現(xiàn)代研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 靜脈注射后，可以穿過血腦屏障 (BBB)，從而產(chǎn)生各種再生效應(yīng)。

血腦屏障 (BBB)對于大腦健康至關(guān)重要，它是控制物質(zhì)進(jìn)入大腦的守門人。

最近的研究結(jié)果表明，某些細(xì)胞，包括干細(xì)胞，可以跨越這一障礙，為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病開辟了新的可能性。

本文探討了什么是血腦屏障，血腦屏障的組成部分以及其的復(fù)雜性、保護(hù)功能以及間充質(zhì)干細(xì)胞跨越血腦屏障改變神經(jīng)治療策略的革命性潛力。

什么是血腦屏障？間充質(zhì)干細(xì)胞是否具備穿過血腦屏障的能力？

什么是血腦屏障

血腦屏障(BBB)是大腦和脊髓周圍的一個重要保護(hù)層。它調(diào)節(jié)物質(zhì)進(jìn)出大腦。這些細(xì)胞由大腦血管內(nèi)壁的腦內(nèi)皮細(xì)胞組成，它們與相鄰細(xì)胞形成緊密連接，稱為連接粘附分子，從而形成一道堅固的屏障。

BBB的組成部分和功能

• 腦內(nèi)皮細(xì)胞：形成BBB的主要結(jié)構(gòu)。
• 緊密連接：細(xì)胞之間的這些連接確保了強(qiáng)大的屏障。
• 選擇性通透性：控制哪些物質(zhì)可以進(jìn)入或離開大腦。

血腦屏障的組成部分

腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與營養(yǎng)調(diào)節(jié)：腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的重要組成部分。它們通過選擇性地允許葡萄糖和氨基酸等必需營養(yǎng)物質(zhì)通過，同時阻止有害物質(zhì)通過，幫助維持腦代謝并支持神經(jīng)元功能。它們還調(diào)節(jié)腦血流，這對于向大腦提供氧氣和營養(yǎng)至關(guān)重要。

血管內(nèi)皮生長因子和血腦屏障形成：血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 是血腦屏障形成和功能的關(guān)鍵因素。這種蛋白質(zhì)有助于創(chuàng)建和維持腦毛細(xì)血管內(nèi)皮，這對于血腦屏障的屏障功能至關(guān)重要。血腦屏障還能阻止大多數(shù)免疫細(xì)胞（如白細(xì)胞和T細(xì)胞）進(jìn)入大腦，從而有助于保護(hù)神經(jīng)組織免受炎癥和損傷。

腦室周圍器官和血腦屏障的薄弱點：然而，大腦中有一些區(qū)域，被稱為腦室周圍器官，這里的血腦屏障較弱，某些物質(zhì)更容易進(jìn)入。例如，脂溶性分子和脂溶性分子可以通過血腦屏障，而其他物質(zhì)，如必需氨基酸，則使用獨特的運(yùn)輸系統(tǒng)穿過血腦屏障。

腦脊液屏障和大腦支持：腦脊液 (CSF) 是血腦屏障的另一個重要組成部分。它包圍著大腦和脊髓，提供結(jié)構(gòu)支撐并幫助清除廢物。腦脊液屏障由腦室內(nèi)壁的上皮細(xì)胞形成，在腦脊液和循環(huán)血液之間形成隔離屏障。

BBB功能紊亂及其對大腦健康的影響：在某些情況下，如腦腫瘤或缺血性中風(fēng)，血腦屏障的功能可能會受到干擾，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加。這會使血液中的物質(zhì)進(jìn)入大腦，可能對腦細(xì)胞造成傷害并影響大腦功能。保持血腦屏障的完整性對于整體大腦健康和神經(jīng)系統(tǒng)的正常運(yùn)作至關(guān)重要。

血腦屏障對大腦健康的重要性

血腦屏障（BBB）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，在保護(hù)大腦和維持大腦健康方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它是由腦毛細(xì)血管、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、膜內(nèi)蛋白和細(xì)胞連接組成的復(fù)雜血管器官，控制大腦對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收并排除有害物質(zhì)。

