• 文章概述：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是自我更新的多能細(xì)胞，能夠分泌多種生物因子，恢復(fù)和修復(fù)受損組織。臨床前和臨床證據(jù)證實(shí)了MSCs在各種醫(yī)療條件下的治療益處。目前，MSCs是臨床試驗(yàn)中最常用的基于細(xì)胞的療法，因?yàn)樗鼈兙哂性偕饔谩⒁子诜蛛x和低免疫原性。實(shí)驗(yàn)和臨床研究已經(jīng)提供了使用MSCs治療糖尿病的有希望的結(jié)果。這篇綜述將總結(jié)MSCs在組織修復(fù)中的作用，提供改善MSC功能的新興策略，并描述這些過(guò)程如何轉(zhuǎn)化為糖尿病的臨床治療。

介紹

干細(xì)胞生物學(xué)的進(jìn)步見(jiàn)證了一個(gè)令人興奮的新研究領(lǐng)域的興起，即再生醫(yī)學(xué)。再生醫(yī)學(xué)是轉(zhuǎn)化研究的多學(xué)科分支，旨在修復(fù)受損組織以恢復(fù)正常的細(xì)胞功能。迄今為止，臨床試驗(yàn)中最常研究的細(xì)胞群包括間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞 (MSC)。間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力基于它們易于分離、分化成多種細(xì)胞類(lèi)型的能力、低免疫原性以及最重要的是它們釋放的生物因子顯示可以減輕受損組織。

MSC是起源于中胚層的多能細(xì)胞，其特征是：(i) 粘附塑料并自我更新，(ii) 表達(dá)特定的表面抗原標(biāo)記（CD73、CD90、CD105），以及 (iii) 至少具有以下能力：分化成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞或軟骨細(xì)胞。

MSC在體內(nèi)廣泛分布，因此可以從多種來(lái)源分離，包括骨髓、心臟、體液、皮膚和圍產(chǎn)期組織。MSC通過(guò)釋放已知可再生受損細(xì)胞和組織的免疫調(diào)節(jié)和營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)對(duì)微環(huán)境變化（pH值、氧氣、壓力）做出反應(yīng)。神經(jīng)退行性和心血管疾病的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持了基于細(xì)胞的研究的快速發(fā)展。迄今為止，美國(guó)有695項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在測(cè)試MSC作為一系列醫(yī)學(xué)病癥的治療劑的效用。

本綜述的目的是對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)，評(píng)估MSCs作為糖尿病的新型治療藥物。此外，這篇重點(diǎn)綜述將討論最近用于增強(qiáng)干細(xì)胞性能的方法，以及這些發(fā)現(xiàn)如何轉(zhuǎn)化為內(nèi)分泌研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞的可用和可再生資源

2012年，山中伸彌因發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞可以重編程為多能細(xì)胞而成為諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者之一。這種非凡的技術(shù)是一種優(yōu)秀且易于獲得的自體干細(xì)胞來(lái)源，可克服細(xì)胞/組織排斥問(wèn)題。骨髓和脂肪組織是 MSC的另一個(gè)來(lái)源，但它們的缺點(diǎn)是需要侵入性?xún)x器來(lái)收集組織。

一種以非侵入性、道德上合理的方式回收MSC的新興方法，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是醫(yī)療廢物，包括胎盤(pán)和/或臍帶。此外，與其他MSC組織來(lái)源相比，來(lái)自這些新生組織的細(xì)胞被假定具有更高的增殖和分化能力，以及更高的表達(dá)旁分泌因子的能力。在美國(guó)，疾病控制和預(yù)防中心每年大約有400萬(wàn)例出生和250萬(wàn)例死亡，這導(dǎo)致圍產(chǎn)期組織中的MSCs過(guò)剩。

從人臍帶中分離間充質(zhì)干細(xì)胞

研究表明，可以從臍帶血和沃頓氏膠（臍帶基質(zhì)）中分離、擴(kuò)增和冷凍保存MSC。然而，從沃頓氏果凍 (WJ) 中分離MSC的優(yōu)勢(shì)包括：更高的產(chǎn)量、更同質(zhì)的干細(xì)胞群、增加成功分離MSC的可能性以及更好的分化為胰島素生成細(xì)胞的能力。已經(jīng)描述了幾種用于分離WJ-MSC的技術(shù)，但是兩種最常見(jiàn)的方法包括臍帶組織的酶消化或外植體培養(yǎng)方法（圖1）。

