根據(jù)國際統(tǒng)計，慢性肝病在全球死亡率中排名第四。人體肝臟一旦受到嚴(yán)重?fù)p傷，通常無法自然修復(fù)，從而可能對患者造成生命危險。鑒于此，慢性肝病唯一可能的治療選擇是危險的完全肝移植。不幸的是，肝移植手術(shù)需要考慮很多風(fēng)險。^[1]風(fēng)險主要歸因于移植器官的排斥傾向。有時身體會將移植的器官檢測為“異物”，或者不是來自自己身體的東西，因此應(yīng)該銷毀/拒絕。

肝臟疾病的種類

肝臟是一個復(fù)雜而重要的器官，肝病的分類有一百多種。這些最常見的肝病類型包括：

• Alagille綜合癥是一種常見于幼兒和嬰兒的遺傳性疾病。
• 酒精相關(guān)性肝病，也稱為“藥物誘發(fā)”或“中毒性”肝功能衰竭，這種疾病通常是由于過度飲酒或服用藥物或由于對某些藥物的免疫反應(yīng)所致。
• Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏癥是一種遺傳性疾病，可導(dǎo)致肝病或肺氣腫肺衰竭。Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者常被誤診為哮喘
• 自身免疫性肝炎 (AIH)是一種慢性疾病，當(dāng)患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊肝臟，導(dǎo)致肝臟持續(xù)發(fā)炎且無法自然自愈時，就會發(fā)生這種情況。如果不及時治療，自身免疫性肝炎會導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭。
• 良性肝腫瘤——一些腫瘤是癌性的（惡性的），而另一些是良性的（非癌性的）。非癌性（良性）肝腫瘤不會在體內(nèi)擴(kuò)散，通常不會造成任何嚴(yán)重的健康威脅。
• 膽道閉鎖通常是新生兒的一種遺傳性疾病，會影響膽汁和膽管的產(chǎn)生。膽道閉鎖疾病導(dǎo)致膽管阻塞和發(fā)炎，導(dǎo)致膽汁液滯留在肝臟中并導(dǎo)致肝臟結(jié)疤（肝硬化）。
• Budd-Chiari綜合征是一種由肝靜脈阻塞（閉塞）引起的罕見病癥。布加綜合征的癥狀包括腹水、腹痛和肝臟放大。

