隨著全球人口老齡化，相關(guān)疾病的流行日益明顯。追求健康老齡化是預(yù)防醫(yī)學(xué)的基石。

在我國(guó)已進(jìn)入“深度老齡化”，老齡化程度在全球?qū)儆谥猩纤剑僮踊烷L(zhǎng)壽趨勢(shì)使得老齡化持續(xù)加深。

隨著人們生活水平的提高，健康與長(zhǎng)壽成為越來(lái)越多人的關(guān)注焦點(diǎn)。據(jù)中信保誠(chéng)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)高凈值人士每年在細(xì)胞抗衰方面的花費(fèi)已達(dá)到29.8萬(wàn)元。

業(yè)內(nèi)人士分析，事業(yè)成功的高凈值人群往往與競(jìng)爭(zhēng)、焦慮相伴，如果長(zhǎng)期處于“高壓”狀態(tài)，人的免疫系統(tǒng)就會(huì)失衡，各種疾病乘虛而入，導(dǎo)致一些重大疾病的發(fā)生。當(dāng)下，這類人群越來(lái)越重視健康養(yǎng)生，除了日常加強(qiáng)鍛煉，積極的進(jìn)行細(xì)胞干預(yù)已成為選擇之一。

NK細(xì)胞延緩衰老：從恢復(fù)免疫衰老、消除衰老細(xì)胞、減輕衰老分泌三方面來(lái)實(shí)現(xiàn)

近日，《Immunity&Ageing》雜志發(fā)表了一篇“Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics”的文章，該文章表明NK細(xì)胞的療法為解決與衰老相關(guān)的問(wèn)題提供了有希望的途徑。值得注意的是，最近對(duì)NK細(xì)胞療法的研究已顯示出恢復(fù)免疫衰老、清除衰老細(xì)胞和緩解衰老相關(guān)分泌表型的臨床價(jià)值。這一進(jìn)展為NK細(xì)胞療法用于衰老療法提供了概念驗(yàn)證，有望成為長(zhǎng)壽療法的一場(chǎng)新興革命。

什么是衰老

衰老過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及細(xì)胞衰老和炎癥，免疫系統(tǒng)在管理這些方面起著關(guān)鍵作用。及時(shí)清除衰老細(xì)胞 ( SNC ) 對(duì)于維持組織和生物體穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。不幸的是，免疫衰老是一種隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸失調(diào)的免疫狀態(tài)，無(wú)法消除衰老細(xì)胞，導(dǎo)致其積累。這通常與衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 的釋放同時(shí)發(fā)生，從而抑制免疫力并增加對(duì)衰老相關(guān)疾病 ( AAD ) 的易感性。

因此，針對(duì)免疫衰老和清除衰老細(xì)胞成為維持和延長(zhǎng)健康衰老的關(guān)鍵治療策略。雖然適應(yīng)性免疫傳統(tǒng)上占據(jù)免疫老年學(xué)研究的焦點(diǎn)，但越來(lái)越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了先天免疫在AAD中的重大影響。

自然殺傷 (NK) 細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)不可或缺的一部分，它以獨(dú)特的方式識(shí)別和消除異常細(xì)胞，如腫瘤和病毒感染的細(xì)胞。此外，NK細(xì)胞能迅速處理清除衰老細(xì)胞，并通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子與其他免疫成分協(xié)調(diào)，以監(jiān)視和消滅癌細(xì)胞。但對(duì)衰老細(xì)胞是否也發(fā)生同樣的情況還有待確定。

有證據(jù)表明，健康老年人，尤其是身體健康、日常活動(dòng)獨(dú)立或認(rèn)知功能充足的老年人，NK細(xì)胞的數(shù)量和功能得到了高度保留。相反，老年人NK細(xì)胞活性降低與動(dòng)脈粥樣硬化等疾病有關(guān)，死亡風(fēng)險(xiǎn)也較高。因此，在衰老過(guò)程中保持NK細(xì)胞功能對(duì)于健康衰老和長(zhǎng)壽至關(guān)重要。

另外，基于NK細(xì)胞的療法，特別是過(guò)繼性NK細(xì)胞療法，與其在癌癥和病毒感染治療中已確立的作用相一致，在恢復(fù)免疫衰老、清除衰老細(xì)胞和緩解導(dǎo)致衰老相關(guān)疾病的衰老相關(guān)分泌表型方面顯示出良好的前景。