酶解法

在這種方法中，臍帶WJ組織暴露于破壞膠原蛋白基質(zhì)的酶，從而將細(xì)胞釋放到下面的溶液中。然后將溶液收集到錐形管中，離心以將沉淀（細(xì)胞）與懸浮液分離。去除上清液并將細(xì)胞接種在具有干細(xì)胞培養(yǎng)基的組織培養(yǎng)皿中。膠原酶、透明質(zhì)酸酶、胰蛋白酶和分散酶是用于從基質(zhì)中分離WJ-MSC的酶的例子。

外植法

這種方法下的MSC的衍生依賴(lài)于將解剖的臍帶組織碎片直接轉(zhuǎn)移到組織培養(yǎng)皿上。培養(yǎng)皿中充滿(mǎn)了刺激干細(xì)胞繁殖的培養(yǎng)基。WJ臍帶組織與培養(yǎng)皿底部的粘附允許干細(xì)胞從臍帶遷移到培養(yǎng)皿的表面。在第一周內(nèi)，細(xì)胞明顯粘附在塑料培養(yǎng)皿的表面，此時(shí)可以去除組織。

雖然這種技術(shù)很簡(jiǎn)單并且對(duì)臍帶組織的操作較少，但許多研究人員認(rèn)為，與酶促方法相比，這種方案會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞達(dá)到匯合的時(shí)間更長(zhǎng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)表征

在37°C、5%CO₂的加濕培養(yǎng)箱中使用干細(xì)胞培養(yǎng)基培養(yǎng)細(xì)胞后，國(guó)際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)指出，細(xì)胞必須表達(dá)特定的細(xì)胞表面抗原標(biāo)記才能滿(mǎn)足MSC的定義。來(lái)自臍帶的間充質(zhì)細(xì)胞應(yīng)表達(dá)CD73、CD90和CD105的 ≥95%。此外，MSC應(yīng)表達(dá)CD14或CD11b、CD34、CD45、CD19或CD79α或HLA-DR的≤2% ，因?yàn)樗鼈兪窃煅只臉?biāo)志物。

將間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪、骨骼和軟骨

MSCs因其多向分化潛力而被理想化，并已被證明能夠持續(xù)分化為至少三種專(zhuān)門(mén)的細(xì)胞類(lèi)型——軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。

其他文章報(bào)道了MSC成功分化為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞、雪旺細(xì)胞和神經(jīng)元。圖2描繪了一個(gè)WJ-MSC，它粘附在塑料上，表達(dá)MSC表面抗原，它也已經(jīng)分化成三種細(xì)胞類(lèi)型。

(A) 人臍帶的橫截面。(B) WJ-MSCs成纖維細(xì)胞樣外觀的塑料粘附。放大10 倍。(C) WJ-MSC表面抗原標(biāo)記物的流式細(xì)胞術(shù)。(D) WJ-MSC多向分化為 (a) 成骨細(xì)胞（茜素紅染色），(b) 成脂細(xì)胞（油紅O染色）和 (c) 軟骨形成細(xì)胞（阿爾新藍(lán)）。放大10倍。

間充質(zhì)干細(xì)胞刺激組織修復(fù)

眾所周知，MSCs的有益結(jié)果是通過(guò)生物因子的旁分泌釋放而不是將細(xì)胞植入受體組織中產(chǎn)生的。出于本次審查的目的，檢查MSCs再生特性的研究將歸納為以下主要主題：血管發(fā)育、抗炎和抗纖維化（圖3）。

血管發(fā)育

血管生成，即新血管的形成，是組織傷口愈合的重要過(guò)程，許多藥物都將其作為治療心肌缺血、缺血性中風(fēng)和糖尿病性視網(wǎng)膜病變等疾病的目標(biāo)。心臟和腦缺血的臨床前研究支持MSCs通過(guò)修復(fù)和刺激血管生長(zhǎng)改善結(jié)構(gòu)和功能結(jié)果的概念。