• 肝硬化發(fā)生在健康的肝組織被無生命的疤痕組織取代的情況下。這種情況通常是其他幾種肝臟疾病的癥狀。
• 當(dāng)血液中存在高水平膽紅素（毒素）（高膽紅素血癥）時，會發(fā)生Crigler-Najjar 綜合征 (CNS) 。膽紅素是分解紅細(xì)胞的副產(chǎn)品，但必須通過膽汁和腸道從體內(nèi)清除。血液中高水平的膽紅素會導(dǎo)致黃疸，還會傳播到大腦并導(dǎo)致腦損傷。
• 片形吸蟲病（肝片形吸蟲病）是由肝吸蟲（肝片吸蟲）寄生蟲感染肝臟引起的
• 當(dāng)甘油三酯脂肪在肝細(xì)胞中迅速積累時，就會發(fā)生脂肪肝或肝脂肪變性。
• 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是一系列疾病，通常與 2 型糖尿病或肥胖等代謝綜合征有關(guān)。
• 半乳糖血癥是一種遺傳性疾病，可阻止患者加工半乳糖。半乳糖在體內(nèi)的快速積累會導(dǎo)致危險的并發(fā)癥，例如腎功能衰竭、PKD、肝腫大、腦損傷或眼睛白內(nèi)障。
• 吉爾伯特綜合征是一種遺傳性疾病，會阻止肝臟處理膽紅素。這種情況在男性中比在女性中更常見，并且會導(dǎo)致黃疸。
• 血色素沉著癥是一種常見的遺傳性疾病，會導(dǎo)致患者體內(nèi)吸收和儲存過多的鐵。過多的鐵積聚對多個器官都非常危險，尤其是肝臟，如果不加以治療，可能會導(dǎo)致器官衰竭。
• 肝性腦病，也稱為門體性腦病 (PSE)，是一種影響嚴(yán)重肝病患者大腦功能和無法從血液中清除毒素的疾病。如果這些毒素積聚，它們會遍及全身，直到到達(dá)大腦，導(dǎo)致身心功能障礙。
• 肝臟的肝炎炎癥可由多種因素引起，包括病毒（病毒性肝炎）、肝臟毒素、自身免疫反應(yīng)或遺傳病癥。
• 甲型肝炎肝病是由甲型肝炎病毒 (HAV) 引起的，會導(dǎo)致肝臟腫脹并阻止其正常運作。
• 乙型肝炎肝病通常是可以預(yù)防的，并且是由乙型肝炎病毒 (HBV) 引起的。乙型肝炎診斷可導(dǎo)致肝臟腫大并妨礙正常功能。乙肝是可以治療的，超過95%的接觸乙肝的成年人會在1年或更短時間內(nèi)康復(fù)。慢性乙型肝炎很嚴(yán)重，可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭或肝癌。
• 丙型肝炎肝病是由丙型肝炎病毒 (HCV) 引起的。丙型肝炎可能是自身免疫性的，會導(dǎo)致肝臟嚴(yán)重發(fā)炎，從而導(dǎo)致疤痕形成和肝纖維化。肝細(xì)胞的細(xì)胞死亡觸發(fā)身體釋放肝臟中的炎癥細(xì)胞，然后導(dǎo)致肝腫大（肝臟腫大）并且還導(dǎo)致器官周圍的 Glisson 囊（纖維彈性鞘）伸展導(dǎo)致疼痛。
• 肝腎綜合征 (HRS)是一種危險的疾病，會降低晚期肝病患者的腎功能。肝腎綜合征常見于肝臟和腹水中有晚期瘢痕形成的患者，但也可能發(fā)生在急性肝衰竭、暴發(fā)性肝衰竭或其他類型肝病患者中。
• 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 (ICP)是一種影響肝臟中膽汁酸流動的疾病，導(dǎo)致孕婦持續(xù)發(fā)癢。這種并發(fā)癥通常出現(xiàn)在妊娠晚期，此時激素濃度最高。
• 溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥 (LAL-D)是一種進(jìn)行性遺傳病，會限制患者產(chǎn)生溶酶體酸性脂肪酶的能力。身體需要這種重要的酶來分解脂質(zhì)（脂肪）和膽固醇。當(dāng)溶酶體酸性脂肪酶缺乏或缺失時，脂肪開始在全身組織和器官中積累，導(dǎo)致肝臟疾病以及與心血管疾病相關(guān)的高水平低密度脂蛋白壞膽固醇。
• 肝囊腫是良性但肝臟中充滿液體的異常生長囊
• 當(dāng)肝臟中的惡性細(xì)胞生長和擴(kuò)散時，就會發(fā)生肝癌。任何從肝臟開始的癌癥都稱為肝癌，而肝細(xì)胞癌 (HCC) 和膽管癌是最常見的肝癌類型，如果疾病從肝臟擴(kuò)散到其他器官，則被診斷為轉(zhuǎn)移性肝癌。當(dāng)胰腺癌擴(kuò)散時，它通常會影響肝臟。不同類型的罕見肝癌包括血管肉瘤和肝臟血管肉瘤。
• 原發(fā)性膽汁性肝硬化或原發(fā)性膽汁性膽管炎 (PBC)是一種慢性自身免疫性肝病，會導(dǎo)致肝內(nèi)膽管受損。
• 原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)肝病是一種慢性疾病，會慢慢損害膽管，然后傳播到小腸。PSC 患者患有持續(xù)的組織炎癥和纖維化（瘢痕形成），導(dǎo)致膽汁在肝臟中積聚，直到它失去所有正常運作的能力。PSC 進(jìn)展緩慢，肝功能衰竭可在初步診斷后 8-15 年發(fā)生。大多數(shù)患有原發(fā)性硬化性膽管炎的患者都需要進(jìn)行肝移植，但如果在診斷后立即應(yīng)用干細(xì)胞療法治療原發(fā)性硬化性膽管炎可能會有用。PSC 還可導(dǎo)致膽管癌。
• 雷氏綜合癥會影響身體的所有器官，但對肝臟和大腦的傷害尤其大。Reye 綜合癥經(jīng)常發(fā)生在從病毒感染（如水痘和流感）中恢復(fù)的兒童中。奧利弗雷氏綜合征的并發(fā)癥可能包括肝功能檢查異常、脂肪肝沉積、血液凝固不良或完全肝功能衰竭。
• 威爾遜病是一種遺傳性疾病，會導(dǎo)致患者在體內(nèi)保留過多的銅沉積物，而不是像往常一樣將銅釋放到膽汁中。銅在血液和肝臟中積聚會導(dǎo)致腎臟、眼睛和大腦受損。如果不及時治療，威爾遜氏病會導(dǎo)致嚴(yán)重的腦損傷、脊椎關(guān)節(jié)病引起的肝脂肪變性、腎衰竭、肝衰竭和死亡。