這篇簡(jiǎn)短的綜述將深入研究這個(gè)問(wèn)題，探索過(guò)繼性NK細(xì)胞療法在促進(jìn)健康衰老和長(zhǎng)壽方面的潛力。

細(xì)胞衰老和衰老相關(guān)疾病

細(xì)胞衰老以不可逆的細(xì)胞生長(zhǎng)停滯為標(biāo)志，在發(fā)育和組織修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用，防止細(xì)胞異常增殖并抑制腫瘤生長(zhǎng)，以維持組織穩(wěn)態(tài)。然而，隨著衰老，衰老細(xì)胞逐漸積累，通常會(huì)釋放相關(guān)分泌表型。衰老細(xì)胞和相關(guān)分泌表型的過(guò)量存在會(huì)破壞組織功能，影響鄰近細(xì)胞并成為衰老相關(guān)疾病的主要誘因，最終縮短健康壽命。

不同種類的衰老細(xì)胞（SNC）會(huì)導(dǎo)致特定的衰老相關(guān)疾病，包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和骨關(guān)節(jié)炎。衰老清除藥物已被證明能夠消除動(dòng)物模型中的SNC并減輕SASP，有望在延緩或減輕與年齡相關(guān)的病理并延長(zhǎng)壽命方面發(fā)揮作用。然而，由于衰老細(xì)胞的異質(zhì)性和潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)，將衰老清除藥物轉(zhuǎn)化為人類使用仍面臨挑戰(zhàn)。因此，探索安全消除人類衰老細(xì)胞的替代方法勢(shì)在必行。

NK細(xì)胞：抵抗衰老細(xì)胞的守護(hù)者

NK細(xì)胞源自骨髓，在識(shí)別和清除異常細(xì)胞（包括SNC）方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

除了直接的消除能力外，NK細(xì)胞還通過(guò)分泌細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)免疫反應(yīng)，并與先天性和適應(yīng)性免疫的其他成分協(xié)同作用。

NK細(xì)胞，又稱自然殺傷細(xì)胞，是與T細(xì)胞、B細(xì)胞并列的第三類淋巴細(xì)胞，是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)中的重要成員，肩負(fù)抗病毒、抗衰老和殺傷腫瘤三大任務(wù)。大量研究表明，NK細(xì)胞是衰老細(xì)胞免疫監(jiān)視的核心參與者，NK細(xì)胞能迅速捕獲衰老、死亡細(xì)胞、細(xì)胞碎片、病毒、癌變細(xì)胞等異常“敵軍”，改善和穩(wěn)定機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，使機(jī)體保持年輕健康狀態(tài)，是機(jī)體抵抗衰老的一把“密鑰”。

人體衰老的一個(gè)重要標(biāo)志是免疫細(xì)胞的衰老和耗竭。免疫細(xì)胞衰老使得免疫系統(tǒng)無(wú)力查殺外來(lái)入侵的細(xì)菌病毒和衰老細(xì)胞、病變細(xì)胞，從而導(dǎo)致與年齡相關(guān)的感染與疾病的發(fā)生。因此，克服免疫衰老，就是在延緩機(jī)體衰老。

T細(xì)胞衰老和衰竭是健康個(gè)體的可逆過(guò)程，可通過(guò)自體NK細(xì)胞輸注來(lái)緩解衰老。這無(wú)疑體現(xiàn)了NK細(xì)胞療法在延緩細(xì)胞衰老,降低衰老相關(guān)疾病發(fā)病率上，具有巨大的潛力。

體外和動(dòng)物模型研究表明，NK細(xì)胞會(huì)主動(dòng)消除衰老細(xì)胞。因此，NK細(xì)胞具有免疫監(jiān)視衰老細(xì)胞的能力，并引發(fā)消除它們的反應(yīng)。NK細(xì)胞對(duì)衰老細(xì)胞（SNC）的協(xié)同清除對(duì)于維持組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