MSCs的血管生成特性是通過(guò)釋放缺氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素和促紅細(xì)胞生成素來(lái)介導(dǎo)的。糖尿病周?chē)芗膊　⑵つw傷口修復(fù)和骨壞死的研究支持了 MSCs 給藥后修復(fù)血管損傷的能力。

免疫調(diào)節(jié)

盡管炎癥是身體對(duì)有害刺激的自然反應(yīng)，但過(guò)度或長(zhǎng)時(shí)間的炎癥應(yīng)激可能對(duì)細(xì)胞和組織有害。例如，慢性炎癥現(xiàn)已成為代謝綜合征發(fā)病的重要因素。因此，研究人員已開(kāi)始探索炎癥與MSC治療之間的相互作用。特別是，MSC調(diào)節(jié)關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞類(lèi)型，包括T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。MSC與這些先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的相互作用導(dǎo)致炎癥標(biāo)志物。用MSCs治療的骨退化研究也強(qiáng)調(diào)了它們減少巨噬細(xì)胞炎癥蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白分泌的能力。

抗纖維化

多個(gè)小組已經(jīng)記錄了MSC的抗纖維化作用。在一項(xiàng)針對(duì)Sprague-Dawley大鼠輻射誘導(dǎo)的肺纖維化的研究中，Dong及其同事表明，在系統(tǒng)性MSC滴注后，促纖維化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和腫瘤壞死因子-α有所減少。作者推測(cè)MSCs還通過(guò)分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和前列腺素來(lái)抑制肺纖維化。

總而言之，越來(lái)越多的文獻(xiàn)證明了MSCs可能在內(nèi)分泌失調(diào)中提供的潛在益處。

增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞存活和功能的策略

為了對(duì)受損細(xì)胞提供再生作用，移植的 MSC 必須首先在處理組織的惡劣環(huán)境中存活下來(lái)。在這個(gè)利基市場(chǎng)中，MSCs必須克服各種壓力源，包括缺氧、炎癥、高酸度和能量?jī)?chǔ)備減少。延長(zhǎng)MSCs存活時(shí)間的策略足以提供豐富的恢復(fù)因子來(lái)源，包括：(i) 預(yù)處理細(xì)胞（缺氧、機(jī)械刺激），(ii) 對(duì)MSCs進(jìn)行基因修飾（用啟動(dòng)子靶向小發(fā)夾RNA進(jìn)行病毒轉(zhuǎn)染以過(guò)度表達(dá)/沉默特定蛋白質(zhì)）和（iii）使用生物材料（支架、水凝膠）遞送MSC。

缺氧預(yù)處理

心肌梗死的臨床前研究表明，心內(nèi)注射缺氧處理的干細(xì)胞可維持周?chē)募〖?xì)胞的活力，保留心臟功能，并且細(xì)胞植入受損心臟的能力更高。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（遺傳）過(guò)度表達(dá)

在大鼠心肌梗死模型中，通過(guò)轉(zhuǎn)染病毒載體過(guò)度表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)，保護(hù)MSCs免于細(xì)胞死亡，刺激血管生長(zhǎng)，改善心臟功能并縮小梗塞面積。使用糖尿病小鼠模型，用經(jīng)病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)VEGF的MSC處理的胰島移植物顯示出較低的血糖、手術(shù)后更快恢復(fù)正常血糖并改善移植物血管形成。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病

MSCs的多功能特性已經(jīng)引起了他們作為糖尿病療法的臨床興趣。迄今為止，已有40多項(xiàng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)使用MSCs作為糖尿病治療劑。這些研究的范圍從糖尿病相關(guān)的血管并發(fā)癥到傷口愈合，甚至包括用于治療新發(fā)診斷的MSC療法。截至2023年5月12日，142項(xiàng)MSC糖尿病研究已在clinicaltrials.gov上注冊(cè)。在這里，我們將總結(jié)臨床調(diào)查的結(jié)果，這些調(diào)查涉及使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療新發(fā)糖尿病和慢性糖尿病。

糖尿病

2015年，來(lái)自瑞典的研究人員 (Nbib1068951) 報(bào)告了第一項(xiàng)旨在評(píng)估自體MSC治療新診斷1型糖尿病患者的安全性和有效性的研究。從患者的髂嵴骨髓中采集干細(xì)胞，中位全身單次劑量為2.75×10⁶個(gè)細(xì)胞/kg。他們得出結(jié)論，MSCs的施用并未導(dǎo)致10名患者中的任何一名發(fā)生不良事件，并且在1年的隨訪(fǎng)中提供了有希望的C肽濃度。該I期試驗(yàn)未顯示對(duì)照組和MSC組在血紅蛋白A1c (HbA1c) 或胰島素劑量方面存在任何功能差異。