肝病診斷及基因檢測

用于診斷肝功能衰竭的血液測試和放射學(xué)掃描包括：

肝功能面板和肝功能測試 (LFT)、全血細(xì)胞計數(shù)綜合代謝面板 (CMP)、Alpha-1抗胰蛋白酶、膽紅素、DCP、AFP腫瘤標(biāo)志物、白蛋白、總蛋白、 GGT、PT、AMA、AST、ALP、ALT、銅測試（肝銅濃度）、乙醇測試、藥物過量測試、鐵測試、甲型肝炎測試、乙型肝炎和丙型肝炎測試。

再生中心及其功能醫(yī)學(xué)部門提供全面的DNA檢測選項列表，用于檢測遺傳性肝臟和糖原貯積病，包括以下面板：ATP7B、SPG70、JAG1、NOTCH2、ILLD、METRS、MRS、FBP1、SLC5A1、SLC2A2 , PHKA2 G6PC, GBE1,SLC37A4, PYGL GYS2, PHKB, PHKG2,FBP, FBPase 1&RpL17

為幫助降低患肝病的風(fēng)險，請考慮改變飲食并定期鍛煉。肝病的早期癥狀

肝病的常見原因

人們普遍認(rèn)為，通過改變您的飲食和健康習(xí)慣，慢性肝病的大多數(shù)常見原因在成為問題之前是可以改變的。最好的治療計劃總是從預(yù)防開始。治療后健康的生活習(xí)慣對于避免復(fù)發(fā)和慢性肝病至關(guān)重要。肝臟是人體最大的器官，在正常情況下完全能夠自我再生。由于肝臟有許多職責(zé)，例如血液解毒、抵抗感染和幫助消化食物，如果它生病了，它會嚴(yán)重影響一個人的整體健康。

器官捐獻(xiàn)者非常有限，肝移植的價格非常高，手術(shù)本身也有很多風(fēng)險。值得慶幸的是，我們受過國際培訓(xùn)的干細(xì)胞再生醫(yī)生能夠創(chuàng)造出一種更現(xiàn)代的治療方法。成人干細(xì)胞療法有助于在患有慢性肝病或肝硬化的患者體內(nèi)快速產(chǎn)生肝細(xì)胞。

干細(xì)胞治療肝病的機(jī)制

基于多種因素，增強(qiáng)型間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC+) 為逆轉(zhuǎn)肝硬化和肝病提供了一種有吸引力的治療解決方案，包括：

• 免疫調(diào)節(jié)特性^[2]
• 分化為肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞和肝祖細(xì)胞的能力
• 受損肝細(xì)胞的自然替代
• 減少促炎細(xì)胞因子
• 逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損傷和修復(fù)肝管和肝板
• 促進(jìn)持續(xù)性肝細(xì)胞再生^[3]
• 抑制細(xì)胞活化的能力
• 停止疲勞。黃疸。持續(xù)瘙癢。
• 增加細(xì)胞凋亡率 （旁分泌機(jī)制）

