間充質(zhì)干細(xì)胞與帕金森

在大腦黑質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的進(jìn)行性退化導(dǎo)致帕金森病的發(fā)展。該病的主要癥狀包括靜息性震顫、肌肉僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)問題以及控制精確運(yùn)動(dòng)的能力受限。此外，還有認(rèn)知功能、睡眠和嗅覺障礙的損害。

目前，該病的病原體尚不清楚。在大多數(shù)情況下，它是自發(fā)發(fā)展的；然而，大約5%的患者在編碼α突觸核蛋白的基因中發(fā)生突變，這與稱為路易體的神經(jīng)元體中蛋白質(zhì)聚集體的形成有關(guān)，具有細(xì)胞毒性作用。在帕金森模型的動(dòng)物中，間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥主要是腦內(nèi)給藥，但也嘗試了靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森的作用機(jī)制

1、細(xì)胞替代作用：間充質(zhì)干細(xì)胞是一種具有多項(xiàng)分化潛能的干細(xì)胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。

科研人員將間充質(zhì)干細(xì)胞移植入帕金森病動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的行為學(xué)得到顯著改善，更重要的是在大腦中發(fā)現(xiàn)GFP標(biāo)記的酪氨酸羥化酶（TH）陽性細(xì)胞，這表明很有可能是間充質(zhì)干細(xì)胞替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。

2、免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能是其強(qiáng)大的特性之一。間充質(zhì)干細(xì)胞具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，可以與先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互作用，通過直接的細(xì)胞-細(xì)胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低促炎因子水平，促進(jìn)α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細(xì)胞的氧化應(yīng)激，這種抗炎效應(yīng)能有效保護(hù)因炎癥而受損的多巴胺能神經(jīng)元。

3、神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡作用：間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （GDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體通過p38、ERK和AKT途徑抑制因線粒體功能障礙導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞凋亡。

4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成作用：帕金森病以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著特征，促進(jìn)血管生成及周圍神經(jīng)元再生可以起到治療作用。

研究發(fā)現(xiàn)人類脂肪來源的干細(xì)胞能促進(jìn)血管生成，其可以應(yīng)用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達(dá)可以提升間充質(zhì)干細(xì)胞的血管生成能力。

5、改善細(xì)胞代謝作用：間充質(zhì)干細(xì)胞能為受損的神經(jīng)元提供正常的線粒體，維持正常的細(xì)胞代謝，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療疾病的目的。

科研人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以將正常線粒體轉(zhuǎn)移到受損的內(nèi)皮細(xì)胞中，從而顯著改善受損微血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體活性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的國(guó)內(nèi)外臨床研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森的臨床前研究

在研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞移植已被證明可以改善由帕金森引起的受損運(yùn)動(dòng)功能。在大鼠PD疾病中全身輸注人間充質(zhì)干細(xì)胞減少了行為測(cè)試中測(cè)量的不協(xié)調(diào)的肢體運(yùn)動(dòng)。它與間充質(zhì)干細(xì)胞接受者紋狀體中多巴胺水平升高和酪氨酸羥化酶 (TH) 陽性多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量增加有關(guān)，表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有再生作用。

先前的研究表明，炎癥與PD相關(guān)，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞增生。在PD中，已發(fā)現(xiàn)疾病與外周血中膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (GFAP) 值之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。間充質(zhì)干細(xì)胞輸注降低了PD大鼠模型靜脈血中GFAP的基因表達(dá)，并減少了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。移植到PD大鼠模型中的脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞可上調(diào)外周抗炎細(xì)胞因子。

結(jié)果表明，移植前間充質(zhì)干細(xì)胞的激活通過姜黃素對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的預(yù)處理在PD模型中保護(hù)神經(jīng)元免于細(xì)胞凋亡在體外和體內(nèi)揭示了在PD疾病中更顯著的作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森的臨床試驗(yàn)

國(guó)外間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森臨床研究進(jìn)展

在PD的臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)進(jìn)行了間充質(zhì)干細(xì)胞的立體定向注射到大腦或全身和鼻內(nèi)輸注。將自體BM-間充質(zhì)干細(xì)胞注射到7名PD患者的腦室下區(qū)似乎是安全且耐受性良好的，在一些患者中觀察到持久的運(yùn)動(dòng)功能改善。

2016年，在另一項(xiàng)臨床研究中，五名患有進(jìn)行性核上性麻痹（一種罕見的嚴(yán)重帕金森癥）的患者通過輸注到腦動(dòng)脈中接受了BM-MSC。在這些運(yùn)動(dòng)功能惡化總是很快的患者中，觀察到至少六個(gè)月的臨床穩(wěn)定。