Hu及其同事進(jìn)行了一項(xiàng)單中心、雙盲研究，以檢驗(yàn)?zāi)殠诸D膠質(zhì)來(lái)源的MSCs對(duì)新發(fā)I型糖尿病患者的安全性、可行性和初步結(jié)果（Hu等人，2013年）。MSC治療組經(jīng)歷了兩次靜脈輸注（平均細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.6×10⁷），間隔4周。在MSC輸注后9至24個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組的餐后血糖和HbA1c測(cè)量值較低。此外，MSC組的胰島素使用和空腹C肽顯著改善。研究作者得出結(jié)論，在他們的小型研究中，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植是可行且安全的，無(wú)法檢測(cè)功能差異。

在中國(guó)對(duì)患有長(zhǎng)期2型糖尿病的患者進(jìn)行胎盤(pán)來(lái)源的MSCs的初步研究表明，移植是安全、簡(jiǎn)單且可能有效的（Jiang等人，2011年）。該調(diào)查包括10名病程≥3年、胰島素依賴(lài)（≥0.7U/kg/天）至少1年且血糖控制不佳的2型糖尿病患者。受試者平均收到1.35×10⁶/kg胎盤(pán)干細(xì)胞在三個(gè)不同的場(chǎng)合，靜脈輸注之間間隔1個(gè)月。治療六個(gè)月后，所有患者的胰島素劑量和HbA1c測(cè)量均顯示出改善的趨勢(shì)。此外，MSC治療后C肽和胰島素釋放也更高。此外，這項(xiàng)研究包括一組更接近實(shí)際臨床情況的個(gè)體，因?yàn)樗麄冞€患有其他合并癥，包括心臟病、腎臟疾病和血管并發(fā)癥。

最近，研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出分泌胰島素的MSC，并將它們與造血干細(xì)胞聯(lián)合輸送給I型糖尿病患者（Vanikar等人2010 年，Thakkar等人2015 年）。與同種異體移植相比，通過(guò)胰腺內(nèi)途徑進(jìn)行的自體移植往往在15-24個(gè)月時(shí)具有改善的C肽和餐后血糖。兩項(xiàng)研究都將干細(xì)胞管理視為具有潛在益處的安全程序；然而，需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究來(lái)證實(shí)他們的發(fā)現(xiàn)。