血腦屏障確保只有小分子和脂肪酸等必需物質(zhì)才能進(jìn)入大腦，而腫瘤壞死因子和活性氧等有害元素則被擋在外面。這道屏障由腦血管腔表面的一層連續(xù)細(xì)胞構(gòu)成，并由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等鄰近細(xì)胞支撐。

正常的血腦屏障功能對于大腦發(fā)育、神經(jīng)元興奮性和神經(jīng)組織的整體健康至關(guān)重要。血腦屏障功能障礙會導(dǎo)致各種問題，包括炎癥和腦損傷。因此，了解血腦屏障的細(xì)胞生理學(xué)及其與血管系統(tǒng)的相互作用對于開發(fā)治療和預(yù)防腦部疾病的療法至關(guān)重要。

對血腦屏障的研究為大腦健康提供了寶貴的見解，而繼續(xù)研究這一領(lǐng)域，例如研究動物大腦和研究松果體在心血管調(diào)節(jié)中的作用，將進(jìn)一步加深我們對這一復(fù)雜而重要的屏障的理解。通過保持血腦屏障的完整性，我們可以幫助確保大腦正常運(yùn)作并促進(jìn)整體大腦健康。

血腦屏障對干細(xì)胞治療的影響

血腦屏障（BBB）是大腦中的一個重要結(jié)構(gòu)，由復(fù)雜的血管和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)組成。它起著保護(hù)盾的作用，控制物質(zhì)在血流和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）之間的通過。

這種屏障對于維持腦穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，并對神經(jīng)系統(tǒng)疾病干細(xì)胞療法的療效起著至關(guān)重要的作用。

影響干細(xì)胞跨血腦屏障傳遞的因素

屏障功能：血腦屏障可以阻止某些干細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而影響其治療潛力。一項研究表明，在短暫性全腦缺血后早期注射的人類真皮衍生間充質(zhì)干細(xì)胞無法穿過受損的血腦屏障。

給藥時機(jī)：干細(xì)胞療法的成功與否取決于細(xì)胞給藥時間與BBB損傷的關(guān)系。顳葉癲癇模型的研究表明，在癲癇持續(xù)狀態(tài)導(dǎo)致BBB損傷后，選擇恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)給藥DPSC或BM-MSC可增強(qiáng)CNS歸巢，減少神經(jīng)退化和其他并發(fā)癥。

細(xì)胞外囊泡的作用：間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡（如外泌體）可以穿過血腦屏障。這些囊泡具有治療前景，可通過靜脈或鼻腔內(nèi)途徑輸送，避免侵入性神經(jīng)外科手術(shù)。

BBB顯著影響干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的輸送和有效性。徹底了解BBB的功能和干細(xì)胞給藥的戰(zhàn)略時機(jī)是優(yōu)化其治療潛力的關(guān)鍵。

間充質(zhì)干細(xì)胞穿過血腦屏障

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)經(jīng)靜脈注射后，已顯示出穿過血腦屏障 (BBB)的能力。這些細(xì)胞具有使其能夠遷移到炎癥區(qū)域的固有特性。

MSC釋放各種分泌物，促進(jìn)神經(jīng)再生并緩解這些部位的疼痛。包括 Kim等人的研究在內(nèi)的研究已證實，靜脈注射的MSC可以穿過BBB，阿爾茨海默病小鼠模型證明了這一點，證明了它們在大腦中具有再生作用的潛力MSC和BBB研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞的關(guān)鍵屬性

炎癥歸巢：MSCs自然遷移到炎癥部位。

分泌物釋放：它們分泌有助于神經(jīng)再生和緩解疼痛的物質(zhì)。

穿越BBB能力：靜脈注射MSCs可使其穿過BBB。

間充質(zhì)干細(xì)胞已證實具有穿過血腦屏障的能力，在各種動物模型中顯示出緩解神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力。然而，MSCs穿透血腦屏障的成功率可能因具體情況和給藥時間而異。

進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）穿越血腦屏障（BBB）的能力日益得到認(rèn)可，為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新途徑。

值得注意的是，在顳葉癲癇（TLE）動物模型中，牙髓干細(xì)胞（DPSCs）和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）在癲癇狀態(tài)誘導(dǎo)的BBB損傷后全身給藥，能有效穿越BBB。

這促進(jìn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)歸巢，減少了神經(jīng)變性、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)精神問題。