肝細(xì)胞逆轉(zhuǎn)肝臟瘢痕形成

隨著針對腎衰竭、心臟病發(fā)作和糖尿病腎病的再生醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展，終于有了一種有效的替代肝再生療法，可以使用肝細(xì)胞和生長因子的靶向方案來修復(fù)脂肪肝和慢性肝病。肝干細(xì)胞療法可以通過肝細(xì)胞和 CD4+ T 細(xì)胞的旁分泌再生和免疫調(diào)節(jié)功能幫助減少炎癥和肝纖維化。這些綜合效應(yīng)有望在恢復(fù)肝臟穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮有利作用。還已知慢性帕金森病與肝硬化有關(guān)。^[4]

肝臟通常由稱為肝細(xì)胞的細(xì)胞組成^[5]。增強(qiáng)的肝細(xì)胞能夠復(fù)制，因此在使用200至300天后，新的肝細(xì)胞將自然地取代舊的肝細(xì)胞。如果患者的肝臟嚴(yán)重受損，肝細(xì)胞就無法完成自然復(fù)制過程。這就是橢圓形細(xì)胞來拯救的地方。據(jù)信，如果需要，卵圓細(xì)胞也能夠產(chǎn)生新的肝細(xì)胞。肝衰竭的聯(lián)合治療是作為門診手術(shù)進(jìn)行的，旨在引入治療水平的肝細(xì)胞肝細(xì)胞或肝卵圓細(xì)胞使用旁分泌機(jī)制強(qiáng)力啟動受損組織和細(xì)胞的愈合。^[6]

組合MSC+肝細(xì)胞治療方案也可以通過使用擴(kuò)增的成人多能干細(xì)胞和肝生長因子來完成。多能干細(xì)胞能夠分化成不同種類的細(xì)胞，包括肝細(xì)胞（肝細(xì)胞）。^[7]

干細(xì)胞移植治療肝病臨床研究進(jìn)展

截止2023年3月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療肝病的臨床研究項目有111項。

2005年，德國學(xué)者首次將干細(xì)胞用于肝病治療，證實干細(xì)胞可以促進(jìn)肝臟再生。隨后，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量干細(xì)胞移植治療肝臟疾病的臨床探索研究。

2014年，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會干細(xì)胞工程學(xué)組發(fā)布了我國第1個干細(xì)胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化的專家共識。共識發(fā)布以來，干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床證據(jù)不斷積累。

2021年8月6日，臨床肝膽病雜志發(fā)布了《干細(xì)胞移植規(guī)范化治療肝硬化失代償?shù)膶＜夜沧R（2021）》。由中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會干細(xì)胞工程學(xué)組組織有關(guān)專家對干細(xì)胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化進(jìn)行論證，更新共識，以期對今后的干細(xì)胞移植治療失代償肝硬化的臨床工作提供參考和指導(dǎo)。

2022年7月份武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科在“Stem Cell Research & Therapy”雜志上發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的文章。

該綜述總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞的特征、代表性臨床研究數(shù)據(jù)、以及間充質(zhì)干細(xì)胞減輕肝硬化的潛在機(jī)制。此外，還檢查了間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能在肝硬化的免疫環(huán)境中涉及的過程。因此，武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科的研究結(jié)果提出間充質(zhì)干細(xì)胞可作為治療肝硬化細(xì)胞療法的候選細(xì)胞，以延長肝硬化患者的生存期以及可能在不就的將來逆轉(zhuǎn)病情。

