導讀：近年來干細胞治療漸凍癥展現(xiàn)新希望。利用干細胞分化為神經(jīng)元的能力，可延緩疾病進程，改善患者癥狀。近年來的臨床研究顯示，該療法能減緩漸凍癥(ALS)發(fā)展，提升患者生活質(zhì)量，成為漸凍癥治療領域的革新方向。隨著技術進步，干細胞治療漸凍癥的未來充滿無限可能。

漸凍癥，醫(yī)學上稱為肌萎縮側索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，簡稱ALS），是一種持續(xù)進展性的神經(jīng)退行性疾病。它主要影響大腦和脊髓中的運動神經(jīng)元，導致患者失去對肌肉的控制，出現(xiàn)肌無力、肌萎縮等癥狀，最終導致癱瘓。由于患者身體逐漸失去活動能力，就像被逐漸凍住一樣，因此俗稱“漸凍人”。

目前，由于漸凍癥尚無有效藥物，大約80%的患者會在發(fā)病后5年內(nèi)死亡。雖然ALS的臨床和病理特征逐步被闡明，但醫(yī)學界一直無法徹底揭開其發(fā)病原因和機制，更沒有找到有效的藥物來阻斷疾病的發(fā)展。

因此，尋找更高效、更安全的新療法成為醫(yī)學界持續(xù)努力的方向。

近年來，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，干細胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場景應用，也為漸凍癥治療提供了新途徑。本文主要盤點2019年到2024年期間國內(nèi)外進行干細胞治療漸凍癥患者的臨床研究進展有哪些。

2020-2024年干細胞移植治療漸凍癥的臨床研究進展

2020年干細胞治療漸凍癥患者的臨床試驗

2020年3月24日，西班牙阿利坎特再生醫(yī)學在期刊《Sec. Neurodegeneration》上發(fā)表了一篇關于‘肌萎縮側索硬化癥患者肌肉注射骨髓干細胞’的臨床試驗結果。^【1】

本次研究共納入了22名漸凍癥患者。

研究結果表明：

（1）肌肉注射BMMCs是一種安全的方法；（2）ALS患者的TA損傷程度存在差異；（3）安慰劑注射肌肉與BMMC注射肌肉的比較僅在一個參數(shù)上存在顯著差異，即用于量化復合肌肉動作電位 (CMAP) 掃描曲線的D50指數(shù)。在90天和180天時，BMMC注射TA肌肉的該參數(shù)均較高。

2020年8月1日，波美拉尼亞醫(yī)科大學在國際期刊《Cells》上發(fā)表了一篇關于‘重復應用自體骨髓來源的譜系陰性干細胞/祖細胞——重點研究ALS患者的免疫途徑’的臨床研究成果。^【2】

本次研究納入了40名散發(fā)性ALS患者。對促炎表達譜、受調(diào)控的miRNA通路和RNA水平的全局基因表達譜進行全面分析，揭示了骨髓干細胞療法對ALS患者免疫系統(tǒng)的局部和全身影響。自體應用腦脊液中的骨髓干細胞可調(diào)節(jié)免疫過程，并可能阻止神經(jīng)退行性疾病的進展。

2021年干細胞治療漸凍癥患者的臨床試驗

2021年12月10日，麻省總醫(yī)院牽頭在國際期刊《Muscle & Nerve》上發(fā)表了一篇關于‘關于誘導間充質(zhì)干細胞分泌高水平神經(jīng)營養(yǎng)因子治療肌萎縮側索硬化癥的隨機安慰劑對照3期研究’的臨床研究成果。^【3】

總體而言，MSC-NTF治療耐受性良好，沒有安全問題。33%的MSC-NTF和28%的安慰劑參與者在28周時達到臨床反應標準。

對基線ALSFRS-R≥35的參與者（n=58）進行的預先指定的分析顯示，28周時的臨床反應率為35%MSC-NTF 和16%安慰劑（OR=2.6，P=0.29）。使用MSC-NTF觀察到神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性變和神經(jīng)營養(yǎng)因子支持的腦脊液生物標志物顯著改善，而安慰劑則沒有變化。與安慰劑相比，病情較輕的MSC-NTF參與者可能保留了更多的功能。

2022年干細胞治療漸凍癥患者的臨床試驗

?2022年1月8日，伊朗阿瓦士Jundishapur醫(yī)科大學醫(yī)學院在期刊《先進藥學通報》上發(fā)表了一篇關于‘鞘內(nèi)自體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療肌萎縮側索硬化癥的療效和安全性’的臨床研究成果。^【4】

本研究是一項單中心I期臨床試驗，共招募了7名漸凍癥患者。

與治療前相比，MSCs移植后10個月內(nèi)ALSFRS-R評分和用力肺活量(FVC)下降的平均速度分別從-5.4±2.3降至-2±3.08ALSFRS-R點/期 (P=0.014)和-12.6±5.22%降至-4.8±14.72%/期 (P<0.001)。