NK細(xì)胞免疫衰老及其對(duì)衰老相關(guān)疾病的影響

免疫系統(tǒng)在處理外來(lái)生物和異常細(xì)胞方面起著關(guān)鍵作用。大量研究強(qiáng)調(diào)，免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞）參與了對(duì)SNC的持續(xù)監(jiān)視。

免疫衰老是一種以隨年齡增長(zhǎng)而下降為特征的過(guò)程，是衰老的標(biāo)志，會(huì)影響先天免疫和適應(yīng)性免疫。它涉及免疫細(xì)胞數(shù)量、表型和功能的變化，并且不僅限于SNC清除缺陷，還導(dǎo)致了衰老的另一個(gè)標(biāo)志——炎癥。這種下降導(dǎo)致SNC逃避免疫檢測(cè)，從而導(dǎo)致其持續(xù)積累和SASP的釋放。這種累積的免疫衰老是導(dǎo)致老年人慢性病發(fā)病率增高的主要原因，這些慢性病統(tǒng)稱為AAD，包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和骨關(guān)節(jié)炎（圖1）。

衰老過(guò)程會(huì)導(dǎo)致人類NK細(xì)胞發(fā)生明顯變化。這包括CD56 bright /CD56 dim亞群比率逐漸下降、表型改變（例如，NKp30等激活受體表達(dá)降低）、CD56 dim CD57+NK細(xì)胞擴(kuò)增以及細(xì)胞因子分泌和對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性下降。盡管在腫瘤細(xì)胞中，NK細(xì)胞與年齡相關(guān)的損傷已有充分證實(shí)，但仍需要進(jìn)一步闡明其在消除SNC方面的功效。

盡管如此，人類NK細(xì)胞的免疫衰老仍是AAD的重要誘因，因?yàn)樗鼈冊(cè)诒O(jiān)視SNC方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而SNC的積累是衰老過(guò)程中SASP的主要驅(qū)動(dòng)因素 （圖1）。

NK細(xì)胞作為先天免疫應(yīng)答者，通過(guò)顆粒胞吐直接消除衰老細(xì)胞，而死亡受體途徑的作用有限，此外，NK細(xì)胞還與巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞協(xié)作，形成一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)，對(duì)SNC進(jìn)行全面的免疫監(jiān)視（圖1）。免疫監(jiān)視受損會(huì)加速SNC和SASP的積累。有鑒于此，制定干預(yù)策略以恢復(fù)免疫力（包括NK細(xì)胞功能）有望預(yù)防和治療AAD。這種方法有望使個(gè)體在衰老時(shí)免受疾病的困擾。

盡管如此，人類研究強(qiáng)調(diào)，外在因素，尤其是生活方式的選擇，會(huì)顯著影響NK細(xì)胞的數(shù)量和功能。因此，提倡健康的生活方式勢(shì)在必行，這為防止NK細(xì)胞免疫衰老和促進(jìn)成功老齡化提供了有利途徑。

過(guò)繼性NK細(xì)胞療法直接靶向并去除衰老細(xì)胞 (SNC)，從而減輕衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 并恢復(fù)和/或恢復(fù)免疫力。這種干預(yù)打破了惡性循環(huán)，最終減輕了衰老相關(guān)疾病 (AAD) 的負(fù)擔(dān)（實(shí)線）。

過(guò)繼性NK細(xì)胞療法：治療衰老和衰老相關(guān)疾病的前沿方法

過(guò)繼性NK細(xì)胞療法需要將體外激活的NK細(xì)胞直接引入患者體內(nèi)。目前，人們正在不斷探索各種治療性NK細(xì)胞來(lái)源，這些細(xì)胞可能可針對(duì)SNC進(jìn)行定制。

鑒于其廣泛的細(xì)胞毒性以及與先天性和適應(yīng)性免疫的協(xié)同作用，NK細(xì)胞成為衰老療法的有希望的候選者。自體NK細(xì)胞療法涉及體外擴(kuò)增患者自身的NK細(xì)胞，在易于獲取方面具有實(shí)際優(yōu)勢(shì)，并可避免與HLA錯(cuò)配相關(guān)的挑戰(zhàn)。這種方法已在癌癥患者中進(jìn)行了安全性和耐受性評(píng)估。