干細(xì)胞治療肝病的備案醫(yī)院有哪些？

截止目前，國內(nèi)已經(jīng)有11個與肝臟疾病相關(guān)的干細(xì)胞臨床研究項目通過備案。

序號	項目名稱	機(jī)構(gòu)名稱
1	人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(19#釋胞兒@-LC)治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床研究	中南大學(xué)湘雅醫(yī)院
2	人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型病毒性肝炎肝硬化失代償期的臨床研究	武漢大學(xué)中南醫(yī)院
3	人臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型病毒性肝炎肝硬化(代償期)隨機(jī)雙盲對照臨床研究	武漢大學(xué)人民醫(yī)院
4	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對乙肝肝硬化失代償期患者肝再生作用的臨床研究	蘭州大學(xué)第一醫(yī)院
5	宮血干細(xì)胞治療肝功能衰竭的臨床研究	浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
6	宮血干細(xì)胞治療乙型肝炎后肝硬化失代償期的臨床研究	樹蘭(杭州)醫(yī)院
7	宮血干細(xì)胞治療酒精性肝硬化失代償期的臨床研究	海南省人民醫(yī)院
8	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝后終末期肝硬化的單中心、前瞻性臨床研究	四川省人民醫(yī)院
9	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型肝炎相關(guān)性肝硬化失代償期患者的探索性臨床試驗	上海市第一人民醫(yī)院
10	人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞防治肝移植術(shù)后缺血性膽管炎的臨床研究	中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院(中山大學(xué)肝膽病醫(yī)院)
11	臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療酒精失代償肝硬化的安全性、耐受性及初步有效性臨床研究	煙臺毓璜頂醫(yī)院

有哪些醫(yī)院開展了干細(xì)胞治療肝病的臨床招募的項目

● 2019年，武漢大學(xué)人民醫(yī)院正式啟動“人臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型病毒性肝炎肝硬化(代償期)隨機(jī)雙盲對照臨床研究”項目；

●2021年，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 · 四川省人民醫(yī)院啟動“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝后終末期肝硬化的單中心、前瞻性臨床研究”；

●2021年，武漢大學(xué)中南醫(yī)院“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型病毒性肝炎肝硬化失代償期的臨床研究項目開始患者招募；

●2022年，煙臺毓璜頂醫(yī)院正式開展“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療酒精失代償肝硬化的安全性、耐受性及初步有效性臨床研究”患者招募。

隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，人類肝臟再生一定會取得了更大的研究進(jìn)展，為肝臟疾病患者帶來希望，而肝病等一系列傳統(tǒng)手段難以治療的疑難雜癥終將被治愈。

參考文獻(xiàn)：

[1]Angulo, Paul, David E Kleiner, Sanne Dam-Larsen, Leon A Adams, Einar S Bjornsson, Phunchai Charatcharoenwitthaya, Peter R Mills, et al. 2015. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Thailand. Gastroenterology, no. 2 (April 29). doi:10.1053/j.gastro.2015.04.043. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25935633
[2]Burkhard, Pierre R, Jacqueline Delavelle, Renaud Du Pasquier, and Laurent Spahr. Chronic parkinsonism associated with cirrhosis: a distinct subset of acquired hepatocerebral degeneration. Archives of neurology, no. 4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12707065
[3]Cantz, Tobias, Michael P Manns, and Michael Ott. Stem cells in liver regeneration and therapy. Cell and tissue research, no. 1 (September 28). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17901986
[4]Esrefoglu, Mukaddes. 2013. Role of stem cells in repair of liver injury: experimental and clinical benefit of transferred stem cells on liver failure. World journal of gastroenterology, no. 40 ( 28). doi:10.3748/wjg.v19.i40.6757. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24187451
[5]Shi, Ming, Zheng Zhang, Ruonan Xu, Hu Lin, Junliang Fu, Zhengsheng Zou, Aimin Zhang, et al. 2012. Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients. Stem cells translational medicine, no. 10 (October 11). doi:10.5966/sctm.2012-0034. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23197664
[6]Srivatanakul, P, D M Parkin, M Khlat, D Chenvidhya, P Chotiwan, S Insiripong, K A L’Abbé, and C P Wild. Liver cancer in Thailand. II. A case-control study of hepatocellular carcinoma. International journal of cancer, no. 3(30). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1645698
[7]Zimmermann, Joshua A, and Todd C McDevitt. 2013. Pre-conditioning mesenchymal stromal cell spheroids for immunomodulatory paracrine factor secretion. Cytotherapy, no. 3 (November 9). doi:10.1016/j.jcyt.2013.09.004. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24219905

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞不保證信息的準(zhǔn)確性和完整性。所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。