阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病目前影響著全球數(shù)千萬人。不幸的是，隨著世界人口的老齡化，許多此類疾病的發(fā)病率將持續(xù)上升，預(yù)計到2050年將增加一倍以上。盡管開展了大量研究，人們對疾病發(fā)病機理的認識也在不斷加深，但目前只有少數(shù)幾種療法可供選擇，而且所有這些療法都只能帶來短暫的益處。因此，我們迫切需要開發(fā)新型的疾病改變療法，以預(yù)防這些使人衰弱的疾病的發(fā)生或延緩其進展。

越來越多的臨床前研究表明，移植神經(jīng)干細胞（NSCs）可為神經(jīng)變性提供一種前景廣闊的新療法。雖然人們最初對這一策略的興奮點主要集中在利用神經(jīng)干細胞替代退化的神經(jīng)元，但最近的研究表明，神經(jīng)干細胞介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)素變化是一種主要的療效機制。

神經(jīng)干細胞治療神經(jīng)退行性疾病：神經(jīng)營養(yǎng)支持的作用

在這篇綜述中，我們將討論最近的研究成果，這些成果研究了在神經(jīng)變性模型中，神經(jīng)干細胞移植為受疾病影響的神經(jīng)元群和突觸提供營養(yǎng)支持的能力。然后，我們還將討論神經(jīng)干細胞移植在神經(jīng)退行性疾病療法轉(zhuǎn)化為潛在臨床試驗之前仍然存在的一些關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

神經(jīng)干細胞移植是治療神經(jīng)退行性疾病的可行方法嗎？

研究人員最初假設(shè)，只有在涉及相對局灶性神經(jīng)變性的疾病中，才有可能實際開發(fā)出神經(jīng)干細胞治療方法。

例如，帕金森病的主要特征是黑質(zhì)底部多巴胺能神經(jīng)元的喪失，它是開發(fā)神經(jīng)元替代范例的絕佳候選疾病。雖然這種方法的發(fā)展仍在繼續(xù)，但神經(jīng)元替代的概念已被證明比最初預(yù)期的要復(fù)雜得多。例如，移植的干細胞需要在成人大腦中存活，并從最初的小注射點遷移到目標區(qū)域。然后，它們需要高保真地分化成適當?shù)纳窠?jīng)元亞型，如多巴胺能神經(jīng)元。也許最具挑戰(zhàn)性的是，這些移植細胞需要投射到適當?shù)陌猩窠?jīng)元，并形成適當?shù)耐挥|連接。

在帕金森病領(lǐng)域，這導(dǎo)致大多數(shù)研究將細胞移植到多巴胺能神經(jīng)支配的目標紋狀體，而不是受疾病影響的神經(jīng)元通常所在的黑質(zhì)。其他神經(jīng)退行性疾病的病理變化更為廣泛，多個腦區(qū)的不同神經(jīng)元亞型都會缺失，如AD，因此這種神經(jīng)元替代范式變得更具挑戰(zhàn)性。那么，神經(jīng)干細胞如何才能成為治療這些更復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病的合理療法呢？

正如我們將討論的，最近的研究表明，臨床前模型中神經(jīng)干細胞移植后一些最深刻的恢復(fù)可能是通過神經(jīng)營養(yǎng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來介導(dǎo)的。事實上，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細胞分化成支持性神經(jīng)膠質(zhì)亞型，例如星形膠質(zhì)細胞，可以產(chǎn)生關(guān)鍵的生長因子，影響突觸可塑性和神經(jīng)元功能，并調(diào)節(jié)腦血管化和能量學(xué)，可能在功能恢復(fù)中發(fā)揮重要作用。圖1）。

最初，許多人嘗試使用神經(jīng)干細胞進行神經(jīng)元替代，理論上認為神經(jīng)元分化（神經(jīng)元；綠色）后的細胞將與宿主神經(jīng)元回路（藍色）整合，以替代在AD、PD或其他神經(jīng)退行性疾病過程中死亡的神經(jīng)元。然而，事實證明，實現(xiàn)這一目標的工作具有挑戰(zhàn)性，而且結(jié)果好壞參半。