最近的人體研究強(qiáng)調(diào)了過(guò)繼自體NK細(xì)胞療法在清除外周血單核細(xì)胞 (PBMCs) 和CD3+T細(xì)胞中的SNC方面的有效性，標(biāo)志物p16和β-半乳糖苷酶可在輸注后長(zhǎng)達(dá)90天內(nèi)證明這一點(diǎn)。這導(dǎo)致特定T細(xì)胞亞群減少，同時(shí)人類和小鼠中明確的炎癥細(xì)胞因子減少。這表明NK細(xì)胞輸注后，老年小鼠的免疫力恢復(fù)年輕化，炎癥負(fù)擔(dān)減輕，并且各種組織（包括肝臟、腎臟、肺、脂肪和眼部）衰老減弱。

此外，有記錄的病例顯示，兩次NK細(xì)胞輸注可緩解人體免疫衰老超過(guò)一年。重要的是，SNC可以激活NK細(xì)胞，這由CD69和穿孔素表達(dá)水平的增加證明。

從本質(zhì)上講，過(guò)繼性NK細(xì)胞療法有可能通過(guò)消除PBMC和組織中的衰老細(xì)胞來(lái)恢復(fù)和恢復(fù)免疫力，從而緩解免疫衰老和SASP（圖1）。

這種突破性的方法具有減輕衰老相關(guān)疾病的潛力，標(biāo)志著終極預(yù)防醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新前沿。

過(guò)繼性NK細(xì)胞療法與現(xiàn)有治療方式相比的優(yōu)勢(shì)

最近的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新導(dǎo)致了各種方法和策略的發(fā)展以恢復(fù)免疫系統(tǒng)，如營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、激素產(chǎn)品和其他補(bǔ)充劑。

必須指出的是，目前還沒(méi)有一種成熟的方法能夠?qū)γ庖咚ダ戏浅?fù)雜的性質(zhì)產(chǎn)生有益的影響。人們對(duì)開(kāi)發(fā)小分子藥物的興趣也日益濃厚，這些藥物靶向SNC上定義不明確的分子，必須反復(fù)給藥，產(chǎn)生顯著的副作用。與小分子不同，過(guò)繼NK細(xì)胞療法已經(jīng)過(guò)安全性和耐受性評(píng)估，并且有可能在單次給藥后持續(xù)并介導(dǎo)強(qiáng)效作用。

此外，NK細(xì)胞可以通過(guò)衰老細(xì)胞產(chǎn)生的局部炎癥環(huán)境遷移到正常組織中的衰老細(xì)胞并消除它們。這與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制微環(huán)境形成對(duì)比，后者可能會(huì)阻礙治療效果。因此，過(guò)繼NK細(xì)胞療法可能具有廣泛的治療潛力，可減輕衰老相關(guān)疾病的特性。

結(jié)論和未來(lái)方向

通過(guò)免疫消除衰老細(xì)胞和管理與年齡相關(guān)的炎癥來(lái)應(yīng)對(duì)衰老和衰老相關(guān)疾病是一種很有前景的策略。NK細(xì)胞研究從其在抗腫瘤和病毒免疫中既定的作用發(fā)展到清除衰老細(xì)胞，標(biāo)志著一項(xiàng)重大進(jìn)步。

目前研究對(duì)過(guò)繼NK細(xì)胞療法的初步研究顯示出有希望的結(jié)果，包括減輕免疫衰老和SASP、消除衰老細(xì)胞（圖1） 。

雖然這些初步發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但進(jìn)一步探索是必不可少的。如研究治療性NK細(xì)胞的替代來(lái)源，如同種異體NK細(xì)胞、臍帶NK細(xì)胞、干細(xì)胞衍生的NK細(xì)胞和CAR-NK細(xì)胞，具有巨大的前景。

揭示預(yù)防、延遲或逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞免疫衰老的復(fù)雜性將推動(dòng)長(zhǎng)壽治療的革命，通過(guò)科學(xué)的方式已成為，延緩衰老，實(shí)現(xiàn)身體長(zhǎng)治久安、健康長(zhǎng)駐的美好方式。標(biāo)志著終極預(yù)防醫(yī)學(xué)的范式轉(zhuǎn)變。

參考資料：Deng, X., Terunuma, H. Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics. Immun Ageing 21, 43 (2024). https://doi.org/10.1186/s12979-024-00451-2

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