相互作用

MSCs在神經(jīng)系統(tǒng)治療中的應(yīng)用：其在治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有巨大的潛力。

TLE模型中的有效性：定時注射DPSC和BM-MSC在減輕TLE中的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面顯示出良好的效果。

鼻腔內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥：MSC中的細(xì)胞外囊泡 (EV)（包括外泌體）可以穿過血腦屏障。它們在臨床環(huán)境中具有治療潛力，可通過靜脈內(nèi)或鼻腔內(nèi)途徑給藥，避免神經(jīng)外科手術(shù)。

干細(xì)胞療法治療神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制

據(jù)報道，干細(xì)胞（包括間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞）可以繞過血腦屏障 (BBB) 并成功定位到大腦中的目標(biāo)，這使得它們成為治療神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞療法的一種有前途的方法。

跨越血腦屏障

血腦屏障就像一道安全檢查站，阻止有害物質(zhì)進(jìn)入大腦。然而，干細(xì)胞可以穿過這道屏障。當(dāng)大腦受傷或患病時，血腦屏障會變?nèi)酰尭杉?xì)胞得以穿過并到達(dá)受影響的區(qū)域。

盡管血腦屏障是一種選擇性屏障，但干細(xì)胞可以通過旁細(xì)胞或跨細(xì)胞途徑穿過內(nèi)皮細(xì)胞，隨后優(yōu)先返回大腦炎癥或損傷部位，發(fā)揮治療作用。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（如創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、腦腫瘤或衰老）中，較低的緊密連接完整性和旁細(xì)胞間隙的形成允許細(xì)胞通過旁細(xì)胞途徑遷移。據(jù)報道，MSC還可以消除和分裂內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接。

MSCs的系統(tǒng)歸巢過程

當(dāng)干細(xì)胞被輸入患者體內(nèi)時，它們會進(jìn)入血液，并開始一個多步驟的過程，以達(dá)到目標(biāo)。首先，它們減速并附著在血管內(nèi)壁上。然后，它們遵循特定蛋白質(zhì)發(fā)出的化學(xué)信號，引導(dǎo)它們到達(dá)正確的位置。

人們認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞的全身歸巢是在一個類似白細(xì)胞的多步驟級聯(lián)過程中與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的結(jié)果。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療給藥后首先進(jìn)入血液。在歸巢過程中，間充質(zhì)干細(xì)胞首先減速并與內(nèi)皮細(xì)胞壁接觸，與內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的選擇素系在一起，并開始沿著血管壁滾動。

接下來，VLA-4等整合素受體會在基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）等G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體的作用下被激活，后者會與CXCR4或CXCR7等間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)的配體結(jié)合。激活整合素后，間充質(zhì)干細(xì)胞會阻滯內(nèi)皮膜，因為間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)的整合素（如VLA-4）會與內(nèi)皮細(xì)胞上的VCAM-1結(jié)合。一次性激活增加了細(xì)胞停滯所必需的整合素的親和力；因此，VLA-4/VCAM-1的相互作用可使間充質(zhì)干細(xì)胞牢固地粘附在內(nèi)皮細(xì)胞上。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的歸巢機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞的一個關(guān)鍵優(yōu)勢是，由于其固有的歸巢能力，它們能夠針對特定的關(guān)注區(qū)域。當(dāng)系統(tǒng)性地施用間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢時，可以定義為離開循環(huán)并遷移到損傷部位。（7）

研究表明，MSC可能擁有類似白細(xì)胞的主動歸巢機(jī)制，使其能夠在受傷或發(fā)炎的情況下與BBB相互作用并穿過BBB。(1)

移行并遷移至受傷部位

一旦干細(xì)胞接近大腦受損區(qū)域，它們就需要離開血管并進(jìn)入腦組織。它們通過擠過血管壁來做到這一點，這一過程稱為遷移。離開血管后，干細(xì)胞會跟隨更多化學(xué)信號找到需要它們的確切位置。一旦它們到達(dá)正確的位置，它們就可以開始修復(fù)損傷。