2020年，同種異體BM-MSCs或脂肪組織MSCs移植到特發(fā)性PD患者中，通過統(tǒng)一的PD評(píng)定量表測(cè)量，可誘導(dǎo)殘疾的有利變化。他們表現(xiàn)出面部表情和步態(tài)的改善。此外，通過MRI可視化黑質(zhì)和紋狀體之間的功能連接。

國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療帕金森臨床研究進(jìn)展

國(guó)內(nèi)在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森的臨床研究上已取得了許多可喜的臨床效果，已查詢到多篇應(yīng)用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森疾病的臨床研究文獻(xiàn)：

1、廣東省中醫(yī)院

廣東省中醫(yī)院內(nèi)六科研究者為9例PD患者經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，治療后第28天患者的UPDRS評(píng)分較治療前顯著降低， 可顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，提高的生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展。

2、解放軍第303醫(yī)院

神經(jīng)內(nèi)科選擇我院收治的38例帕金森病為研究對(duì)象，采用足月妊娠產(chǎn)婦臍帶處理后干細(xì)胞，于第2周起進(jìn)行鞘內(nèi)注射移植治療。分析治療后臨床癥狀及體征改善情況。治療前及治療后1個(gè)月，采用帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表(UPDRS)對(duì)患者精神、行為、情緒、日常活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)功能、并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果所有患者的靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)障礙均不同程度緩解，治療過程中及治療后患者各項(xiàng)生命體征均較平穩(wěn)，均未見抗移植物宿主病。

結(jié)論臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可顯著改善帕金森病患者的臨床癥狀。

3、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)四平醫(yī)院

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)四平醫(yī)院等機(jī)構(gòu)研究者通過頸動(dòng)脈移植途徑將hUC-MSCs植入10 例帕金森病患者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)患者移植前后UPDRS評(píng)分顯著降低，患者行走姿勢(shì)、震顫程度，自主運(yùn)動(dòng)及坐、起運(yùn)動(dòng)能力得到提高，?臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療能夠有效控制帕金森病的發(fā)病進(jìn)程，改善受損的腦組織功能，提高患者生活質(zhì)量；

4、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院

第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科等機(jī)構(gòu)研究者對(duì)15例帕金森患者采用頸動(dòng)脈穿刺移植hUC-MSCs治療，移植后1 個(gè)月患者UPDRS 分值明顯降低，震顫、強(qiáng)直等癥狀改善明顯，提示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以明顯改善患者神經(jīng)功能。

5、蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院

干細(xì)胞治療中心收治19例PD患者，給予鞘內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療， 治療后患者無明顯不良反應(yīng)，治療安全性良好，觀察治療后3個(gè)月多數(shù)患者癥狀改善，尤其是肌張力增高引起癥狀改善明顯，如強(qiáng)直、姿勢(shì)、步態(tài)、震顫、面容方面。

6、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科消化疾病研究所

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科消化疾病研究所；上海交通大學(xué)Med-X實(shí)驗(yàn)室；解放軍455醫(yī)院干細(xì)胞移植中心：選擇201008上海455醫(yī)院干細(xì)胞移植中心收治的帕金森病患者8例，男4例，女4例，年齡50~78歲。所有患者均住院治療，自第2周起應(yīng)用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行頸動(dòng)脈穿刺移植治療，采用帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表對(duì)患者移植前后神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)定，分值越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

結(jié)果8例患者移植后1個(gè)月帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表分值均明顯降低(P<0.05)，主要集中在對(duì)震顫、強(qiáng)直的改善，8例患者均未出現(xiàn)移植物抗宿主病。說明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以一定程度地改善帕金森病患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

截止2022年11，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床研究項(xiàng)目有27項(xiàng)。

在全球干細(xì)胞治療帕金森的27項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有6項(xiàng)來自中國(guó)，干細(xì)胞治療帕金森的醫(yī)院及機(jī)構(gòu)分別為：中國(guó)江蘇省蘇州市蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、河北新療法生物制藥科技有限公司、上海東方醫(yī)院、上海東方醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院。

臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞在帕金森患者中的應(yīng)用具有良好的耐受性，并改善了運(yùn)動(dòng)功能，是一種很有前途的帕金森治療方法。

隨著我國(guó)人均壽命延長(zhǎng)和人口結(jié)構(gòu)老齡化，帕金森病患者的數(shù)量將不斷增加，目前有限的治療手段將迎來更大的挑戰(zhàn)。隨著干細(xì)胞治療技術(shù)的進(jìn)步，間充質(zhì)干細(xì)胞有望成為臨床治療帕金森病的新武器。

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