結果表明自體間充質(zhì)干細胞移植可減緩病情進展，且安全性良好。

2022年5月21日，NEMO米蘭臨床中心牽頭在期刊《神經(jīng)病學雜志》上發(fā)表了一篇關于‘自體造血干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥的I/IIa期臨床試驗’的臨床試驗結果。^【5】

本次研究入選了11名ALS患者。據(jù)報道，預處理程序后ALSFRS-R和坐位SVC%的斜率暫時降低。此外，盡管統(tǒng)計上并不顯著，但發(fā)現(xiàn)CD4+減少和CD8+增加的趨勢。一名患者甚至在T3之前因突發(fā)呼吸衰竭接受氣管切開術，但術后4年他仍然活著，不再使用呼吸機。

2022年9月5日，美國加利福尼亞州洛杉磯雪松西奈醫(yī)學中心在國際期刊《自然醫(yī)學》上發(fā)表了一篇關于‘人類神經(jīng)干細胞移植到ALS患者的脊髓中’的臨床試驗結果。^【6】

在這一項1/2a期研究 (NCT02943850) 中，18名ALS參與者單側將人神經(jīng)干細胞移植到腰椎脊髓中。1??年安全性的主要終點已達到，與未治療的腿相比，移植對治療腿的運動功能沒有負面影響。

這項研究表明，一次工程神經(jīng)祖細胞的注射可以在移植后長達42個月內(nèi)為ALS患者脊髓提供新的支持細胞和GDNF輸送。

2023年干細胞治療漸凍癥患者的臨床試驗

2023年3月15日，意大利諾瓦拉東皮埃蒙特大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學系神經(jīng)病學部肌萎縮側索硬化癥中心在行業(yè)期刊《細胞療法》上發(fā)表了一篇關于‘間充質(zhì)干細胞移植對肌萎縮側索硬化癥長期生存的影響’的臨床研究成果。^【7】

本次研究進行了兩項連續(xù)的1期前瞻性、開放性、試點臨床試驗，共招募了19名ALS患者。

研究發(fā)現(xiàn)整個組的預測生存期和觀察到的生存期之間的差異非常顯著，平均預測生存期為70.79個月（標準差 [SD]，27.53），平均觀察到的生存期為118.8個月（SD，89.26）（P=0.016）。

迄今為止，有四名患者仍然活著。

本研究首次對MSC局部移植對ALS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)生存的影響進行了非常長期的分析，表明MSC移植可能減緩ALS進展并提高生存率。

2023年4月12日，韓國再生研究中心在國際期刊《衰老神經(jīng)科學前沿》上發(fā)表了一篇關于‘鞘內(nèi)自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療ALS的長期生存益處’的臨床研究。^【8】

Neuronata-R? (lenzumestrocel) 是一種自體骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC) 產(chǎn)品

本次研究共納入157例接受lenzumestrocel且癥狀持續(xù)時間少于2年的受試者（BM-MSC組）。

從PROACT數(shù)據(jù)庫來看，BM-MSC組的存活率明顯高于外部對照組（對數(shù)秩，p<0.001）。多變量Cox比例風險分析顯示，BM-MSC組的死亡風險比明顯較低，表明多次注射更有效。此外，在安全性評估中首次注射后持續(xù)一年，未發(fā)現(xiàn)嚴重的藥物不良反應。

2024年干細胞治療漸凍癥患者的臨床試驗

2024年5月12日，馬什哈德醫(yī)科大學醫(yī)學院免疫學研究中心在國際期刊《Diseases》上發(fā)表了一篇關于‘通過研究患者特異性免疫學和生化生物標志物來評估ALS患者重復間充質(zhì)干細胞移植的安全性和有效性’的臨床研究成果。^【9】

本次研究納入了15名確診為ALS的患者。研究表明，在免疫生物標志物的情況下，與移植后第0個月的水平相比，CSF中的TNF-α水平在移植后第3個月顯著下降。其他免疫學和生化參數(shù)無統(tǒng)計學意義的變化。

這些結果可以表明潛在的干細胞輸注對ALS患者的好處并提出了一些診斷生物標記。

2024年5月28日，美國Capitis研究所在行業(yè)期刊《神經(jīng)退行性疾病管理》上發(fā)表了一篇關于‘骨髓間充質(zhì)干細胞來源的細胞外囊泡輸注治療肌萎縮側索硬化癥’的臨床研究成果。^【10】

本次研究總共納入了10名漸凍癥患者接受兩次10毫升人類骨髓干細胞來源的細胞外囊泡靜脈輸注，每次間隔1個月，并在3個月內(nèi)進行評估。

研究發(fā)現(xiàn)30%的受試者的ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）評分未下降，且所有患者未發(fā)生嚴重不良事件或與IP相關的不良事件。