最近的研究表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、GDNF、IGF-1、NGF）的內(nèi)源性分泌（中心，橙色）或基因過度表達（右側(cè)，紫色）可能為基于神經(jīng)干細胞的治療提供另一種可能更有前景的方法。移植的分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的神經(jīng)干細胞能夠增加突觸可塑性，增強長期增強作用，并促進神經(jīng)元存活，從而改善認知和運動表現(xiàn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的神經(jīng)營養(yǎng)因子及潛在的治療方法

從半個多世紀前發(fā)現(xiàn)第一個神經(jīng)營養(yǎng)因子–神經(jīng)生長因子（NGF）開始，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大約50種能夠影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)細胞生長、存活和平衡功能的神經(jīng)營養(yǎng)因子。在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究中，最突出的是NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和胰島素樣生長因子1（IGF-1）。這些神經(jīng)營養(yǎng)素及其受體在人類和嚙齒類動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均高度表達，研究表明這些因子在樹突棘的生長和穩(wěn)定、突觸可塑性、長期電位、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的存活以及學(xué)習(xí)和記憶等方面起著至關(guān)重要的作用。

許多最常見的神經(jīng)退行性疾病都存在神經(jīng)元和突觸缺失、認知障礙和炎癥等共性問題，因此研究人員推測，基于神經(jīng)營養(yǎng)的療法可能會成功治療這些衰弱性疾病。然而，如果從外周給藥，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子中的許多都不能有效穿過血腦屏障，而且直接注射神經(jīng)營養(yǎng)肽或通過基因療法過度表達神經(jīng)營養(yǎng)肽迄今為止都存在重大缺陷和挑戰(zhàn)。由于間充質(zhì)干細胞能產(chǎn)生多種神經(jīng)營養(yǎng)因子并能廣泛遷移，許多研究小組已開始研究將其用作神經(jīng)營養(yǎng)素的潛在遞送載體。

神經(jīng)干細胞移植治療阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是與年齡相關(guān)的神經(jīng)變性的最常見病因，僅在美國就有500多萬人受到影響。阿茲海默癥的特征是記憶和認知能力逐漸喪失，導(dǎo)致無法進行日?；顒?，最終導(dǎo)致死亡。盡管阿爾茨海默病普遍存在，且早在100多年前就已被發(fā)現(xiàn)，但目前仍沒有針對阿爾茨海默病的疾病調(diào)節(jié)療法，目前批準的藥物只能緩解輕微癥狀，而不會顯著改變疾病的進程。

從病理學(xué)角度看，注意力缺失癥的特征是廣泛的突觸和神經(jīng)元缺失、炎癥和兩種標志性蛋白質(zhì)聚集，即由β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成的斑塊和由高磷酸化tau組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。目前流行的阿爾茨海默癥認為，淀粉樣蛋白的過度產(chǎn)生或清除障礙導(dǎo)致的淀粉樣蛋白聚集引發(fā)了一連串的病理事件，包括tau過度磷酸化、炎癥性膠質(zhì)細胞病變以及突觸和神經(jīng)元喪失。

盡管AD病理在整個大腦中廣泛存在，但某些對學(xué)習(xí)和記憶很重要的區(qū)域，如海馬體、內(nèi)嗅皮層和基底前腦，比其他區(qū)域受到的影響更嚴重。重要的是，在AD患者和動物模型中觀察到神經(jīng)營養(yǎng)蛋白表達減少和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白軸突運輸受損，并且可能在突觸和神經(jīng)元損失中發(fā)揮重要作用。因此，恢復(fù)這些丟失的神經(jīng)營養(yǎng)素是一個有吸引力的治療目標，特別是考慮到神經(jīng)營養(yǎng)素在突觸可塑性、神經(jīng)元健康以及學(xué)習(xí)和記憶中的既定作用。