表1總結(jié)了利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)列表。

作者、年份、MSC 樣本量、國(guó)家	客觀的	納入標(biāo)準(zhǔn)	源碼	MSC劑量和遞送	結(jié)果
蔡等(2016) n=21中國(guó)1年	研究聯(lián)合UC-MSC和自體骨髓單核細(xì)胞移植（無(wú)需免疫治療）對(duì)確定的T1D患者的代謝控制和安全性的潛在益處	– 18–40歲 – 男女 – T1D病史≥2年和≤16年 – HbA1c≥7.5% &≤10.5% – 空腹血清C肽 <0.1pmol/mL – 每日胰島素需求量<100IU	來(lái)自單月新生兒的臍帶沃頓氏膠質(zhì)來(lái)源的MSC+來(lái)自髂嵴的自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞	UC-MSCs (1 × 10 6 /kg) BM-MNCs (107 × 10 6 /kg) 胰內(nèi)	MSC隊(duì)列中無(wú)嚴(yán)重不良事件 1例伴短暫性腹痛； 1例穿刺部位出血 MSC組自我報(bào)告低血糖事件較少M(fèi)SC組 C肽AUC提高106%，而對(duì)照組降低8%MSC組 血清胰島素AUC提高 49%，對(duì)照組降低6% HbA1c、FBG、胰島素劑量水平在第 3、6、9 和12個(gè)月時(shí)下降，而在對(duì)照組中它們保持穩(wěn)定
胡等(2016) n=31中國(guó)3年	探索 WJ-MSCs 輸注對(duì)T2DM患者的長(zhǎng)期安全性和有效性，隨訪(fǎng)期為36個(gè)月	– 18-60 歲患有 T2DM – 男女皆宜 – 根據(jù)ADA進(jìn)行糖尿病診斷	來(lái)自單月新生兒的臍帶沃頓氏果凍來(lái)源的 MSC –	兩次靜脈輸注間隔1個(gè)月 每次輸注劑量：1×10 6 /kg	沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肝毒性、超敏反應(yīng)、感染、出血、蛋白尿、心肌梗塞或血栓栓塞事件,沒(méi)有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖在MSC組中觀察到C肽和胰島素劑量的改善,輕微有益于 HbA1c和空腹血糖
斯凱勒等人。(2015) n=45美國(guó)12周研究	評(píng)估成人同種異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)前體細(xì)胞在 T2D 中的安全性、耐受性和可行性，單獨(dú)使用二甲雙胍或與一種額外的口服抗糖尿病藥物一起控制不當(dāng)	– <80歲患有 T2D – HbA1≥7.0% 至 <10.5% – 單獨(dú)使用二甲雙胍或與其他口服 降糖藥（噻唑烷二酮除外）聯(lián)合使用至少 3 個(gè)月 同意在整個(gè)研究期間使用避孕措施符合條件	骨髓來(lái)源的間充質(zhì)前體細(xì)胞	0.3×106 /kg ( n ?=15) 1×106 /kg ( n=15) 2×106/kg ( n=15) 靜脈	MSC組和安慰劑組之間的治療緊急不良事件具有可比性 MSC組有1名受試者出現(xiàn)嚴(yán)重腹痛 在12周的研究中沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件MSC組沒(méi)有停藥或嚴(yán)重低血糖事件 實(shí)驗(yàn)組對(duì)MSC沒(méi)有免疫反應(yīng)
( Carlsson et al. 2015) n=9瑞典1年研究	評(píng)估自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療近期診斷為1型糖尿病患者的安全性和有效性	–18-40歲患有 T1D–在入組前不到3周診斷，并且受刺激的C肽水平 >0.1nmol/L	髂嵴自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞	中位數(shù)2.75×106 個(gè)細(xì)胞/kg靜脈內(nèi)	MSC組耐受無(wú)副作用的移植在任何研究中均未診斷出腫瘤或慢性感染,在MSC組中，所有研究患者均未發(fā)生高血糖酮癥酸中毒C肽值的AUC（進(jìn)餐耐受性測(cè)試后）保留/增加