接下來，MSC會穿過內(nèi)皮細(xì)胞層和基底膜，在基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的分泌作用下，MSC會降解內(nèi)皮基底膜。或者，MSC會破壞和分裂內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接，從而促進(jìn)它們的遷移。據(jù)報道，MSC還會通過質(zhì)粒足穿透內(nèi)皮。最后，MSC會遷移到損傷部位，在受損組織釋放的各種信號（如生長因子和趨化因子）的引導(dǎo)下進(jìn)行遷移。

在動物中風(fēng)模型中，干細(xì)胞成功穿過血腦屏障

間充質(zhì)干細(xì)胞具有逆轉(zhuǎn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如多發(fā)性硬化癥、帕金森病 (PD)和阿爾茨海默病 (AD)）相關(guān)的神經(jīng)元損傷的巨大潛力 。（4）

Yilmaz等人開展的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈 (IV) 注射的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可以穿過血腦屏障，到達(dá)中風(fēng)的腦動脈閉塞 (t-MCAO) 模型。 (5) 通過對大鼠注射放射性標(biāo)記 (可見放射性化合物) MSC進(jìn)行全身成像，證實了MSC的腦向性 (向腦內(nèi)移動)。

在中風(fēng)后的最初兩個小時內(nèi)，MSC會暫時穿過肺部，并隨著時間的推移繼續(xù)在腦缺血區(qū)域內(nèi)遷移，穿過血腦屏障。該研究通過全身成像得出結(jié)論，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) 在靜脈內(nèi)注射后，可以在穿過血腦屏障后進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。(5)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）為何如此特殊？

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是一種極好的治療劑，因為它們易于分離、已確定的安全性，并且有可能針對參與神經(jīng)元再生的多種途徑。 

MSC 因其可自我更新、分化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性而被廣泛用于治療各種疾病。體外（在實驗室環(huán)境中進(jìn)行）和體內(nèi)（在活體生物體內(nèi)進(jìn)行）研究支持了對MSC治療在臨床應(yīng)用中的機(jī)制、安全性和有效性的理解。（6）

間充質(zhì)干細(xì)胞會被困在肺部嗎？

研究表明，靜脈注射后干細(xì)胞在肺部滯留只是一種短暫現(xiàn)象，這意味著細(xì)胞最終會到達(dá)身體的其他部位（11）。物理尺寸對全身任何細(xì)胞的遷移能力都起著至關(guān)重要的作用。（見下圖）。

細(xì)胞大小可能導(dǎo)致細(xì)胞被困在某些區(qū)域，從而導(dǎo)致遷移能力喪失。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的大小取決于其來源（骨髓、脂肪組織、臍帶血或臍帶組織）。重要的是，內(nèi)源性MSC較小（約10μm），可通過體循環(huán)有效運(yùn)輸 (10)。

根據(jù)Major等人在2009年開展的一項研究，單個臍帶組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞的平均直徑約為11μm（大小與白細(xì)胞相似）（9）。間充質(zhì)干細(xì)胞還具有細(xì)胞變形性，這可以促進(jìn)較大細(xì)胞通過較小的血管（10）。這些數(shù)據(jù)表明 MSCs 可以繞過肺部的“首過效應(yīng)”（滯留在肺部），從而實現(xiàn)整個身體（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的有效循環(huán)。

靜脈注射的干細(xì)胞可以穿過血腦屏障

神經(jīng)系統(tǒng)疾病通常難以治療，部分原因是藥物難以穿過血腦屏障 (BBB)。然而，通過靜脈注射給藥時，間充質(zhì)干細(xì)胞可以穿過血腦屏障 (BBB)。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞迅速遷移到受損的大腦區(qū)域。這已通過對移植細(xì)胞進(jìn)行磁共振跟蹤得到證實。（1） 

人們認(rèn)為，腦部開口 (BBB) 可使MSCs及其分泌組有效穿過 大腦到達(dá)大腦中的所需位置，從而產(chǎn)生神經(jīng)再生、減少炎癥和減輕疼痛等各種再生效果。

我們發(fā)現(xiàn)多項研究專注于多發(fā)性硬化癥、帕金森癥、中風(fēng)和ALS等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，這些研究都觀察到了通過靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞的積極結(jié)果。（8） 

