MSC治療后，安全性可持續(xù)至2歲齡，10名患兒均未出現(xiàn)長(zhǎng)期不良反應(yīng)。關(guān)鍵療效證據(jù)包括：卒中后腦組織保留率達(dá)89%（提示潛在神經(jīng)保護(hù)作用），僅20%患兒發(fā)展為輕度腦癱（GMFCS I級(jí)），且所有患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育均處于正常范圍。與非MSC治療隊(duì)列對(duì)比顯示，接受MSC治療的患兒皮質(zhì)脊髓束結(jié)構(gòu)更對(duì)稱、2歲齡運(yùn)動(dòng)功能更優(yōu)，佐證了治療益處。

研究定位與未來方向

臨床前研究表明，MSC療法是治療圍產(chǎn)期腦損傷的潛在神經(jīng)再生策略。由于患兒對(duì)有效療法的迫切需求，過去十年多項(xiàng)研究探索了新生兒MSC治療的安全性與可行性。迄今已有4項(xiàng)研究證實(shí)，靜脈輸注臍帶細(xì)胞/MSC對(duì)因圍產(chǎn)期窒息接受低溫治療的缺氧缺血性腦病嬰兒安全可行。在成人卒中及腦癱兒童（中位年齡43個(gè)月）中，經(jīng)不同侵入性途徑給予MSC/臍帶治療可改善運(yùn)動(dòng)功能。該研究領(lǐng)域當(dāng)前需優(yōu)先開展評(píng)估療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

與注冊(cè)隊(duì)列的比較

核心對(duì)比發(fā)現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)功能突破性改善

與未接受MSC治療的注冊(cè)隊(duì)列相比，鼻內(nèi)MSC治療的卒中新生兒展現(xiàn)出兩大優(yōu)勢(shì)：①3月齡時(shí)大腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)通路（CST）發(fā)育更對(duì)稱（MRI檢測(cè)）；②2歲時(shí)運(yùn)動(dòng)能力明顯更強(qiáng)，腦癱發(fā)生率僅20%（顯著低于常規(guī)的40%-66%），且所有患兒運(yùn)動(dòng)評(píng)分均達(dá)正常水平。這提示MSC可能通過神經(jīng)再生機(jī)制保護(hù)了運(yùn)動(dòng)功能。

非運(yùn)動(dòng)功能獲益趨勢(shì)與獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

PASSIoN組在認(rèn)知缺陷和癲癇發(fā)生率上呈下降趨勢(shì)（需更大樣本驗(yàn)證），但最突出的差異是視野缺損顯著減少。研究者指出，這種優(yōu)勢(shì)可能與治療組卒中部位避開視輻射區(qū)有關(guān)，而非MSC直接作用——強(qiáng)調(diào)治療獲益存在選擇性。

臨床價(jià)值的謹(jǐn)慎解讀

盡管統(tǒng)計(jì)顯著性未達(dá)標(biāo)，但將腦癱風(fēng)險(xiǎn)降低50%以上（從40%-66%降至20%）具有重大現(xiàn)實(shí)意義。該結(jié)果為后續(xù)療效試驗(yàn)的樣本量設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵基準(zhǔn)數(shù)據(jù)，同時(shí)揭示：神經(jīng)再生療法對(duì)非運(yùn)動(dòng)障礙（如認(rèn)知缺陷）的影響需通過更長(zhǎng)期隨訪驗(yàn)證。

研究結(jié)果的廣泛佐證

這一發(fā)現(xiàn)并非孤立：其他研究同樣報(bào)告了MSC治療的安全性及神經(jīng)保護(hù)潛力。例如，靜脈輸注臍帶MSC的窒息患兒不僅MRI損傷減輕，1歲后運(yùn)動(dòng)/認(rèn)知評(píng)分也全部達(dá)標(biāo)——與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中40%-50%的改善幅度高度吻合，共同支持MSC療法的轉(zhuǎn)化價(jià)值。

影響干細(xì)胞治療（MSC）效果的因素主要包括以下幾點(diǎn)：

腦損傷類型和位置：不同類型或不同腦區(qū)的卒中或缺血性損傷，對(duì)MSC的吸引力及修復(fù)反應(yīng)不同，可能導(dǎo)致療效差異。

MSC來源：MSC可來源于骨髓、臍帶等組織，不同來源的細(xì)胞其生物活性和分泌特性可能不同，影響其治療潛力。

給藥時(shí)間：干細(xì)胞介入的時(shí)間窗口很關(guān)鍵。越早干預(yù)（如出生后不久），可能越有利于引導(dǎo)修復(fù)過程；延遲可能錯(cuò)過最佳修復(fù)時(shí)機(jī)。

給藥途徑：包括靜脈、鼻內(nèi)、鞘內(nèi)注射等。不同路徑影響細(xì)胞是否能有效遷移到目標(biāo)區(qū)域，進(jìn)而影響療效。

炎癥和趨化因子環(huán)境：炎癥信號(hào)和趨化因子引導(dǎo)MSC到達(dá)損傷部位，是其發(fā)揮作用的前提。信號(hào)強(qiáng)度取決于損傷的嚴(yán)重程度和個(gè)體差異。

神經(jīng)修復(fù)能力（與年齡相關(guān)）：大腦在不同發(fā)育階段對(duì)干細(xì)胞修復(fù)的反應(yīng)能力不同。嬰兒和成人的大腦具有不同的再生潛力。

神經(jīng)干細(xì)胞龕的完整性：如果MSC作用的關(guān)鍵區(qū)域（如神經(jīng)干細(xì)胞聚集區(qū)）已被損傷，其修復(fù)功能可能被削弱。

病灶量化和評(píng)估工具的缺乏：目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)去量化損傷和評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，限制了療效判斷的準(zhǔn)確性。

綜上，干細(xì)胞治療的效果是多因素交織的結(jié)果，個(gè)體化評(píng)估與精準(zhǔn)干預(yù)將是提升MSC療效的關(guān)鍵方向。

結(jié)論

本研究表明，對(duì)于2歲以下的PAIS嬰兒，經(jīng)鼻間充質(zhì)干細(xì)胞療法是安全的。越來越多的研究已證明，通過各種給藥途徑進(jìn)行MSC療法治療圍產(chǎn)期腦損傷是安全的。在我們的微創(chuàng)安全性可行性研究中，探索性分析顯示，經(jīng)鼻MSC治療患者的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)結(jié)果良好，優(yōu)于注冊(cè)隊(duì)列研究和文獻(xiàn)報(bào)道的療效。

由于目前尚無有效療法，開發(fā)針對(duì)PAIS嬰兒的神經(jīng)再生療法對(duì)于改善患兒及其家人的生活質(zhì)量至關(guān)重要。未來的研究應(yīng)優(yōu)先開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確定經(jīng)鼻MSC療法治療圍產(chǎn)期腦損傷的療效。

參考資料：Nienke Wagenaar 等人，PASSIoN 試驗(yàn)（經(jīng)鼻基質(zhì)細(xì)胞治療圍產(chǎn)期動(dòng)脈卒中）：2 年安全性和神經(jīng)發(fā)育，
卒中(2025)。DOI：10.1161/STROKEAHA.125.050786

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