( Dave et al. 2015) n = 10India3年研究	描述體外MSC分化的胰島素分泌細(xì)胞與造血干細(xì)胞共輸注治療IDDM的經(jīng)驗(yàn)	– 8-45 歲患有 IDDM – 任何性別 – 診斷至少6個(gè)月，血清C肽水平低 (<0.5 ng/mL)	自體脂肪組織 MSC 分化為胰島素分泌細(xì)胞 + 自體骨髓來(lái)源的 HSC	自體：2.7 × 10 4 /kg 分泌胰島素的 MSC 同種異體：脂肪 MSCs-2.1 × 10 4 /kg 分泌胰島素的 MSC， 注入門(mén)脈循環(huán)、胸腺和皮下組織	干細(xì)胞輸注沒(méi)有不良影響所有患者的C肽、Hb1Ac、血糖狀態(tài)和外源性胰島素需求均得到改善 患者恢復(fù)了正常的生活方式和不受限制的飲食
( Thakkar et al. 2015 ) n=20（10個(gè)自體；10個(gè)同種異體）印度2年研究	評(píng)估自體與同種異體干細(xì)胞移植的安全性和有效性	– 8-45歲患有 T1DM–診斷時(shí)間>12個(gè)月–存在谷氨酸脫羧酶 (GAD) 抗體–低血清C肽	自體組：腹部脂肪MSCs 和骨髓HSCs 同種異體組：非糖尿病腹部脂肪 MSCs和骨髓 HSCs	自體2.7×104 /kg 分泌胰島素的 MSC 同種異體：脂肪 MSCs-2.1×104 /kg 分泌胰島素的 MSC，注入門(mén)脈循環(huán)、胸腺和腹部皮下組織	無(wú)不良影響、發(fā)病率或死亡率平均胰島素需求、血清C肽、平均 HbA1c持續(xù)改善
( Hu et al. 2013) n=15中國(guó)2年研究	評(píng)估WJ-MSCs 對(duì)新發(fā)T1DM的長(zhǎng)期影響	–根據(jù)ADA≤6個(gè)月且空腹C肽≥0.3 ng/mL的T1DM≤ 25歲的男女患者	新生兒臍帶沃頓氏膠質(zhì)干細(xì)胞	2.6×107個(gè)細(xì)胞 靜脈內(nèi)	無(wú)明顯不良反應(yīng) 對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組空腹血糖無(wú)差異9個(gè)月后，MSC組HbA1c、胰島素用量、C肽均有改善
瓦尼卡等人。(2010) n =11印度1年學(xué)習(xí)	目前通過(guò)共移植分泌胰島素的脂肪來(lái)源的 MSC 和骨髓 HSC 進(jìn)行胰島素替代療法的研究結(jié)果	– 5-45歲患有 IDDM至少6個(gè)月 – 任何性別 – 血清C肽水平低 (<0.5ng/mL)	脂肪組織和骨髓來(lái)源的 MSC 和 HSC，分別	移植的平均總細(xì)胞量為96mLs，培養(yǎng)的骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)：平均值為 28×10 3/μL和 MSC-1.2×103 /μL	無(wú)與干細(xì)胞輸注或誘導(dǎo)治療相關(guān)的不良/不利副作用任何患者均無(wú)DKA
劉等人。(2014) n=22中國(guó)1年學(xué)習(xí)	探索WJ-MSC移植治療T2DM患者的療效和安全性，治療后隨訪(fǎng)12個(gè)月	– 根據(jù)ADA標(biāo)準(zhǔn)，患有T2DM的18-70歲 –任何性別，未懷孕或哺乳 – 最近抗糖尿病治療（包括至少3個(gè)月的藥物和/或胰島素注射）血糖控制不佳 – 谷氨酸脫羧酶抗體陰性 –空腹血糖水平≥7.0mmol/L和 HbA1c≥7% – 有機(jī)充足：心臟、肝臟、腎臟和肺	來(lái)自足月新生兒的臍帶沃頓氏膠質(zhì)衍生 MSC	第一次移植：靜脈內(nèi) 第二次移植：胰內(nèi) 每次輸注劑量：1×10 6 個(gè)細(xì)胞/kg	3 名患者在手術(shù)后第 1 天發(fā)熱 1名患者出現(xiàn)皮下血腫 1名患者出現(xiàn)惡心、嘔吐和頭痛 HbA1c、胰島素用量和空腹C肽輕度改善 全身炎癥標(biāo)志物在6個(gè)月時(shí)減少
( Jiang et al. 2011 ) n ?= 10 中國(guó)	評(píng)估胎盤(pán)來(lái)源的 MSCs 在 T2DM 中的安全性和臨床可行性	–30-85歲患有 T2DM – 糖尿病病程≥3 年 –需要胰島素以 ≥0.7 U/kg/天的劑量達(dá)到最佳血糖控制至少 1 年	胎盤(pán)來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞	平均總量1.35 × 10 6 /kg 間隔1個(gè)月的三次靜脈輸注	細(xì)胞移植后未觀察到全身表現(xiàn) 6個(gè)月時(shí)，治療后平均胰島素用量、C 肽和 HbA1c 有所改善