我們的小組是最早證明神經(jīng)干細胞移植在AD小鼠模型中提供神經(jīng)營養(yǎng)支持方面的潛在益處的小組之一。我們發(fā)現(xiàn)將神經(jīng)干細胞移植到老年阿爾茨海默病小鼠的海馬體中可以挽救海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶。我們進一步證明神經(jīng)干細胞移植改善了海馬突觸密度，為改善認知提供了潛在的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。有趣的是，神經(jīng)干細胞移植后淀粉樣蛋白和tau蛋白的水平?jīng)]有變化，這表明神經(jīng)干細胞移植可能針對AD神經(jīng)元功能障礙的下游方面，但也意味著這種方法可能為患有嚴重現(xiàn)有病理的患者帶來益處。

神經(jīng)營養(yǎng)素與帕金森病

帕金森病是一種使人衰弱的神經(jīng)退行性疾病，其特征是運動功能受損?；颊呓?jīng)常表現(xiàn)出標志性運動表型，包括震顫、運動緩慢或過度僵硬以及啟動運動困難。不幸的是，高達70%的PD患者在病程中還會發(fā)展為帕金森病癡呆 (PDD)。雖然LevaDOPA等PD療法比目前可用于AD的療法要有效得多，但仍然沒有針對PD的疾病緩解療法，并且L-DOPA療法的有效性通常會隨著時間的推移而減弱，并導(dǎo)致越來越嚴重的副作用。

從病理學(xué)角度來說，PD的特點是黑質(zhì)內(nèi)多巴胺 (DA) 神經(jīng)元的缺失，黑質(zhì)是投射到紋狀體的中腦核，在運動的啟動和控制中發(fā)揮著不可或缺的作用。

由于帕金森病神經(jīng)元缺失的相對局灶性，這種疾病被認為是干細胞療法的理想候選者，其目標是使用神經(jīng)干細胞替代死亡和垂死的多巴胺神經(jīng)元。

與AD類似，帕金森病的特征還在于關(guān)鍵大腦區(qū)域內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子支持的喪失。據(jù)報道，PD患者黑質(zhì)內(nèi)BDNF和GDNF均缺失，并且重要的是，BDNF和GDNF都與發(fā)育、生存和功能有關(guān)。中腦多巴胺神經(jīng)元在 PD中退化。

其他一些研究也探討了將過表達GDNF或其他神經(jīng)營養(yǎng)素的神經(jīng)干細胞單獨移植到帕金森病動物模型中可能產(chǎn)生的有效療法。其中一項研究使用了類似的帕金森病病變模型，發(fā)現(xiàn)過表達GDNF的小鼠神經(jīng)干細胞移植可防止黑質(zhì)中DA神經(jīng)元的退化，并減少行為障礙。為了將這些早期努力轉(zhuǎn)化為臨床試驗，Clive Svendsen及其同事領(lǐng)導(dǎo)的一系列研究還考察了經(jīng)修飾以過度表達各種神經(jīng)營養(yǎng)素的胎源性人類神經(jīng)干細胞是否能夠保護DA神經(jīng)元并挽救運動障礙。

總而言之，來自多巴胺細胞死亡動物模型的證據(jù)無疑支持產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)素的神經(jīng)干細胞治療帕金森病的潛在用途。然而，這些模型都沒有概括大多數(shù)人類患者中發(fā)現(xiàn)的α-突觸核蛋白病理學(xué)，而這些病理學(xué)可能在PD的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。令人鼓舞的是，我們實驗室最近在突觸核蛋白病動物模型中發(fā)表的一份報告進一步支持了神經(jīng)干細胞移植為帕金森病和其他突觸核蛋白病輸送神經(jīng)營養(yǎng)素的潛在用途。

在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)移植產(chǎn)生BDNF的小鼠神經(jīng)干細胞可以改善突觸核蛋白病轉(zhuǎn)基因模型中的運動和認知缺陷，并且BDNF的產(chǎn)生對于這些改善是必要的。

神經(jīng)營養(yǎng)與亨廷頓氏病（HD)