因此，可以確定間充質(zhì)干細(xì)胞可以在多種不同的疾病模型中穿過血腦屏障 (BBB)。（4、3、5）

干細(xì)胞及其穿越血腦屏障的能力

總之，干細(xì)胞有望用于治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因為它們可以穿過血腦屏障 (BBB) 并到達(dá)特定的大腦區(qū)域。雖然血腦屏障通常會限制大多數(shù)物質(zhì)的通過，但干細(xì)胞可以通過不同的機(jī)制實現(xiàn)大腦滲透。

其中一種機(jī)制涉及間質(zhì)液，它包圍著細(xì)胞，可以作為干細(xì)胞繞過屏障的介質(zhì)。此外，干細(xì)胞可以與血腦屏障的腔膜和血管內(nèi)壁細(xì)胞相互作用，使它們能夠進(jìn)入腦組織。

在某些情況下，干細(xì)胞可以利用某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷中出現(xiàn)的BBB功能障礙。這使得干細(xì)胞更容易滲透到受影響的大腦區(qū)域并發(fā)揮其治療作用。

通過研究，我們對干細(xì)胞如何穿過血腦屏障的理解已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展，其中包括發(fā)表在《冷泉港展望》等著名科學(xué)期刊上的研究。隨著我們知識的增長，我們可以開發(fā)更有效的干細(xì)胞療法來治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，最終改善患者的大腦健康和生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

(1) Liu, L., Eckert, M. A., Riazifar, H., Kang, D.-K., Agalliu, D., & Zhao, W. (2013). From blood to the brain: can systemically transplanted mesenchymal stem cells cross the blood-brain barrier? Stem cells international. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3753739/. 

(2) Conaty P;Sherman LS;Naaldijk Y;Ulrich H;Stolzing A;Rameshwar P; (n.d.). Methods of Mesenchymal Stem Cell Homing to the Blood-Brain Barrier. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30196403/. 

(3) Kim, S., Chang, K.-A., Kim, J. a, Park, H.-G., Ra, J. C., Kim, H.-S., & Suh, Y.-H. (2012). The preventive and therapeutic effects of intravenous human adipose-derived stem cells in Alzheimer’s disease mice. PloS one. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3458942/.

(4) Trounson, A. (2009, June 11). New perspectives in human stem cell therapeutic research. BMC medicine. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2702289/.

(5) Yilmaz, G., Vital, S., Yilmaz, C. E., Stokes, K. Y., Alexander, J. S., & Granger, D. N. (2011, March). Selectin-mediated recruitment of bone marrow stromal cells in the postischemic cerebral microvasculature. Stroke. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3042505/.

(6) Cona, L. A. (n.d.). Types of Mesenchymal Stem Cells (MSCs) and their Mechanisms of Action. RSS. https://www.dvcstem.com/post/mscs.

(7) Torres Crigna, A., Daniele, C., Gamez, C., Medina Balbuena, S., Pastene, D. O., Nardozi, D., … Bieback, K. (2018, June 15). Stem/Stromal Cells for Treatment of Kidney Injuries With Focus on Preclinical Models. Frontiers in medicine. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6013716/.

(8) Petrou, P., Kassis, I., Levin, N., Paul, F., Backner, Y., Benoliel, T., . . . Karussis, D. (2020, November 30). Beneficial effects of autologous mesenchymal stem cell transplantation in active progressive multiple sclerosis. Retrieved February 23, 2021, from https://academic.oup.com/brain/article/143/12/3574/6012789?login=true

(9) Majore, I., Moretti, P., Hass, R., & Kasper, C. (2009, March 20). Identification of subpopulations in mesenchymal stem cell-like cultures from human umbilical cord. Cell communication and signaling : CCS. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2676292/.

(10) Krueger, T. E. G., Thorek, D. L. J., Denmeade, S. R., Isaacs, J. T., & Brennen, W. N. (2018, August 1). Concise Review: Mesenchymal Stem Cell‐Based Drug Delivery: The Good, the Bad, the Ugly, and the Promise. Stem Cells Translational Medicine (AlphaMed Press). https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.18-0024.

(11) Fischer, U. M., Harting, M. T., Jimenez, F., Monzon-Posadas, W. O., Xue, H., Savitz, S. I., Laine, G. A., & Cox, C. S. (2009, June). Pulmonary passage is a major obstacle for intravenous stem cell delivery: the pulmonary first-pass effect. Stem cells and development. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3190292/.

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