哪些糖尿病患者會(huì)受益于間充質(zhì)干細(xì)胞治療？

鑒于El-Badawy和El-Badri的薈萃分析結(jié)果，I型和II型糖尿病患者可以從MSC治療中獲益 (?El-Badawy & El-Badri 2016)。此外，作者還討論了處于糖尿病早期階段的患者可能是干細(xì)胞治療的最佳人選。盡管本綜述納入了22項(xiàng)研究，但只有6項(xiàng)研究（共112名患者）使用了MSC，其中只有2項(xiàng)研究側(cè)重于早發(fā)性診斷（共 49名患者）。盡管如此，這四項(xiàng)針對(duì)慢性I/II型糖尿病患者（平均病程8年）的研究在糖尿病測(cè)量方面有所改善，這有力地證明了進(jìn)一步研究以明確描述可能受益于MSC治療的潛在糖尿病人群是合理的。

臨床應(yīng)用前對(duì)基于細(xì)胞的產(chǎn)品的監(jiān)管

迄今為止，尚無(wú)用于分離、表征、擴(kuò)增、效力測(cè)試或MSC病原體篩選的標(biāo)準(zhǔn)化方法。美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 對(duì)基于細(xì)胞的產(chǎn)品的監(jiān)管側(cè)重于三個(gè)主要主題：(i) 預(yù)防通過(guò)受污染的組織傳播傳染病，(ii) 正確處理和加工組織，以及 (iii) 證明細(xì)胞的臨床安全性和有效性，尤其是經(jīng)過(guò)大量操作后。FDA還要求組織加工設(shè)施注冊(cè)、列出其產(chǎn)品并提供準(zhǔn)確的產(chǎn)品標(biāo)簽。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的維護(hù)

公共和私人生物庫(kù)已經(jīng)牢固地建立起來(lái)，用于冷凍保存來(lái)自臍帶血的造血干細(xì)胞。私人銀行最近提供了一種冷凍保存臍帶組織和臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的選擇。

然而，儲(chǔ)存MSC的成本可能成為一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)槭占⑻幚砗捅４娴某跏假M(fèi)用在1000到3000美元之間?此外，銀行中心每年收取數(shù)百美元的存儲(chǔ)費(fèi)用。來(lái)自拉夫堡大學(xué)的研究人員對(duì)同種異體誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生的β細(xì)胞療法進(jìn)行了一項(xiàng)具有啟發(fā)性的成本效益分析。假設(shè)干細(xì)胞治療的成本約為200,000美元，計(jì)算得出在有/無(wú)免疫抑制治療的情況下實(shí)現(xiàn)成本效益（與胰島素治療相比）所需的移植物/移植生存期在8到11年之間。然而，目前的證據(jù)表明，移植物β細(xì)胞功能維持8-11年的可能性極小。一種更具成本效益的方法可能需要臍帶血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞給藥。

間充質(zhì)干細(xì)胞的同種異體移植

MSC同種異體管理的優(yōu)勢(shì)包括：(i) 廣泛可用性，(ii) 低成本 (iii) 和質(zhì)量控制。雖然MSCs可以減少移植物抗宿主病的臨床后遺癥，但一些研究質(zhì)疑同種異體移植物的安全性。例如，在同種異體皮膚移植大鼠模型中輸注供體MSC可誘導(dǎo)免疫原性反應(yīng)（更高的TNF-α水平）。在Seifert的動(dòng)物研究中，用同種異體MSCs 預(yù)處理實(shí)體器官移植導(dǎo)致更高的炎癥水平和排斥跡象的趨勢(shì)。

盡管在臨床前環(huán)境中有這些發(fā)現(xiàn)，但I(xiàn)期臨床試驗(yàn)尚未報(bào)告MSC同種異體移植后的排斥/嚴(yán)重免疫反應(yīng)。更大規(guī)模和長(zhǎng)期的人體研究將需要評(píng)估供體來(lái)源的 MSC繼發(fā)排斥和/或炎癥的風(fēng)險(xiǎn)。

未來(lái)目標(biāo)

在臨床醫(yī)學(xué)廣泛使用MSCs（或其衍生物）之前，許多未解決的問(wèn)題仍然存在：

闡明內(nèi)源性干細(xì)胞、外源性干細(xì)胞及其對(duì)微環(huán)境的反應(yīng)之間的相互作用對(duì)于釋放MSCs作為內(nèi)分泌疾病治療劑的潛在用途至關(guān)重要。

結(jié)論

鑒于它們具有減輕纖維化、調(diào)節(jié)炎癥和促進(jìn)血管生長(zhǎng)的能力，MSC為內(nèi)分泌失調(diào)患者提供了一種有前途的治療策略。來(lái)自各種組織和器官的MSC的無(wú)限可用性及其有益特性加強(qiáng)了這些細(xì)胞類(lèi)型在再生研究中的廣泛使用。

參考資料：Moreira, A., Kahlenberg, S., & Hornsby, P. (2017). Therapeutic potential of mesenchymal stem cells for diabetes,?Journal of Molecular Endocrinology,?59(3), R109-R120. Retrieved May 12, 2023, from?https://doi.org/10.1530/JME-17-0117

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