亨廷頓舞蹈癥是一種顯性遺傳的進行性神經(jīng)退行性疾病，會導(dǎo)致認知和運動功能受損，最終導(dǎo)致死亡。HD是由亨廷頓基因內(nèi)三聯(lián)體重復(fù) DNA序列的擴展引起的，導(dǎo)致產(chǎn)生含有擴大的致病性多聚谷氨酰胺束的突變蛋白 。HD癥狀通常在35-40歲左右開始，并不斷進展，最終導(dǎo)致癥狀出現(xiàn)后15-20年死亡。從病理學(xué)上講，HD患者表現(xiàn)出神經(jīng)元和突觸損失，影響紋狀體的中型多刺GABA能中間神經(jīng)元，但隨著疾病的進展，也會導(dǎo)致皮質(zhì)和其他大腦區(qū)域的退化。

鑒于HD中發(fā)生的最初區(qū)域特異性變性，研究人員推測神經(jīng)干細胞移植可能提供一種可行的治療方法。甚至在人類HD患者中進行了與PD類似的胎兒組織移植。然而，這些臨床研究的結(jié)果再次好壞參半，再次表明神經(jīng)元替代范例仍然極具挑戰(zhàn)性。與PD和AD一樣，HD患者大腦中神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達顯著降低。此外，在HD神經(jīng)毒素模型中，神經(jīng)營養(yǎng)因子被發(fā)現(xiàn)對于紋狀體神經(jīng)元的存活至關(guān)重要。

與在PD模型中測試的策略類似，在移植到HD動物模型之前，有幾個組在NSC系中過度表達了神經(jīng)營養(yǎng)因子。

一項此類研究比較了過度表達NGF或BDNF的神經(jīng)干細胞在亨廷頓舞蹈癥模型中挽救紋狀體神經(jīng)元變性的能力。這項研究發(fā)現(xiàn)，表達NGF的神經(jīng)干細胞可以挽救中型棘狀中間神經(jīng)元和膽堿能紋狀體中間神經(jīng)元，并減少炎癥跡象。

在本研究中，BDNF過度表達的神經(jīng)干細胞對這些終點幾乎沒有影響。另一組使用亨廷頓舞蹈癥轉(zhuǎn)基因模型的報告發(fā)現(xiàn)，利用過表達GDNF的NSC得到了類似的結(jié)果。這項研究的作者發(fā)現(xiàn)，與未修飾的神經(jīng)干細胞相比，過表達GDNF的神經(jīng)干細胞不僅可以挽救紋狀體神經(jīng)元的損失，而且還可以防止運動功能的下降。表明神經(jīng)干細胞介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)因子的傳遞可以為HD提供有希望的潛在治療方法。

主要挑戰(zhàn)

最大的挑戰(zhàn)之一是所使用的方法和細胞的巨大差異。這一挑戰(zhàn)絕不是干細胞領(lǐng)域所獨有的，而是由于干細胞療法的復(fù)雜性以及不同干細胞系之間的許多固有差異而加劇。

結(jié)論

總而言之，本綜述中討論的研究已經(jīng)開始深入了解神經(jīng)干細胞移植作為多種神經(jīng)退行性疾病的潛在療法的功效。許多神經(jīng)干細胞移植研究最初集中于替代死亡或垂死的細胞，然而，越來越多的工作現(xiàn)在表明，神經(jīng)干細胞介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)支持調(diào)節(jié)可能提供許多額外的重要益處。

盡管仍然存在許多挑戰(zhàn)和問題，但這篇綜述中詳細介紹的工作為 神經(jīng)干細胞移植有一天可能為這一毀滅性的神經(jīng)退行性疾病提供一種真正的疾病修飾療法帶來了希望。

參考資料：Marsh SE, Blurton-Jones M. Neural stem cell therapy for neurodegenerative disorders: The role of neurotrophic support. Neurochem Int. 2017 Jun;106:94-100. doi: 10.1016/j.neuint.2017.02.006. Epub 2017 Feb 20. PMID: 28219641; PMCID: PMC5446923.

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