2024年9月26日，日本Hitonowa醫(yī)療在國際期刊《Biomedicines》上發(fā)表了一篇關于‘SHED-CM：人類脫落乳牙干細胞培養(yǎng)基在肌萎縮側索硬化癥治療中的安全性和有效性：一項回顧性隊列分析’的臨床研究成果。^【11】

本次研究納入了在2022年1月1日至2023年11月30日期間在單一機構接受治療的24名漸凍癥患者。

研究發(fā)現(xiàn)患者ALSFRS-R評分通常會隨著時間的推移而下降，但治療組隊列的下降進展速度較慢，表明疾病進展會被延遲。另外，在一些患者中觀察到肌肉力量和活動能力的改善。只有3%的病例報告了不良事件（沒有嚴重的過敏反應），但治療引起的生命體征和實驗室結果變化在臨床上并不顯著。

干細胞治療漸凍癥的臨床研究進展

截止2024年10月17日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療漸凍癥的臨床研究項目有53項，已完成的到達23項。

結論

總而言之，研究表明，干細胞在治療漸凍癥上前景廣闊，有望成為治療漸凍癥的醫(yī)學發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細胞的長期效果等方面。隨著進一步的研究和臨床試驗，我們有望看到干細胞治療在漸凍癥領域帶來了的更多成果與希望。

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【1】Geijo-Barrientos E, Pastore-Olmedo C, De Mingo P, Blanquer M, Espuch JG, Iniesta F, Iniesta NG, García-Hernández A, Martín-Estefanía C, Barrios L, Moraleda JM and Martínez S (2020) Intramuscular Injection of Bone Marrow Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients: A Randomized Clinical Trial. Front. Neurosci. 14:195. doi: 10.3389/fnins.2020.00195

【2】Baumert, B.; Sobu?, A.; Go??b-Janowska, M.; Paczkowska, E.; ?uczkowska, K.; Rogińska, D.; Zawi?lak, A.; Milczarek, S.; Os?kowska, B.; Pawlukowska, W.; et al. Repeated Application of Autologous Bone Marrow-Derived Lineage-Negative Stem/Progenitor Cells—Focus on Immunological Pathways in Patients with ALS. Cells 2020, 9, 1822. https://doi.org/10.3390/cells9081822

【3】Cudkowicz ME, Lindborg SR, Goyal NA, et al. A randomized placebo-controlled phase 3 study of mesenchymal stem cells induced to secrete high levels of neurotrophic factors in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle & Nerve. 2022; 65(3): 291-302. doi:10.1002/mus.27472

【4】Shamsaei G, Houshmand F, Ahmadzadeh Deylami A, Valizadeh A, Rafie S, Moradi M. The Efficacy and Safety of Intrathecal Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stromal Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Pilot Study. Adv Pharm Bull. 2023 Mar;13(2):361-367. doi: 10.34172/apb.2023.043. Epub 2022 Jan 8. PMID: 37342380; PMCID: PMC10278208.

【5】Lunetta, C., Lizio, A., Cabona, C. et al. A phase I/IIa clinical trial of autologous hematopoietic stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 269, 5337–5346 (2022). https://doi.org/10.1007/s00415-022-11185-w

【6】Baloh, R.H., Johnson, J.P., Avalos, P. et al. Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial. Nat Med 28, 1813–1822 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3

【7】Fabiola De Marchi, Katia Mareschi, Ivana Ferrero, Roberto Cantello, Franca Fagioli, Letizia Mazzini,
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【8】AUTHOR=Nam Jae-Yong , Chun Sehwan , Lee Tae Yong , Seo Yunjeong , Kim Kwijoo , Park Jinseok , Sung Wonjae , Oh Ki-Wook , Lee Sanggon , Park Jin-Sung , Oh Juyeon , Chung Kyung Cheon , An Hyonggin , Chu Hyeon Sik , Son Bugyeong , Kim Seung Hyun TITLE=Long-term survival benefits of intrathecal autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells (Neuronata-R?: lenzumestrocel) treatment in ALS: Propensity-score-matched control, surveillance study

【9】Alkhazaali-Ali, Z.; Sahab-Negah, S.; Boroumand, A.R.; Farkhad, N.K.; Khodadoust, M.A.; Tavakol-Afshari, J. Evaluation of the Safety and Efficacy of Repeated Mesenchymal Stem Cell Transplantations in ALS Patients by Investigating Patients’ Specific Immunological and Biochemical Biomarkers. Diseases 2024, 12, 99. https://doi.org/10.3390/diseases12050099

【10】Crose, J. J., Crose, A., Ransom, J. T., & Lightner, A. L. (2024). Bone marrow mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle infusion for amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegenerative Disease Management, 14(3–4), 111–117. https://doi.org/10.1080/17582024.2024.2344396

【11】Seta, Y.; Kimura, K.; Masahiro, G.; Tatsumori, K.; Murakami, Y. SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis. Biomedicines 2024, 12, 2193. https://doi.org/10.3390/biomedicines12102193

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