神經干細胞 (NSC) 療法是一種很有前途的創傷性腦損傷 (TBI) 治療方法。此外，間充質干細胞 (MSC) 因其在神經再生和神經營養作用中的作用，已被用于治療TBI。

在本研究中，在10名嚴重TBI患者中研究了自體間充質干細胞衍生的神經干細胞樣細胞移植的安全性、可行性和生物學效應。所有患者均接受了靜脈或鞘內注射人類NSC樣細胞，并通過身體和神經系統檢查、常規實驗室檢查和神經放射學檢查進行評估。

結果表明，大多數患者在隨訪期間神經功能均有不同程度的改善。移植后未觀察到任何患者死亡或嚴重不良事件。與治療前相比，移植后檢測到的血清神經生長因子和腦源性神經營養因子水平較高。總體而言，目前的結果表明，移植自體神經干細胞是可行的，并且對于治療非急性重度TBI似乎是安全的。

介紹

創傷性腦損傷 (TBI) 是導致死亡和殘疾的主要原因，尤其是對于發達國家的年輕人。在美國，每年頭部受傷的發生率約為十萬人300人，死亡率為十萬人/25人。盡管創傷管理系統和手術技術已經得到改進，但嚴重 TBI 的總體死亡率仍然約為25%。

在所有類型的傷害中，腦損傷很可能導致死亡或永久性殘疾。TBI幸存者可能會面臨長期影響，也會影響患者的家庭和社區。雖然康復治療對于最大限度地實現TBI后的功能恢復很重要，但神經系統損傷治療后有效的臨床恢復方法有限。因此，任何可能改善恢復過程的治療方法都可能有幫助。

近年來，有多項研究調查了干細胞的潛在神經保護作用及其在TBI動物模型中刺激內源性再生的能力。雖然這種療法的功能機制尚未確定，但先前的研究表明，干細胞治療可改善實驗動物TBI后的功能恢復。此外，干細胞移植已成功用于治療肌萎縮側索硬化癥、多發性硬化癥和腦癱患者的臨床試驗。

因此，神經干細胞移植可能是恢復人類TBI后腦功能的一種有吸引力的方法。然而，到目前為止，很少有臨床研究評估TBI患者的干細胞移植。

神經干細胞移植治療10例嚴重腦外傷患者的安全性評估

本研究對10名重度TBI患者進行了一項探索性試驗，使用來自自體骨髓間充質干細胞 (MSC) 的神經干細胞 (NSC) 樣細胞。

本研究的目的是進行一項I期研究，以評估靜脈或鞘內自體MSC衍生的NSC樣細胞移植對重度TBI患者的安全性、可行性和生物學效應。此外，該研究報告了我們在此類試驗設計方面的經驗，包括患者招募、治療前后監測以及當前臨床試驗中不良事件的識別。

方法

研究設計和患者招募：本研究報告了2012年1月至2013年6月期間荊門市第一人民醫院（中國荊門）對10名患者進行的觀察結果，這些患者參與了一項旨在評估自體人類MSC衍生的NSC樣細胞輸注的安全性和可行性的方案。

結果

患者基線特征：10名患者的主要特征列于表1中。總之，納入患者3名女性和7名男性，平均年齡38.10±12.73歲（范圍：21–55歲）。患者在嚴重TBI（GCS評分：6–8）后20–60天接受靜脈（7名患者）或鞘內（3名患者）NSC樣細胞輸注。所有患者均按照嚴重TBI管理的標準化指南進行治療。共有5名患者在TBI急性期接受了開顱減壓術。

安全性：連續的臨床、實驗室和放射學評估表明，在移植過程中或隨訪期間（180天），沒有出現死亡或嚴重不良事件。NSC樣細胞治療后未立即發現明顯的血液動力學或呼吸系統變化。移植后沒有發現任何患者出現新的神經功能障礙。 磁共振成像隨訪評估未發現任何新的病變或腫瘤發展。此外，在隨訪期間，沒有患者新診斷出心律失常或癲癇發作。這些結果證實了手術的良好耐受性。

神經系統評估：對患者進行標準臨床檢查以及NIHSS、GCS和GOS評分評估。表1顯示了移植NSC樣細胞之前和之后的所有值的匯總。沒有觀察到任何患者在引入NSC樣細胞后出現神經功能惡化的跡象。

事實上，在隨訪期間，與移植前的值相比，7名患者的神經功能均有不同程度的改善。如圖所示表1，7名患者的隨訪期間NIHSS評分改善（范圍：-10至-22分），GCS評分也相應提高（范圍：2至8分）。可能的例外是患者3，其GCS和NIHSS評分在輸注后1天明顯改善。然而，這些結果需要謹慎解讀，因為本試驗未使用對照組。

神經營養因子的血清水平：表II顯示了患者在治療開始時、移植后3天和7天的NGF和BDNF血清水平。 不同患者在移植后3天或7天檢測到的NGF水平相當。治療開始時與移植后7天的事后比較顯示，NGF水平顯著增加（P<0.01）。 與移植前的數值相比，細胞移植后3天和7天的BDNF血清水平也顯著增加。

因素	基線值	移植后第 3 天	移植后第 7 天
血清 NGF (pg/ml)	18.32±2.59	21.46±3.18	29.23±7.95億
血清 BDNF（μg/ml）	26.16±8.28	32.50±8.70年	41.85±13.8億

討論

本次I期臨床試驗通過靜脈或鞘內注射自體MSC衍生的NSC樣細胞，旨在測試干細胞治療創傷性腦損傷的安全性和可行性。結果顯示，該程序耐受性良好，并且由于NSC樣細胞存在于血管或蛛網膜下腔，因此沒有出現重大不良事件。

隨訪結束時，7名患者的神經功能評分（NIHSS和GCS）均有所改善。患者3在NSC治療后1天內GCS和NIHSS評分明顯改善，表明神經功能明顯恢復。

先前的研究表明，移植的NSC可以改善TBI動物模型的神經功能缺損并促進神經功能恢復。已提出了幾種潛在的作用機制來解釋干細胞輸注后的這些功能益處。例如，有研究表明，移植的NSC可能通過免疫調節作用、神經營養因子的產生、特定神經遞質的釋放和/或潛在的細胞替代來修復和恢復神經回路。TBI后，神經元和神經膠質細胞會因壞死和凋亡而死亡。來自動物模型的證據表明，NSC治療后缺血邊界區域的細胞凋亡減少，這與神經功能恢復改善有關。

此外，干細胞移植可能會增強內源性再生和可塑性反應，如血管生成、神經生成和突觸生成。先前的實驗研究報告稱， NSC會分泌和上調某些營養因子，包括NGF、BDNF、bFGF、膠質細胞衍生因子和血管內皮生長因子，這些因子均與神經修復和軸突再生有關。

總結

總之，本研究通過靜脈或鞘內注射人類神經干細胞樣細胞成功治療了10名重度TBI患者。目前的結果表明，所有患者均能耐受該手術，且無重大并發癥，并且自體間充質干細胞衍生的神經干細胞樣的細胞移植是可行的，并且似乎可以安全地治療非急性重度TBI。

此外，在神經干細胞移植后檢測到更高的血清神經營養因子水平，這可能是功能恢復改善的機制途徑。需要進一步的隨機臨床試驗來確定該手術的有效性和長期安全性。

參考資料：Wang Z, Luo Y, Chen L, Liang W. Safety of neural stem cell transplantation in patients with severe traumatic brain injury. Experimental and Therapeutic Medicine. 2017 Jun;13(6):3613-3618. DOI: 10.3892/etm.2017.4423. PMID: 28588689; PMCID: PMC5450816.

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